Präklinische Daten

Toxizität bei wiederholter Einnahme
Die Ergebnisse der Untersuchungen bei wiederholter Einnahme der Kombination Atovaquon:Proguanil-HCl waren auf das Proguanil zurückzuführen. Da Proguanil für die Prophylaxe und Behandlung von Malaria mit ähnlicher Dosierung wie in Atovaquon Plus Spirig HC bereits in weiten Teilen sicher angewendet wurde, sind diese Ergebnisse von geringer Relevanz für klinische Situationen.
Mutagenität
Mutagenitätstests mit Atovaquon und Proguanil-HCl ergaben keinen Hinweis auf mutagene Aktivität der einzelnen Substanzen.
Von Mutagenitätstests mit den beiden Wirkstoffen kombiniert liegen keine Daten vor.
Cycloguanil, der aktive Metabolit von Proguanil, ist im Ames-Test negativ und positiv im Mäuse-Lymphoma-Test und Mäuse-Mikronucleus-Test. Der mutagene Effekt von Cycloguanil (ein Dihydrofolat-Antagonist) in diesen beiden Tests wird signifikant reduziert bis ganz aufgehoben durch Gabe von Folsäure.
Karzinogenität
Karzinogenesestudien mit Atovaquon bei Mäusen zeigten eine erhöhte Inzidenz von Leberzelladenomen und -karzinomen ohne Bestimmung des «No Adverse Effect Levels», d.h. derjenigen maximalen Dosis, bei der diese unerwünschte Wirkung noch nicht beobachtet wurde. Studien mit Ratten ergaben keine vergleichbaren Resultate. Die Ergebnisse bei den Mäusen scheinen auf eine den Mäusen eigene Empfindlichkeit zurückgeführt werden zu können und werden als klinisch irrelevant eingestuft.
Karzinogenesestudien mit Proguanil allein zeigten keinen Hinweis auf eine Karzinogenität weder bei Mäusen noch bei Ratten.