Präklinische Daten

Allgemeine Toxikologie
Untersuchungen zur Einzeldosis-Toxizität an Ratten und Mäusen weisen auf ein niedriges Potential für eine akute Toxizität von Nintedanib hin. In Untersuchungen zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten zeigten die meisten Nebenwirkungen (z.B. Verdickung der Epiphysenfuge, Läsionen an den Schneidezähnen) einen Zusammenhang mit dem Wirkmechanismus von Nintedanib (d.h. VEGFR-2-Hemmung). Derartige Veränderungen sind von anderen VEGFR-2-Inhibitoren bekannt und können als Klasseneffekte betrachtet werden.
In Toxizitätsstudien bei wiederholter Gabe an Nicht-Nagetier-Spezies wurden Diarrhö und Erbrechen, begleitet von verringerter Futteraufnahme und Gewichtsabnahme beobachtet.
Bei Ratten, Hunden und Langschwanzmakaken (Cynomolgus-Affen) gab es keine Hinweise auf einen Anstieg von Leberenzymen. Lediglich bei Rhesus-Affen wurden leichte Anstiege der Leberenzyme beobachtet, die nicht auf schwerwiegende Nebenwirkungen wie eine Diarrhö zurückzuführen waren.
Mutagenität/ Karzinogenität
Untersuchungen zur Genotoxizität zeigten kein mutagenes Potential von Nintedanib.
Die 2-Jahres-Studien zur Kanzerogenität an Mäusen und Ratten lieferten keine Evidenz für ein kanzerogenes Potential von Nintedanib.
Reproduktionstoxizität
Bei Ratten wurden bei einer Exposition, die etwa 3,6- bis 7,2-mal niedriger als die maximal empfohlene Humandosis (MRHD) von 150 mg zweimal täglich war, embryofetale Letalität und teratogene Wirkungen beobachtet. Bei einer Exposition, die etwa 12- bis 18-mal niedriger als die MRHD war, wurden geringfügige Wirkungen auf die Entwicklung des Achsenskeletts und die Entwicklung der grossen Arterien festgestellt.
Bei Kaninchen wurden bei einer Exposition in Höhe des etwa 3-fachen der MRHD embryofetale Letalität und teratogene Wirkungen beobachtet, während bei einer geringeren Exposition in Höhe der MRHD von 150 mg zweimal täglich bereits eine weniger eindeutige Beeinträchtigung der embryofetalen Entwicklung des Achsenskeletts und des Herzens festgestellt wurde.
Eine Studie an Ratten zur männlichen Fertilität und frühen embryonalen Entwicklung bis zur Implantation zeigte keinen Einfluss auf die männliche Reproduktionsrate oder Fertilität bei Expositionen in Höhe des etwa 3-fachen der MRHD.
Bei Ratten wurden geringe Mengen an radioaktiv markiertem Nintedanib und/oder seinen Metaboliten in die Milch ausgeschieden (≤0,5 % der verabreichten Dosis).