Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie
QT-Verlängerung
In vitro hatte Cobimetinib moderate Hemmwirkung auf den hERG-Ionenkanal (IC50 = 0,5 µM [266 ng/ml]), wobei dieser IC50 etwa 18 Mal höher ist als die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) bei Anwendung der 60 mg-Dosis (Cmax der ungebundenen Substanz = 14 ng/ml [0,03 µM]). Darüber hinaus gab es in der präklinischen Pharmakologiestudie zur kardiovaskulären Sicherheit bei Hunden, bei allerdings subtherapeutischer Exposition, keinen Hinweis auf eine QT-Verlängerung. In vitro reduzierte die Kombination von Vemurafenib mit 0.3 µM Cobimetinib den hERG-IC50 von Vemurafenib um die Hälfte, was auf einen additiven Effekt hindeutet.
Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
In Studien zur Untersuchung der Toxizität nach wiederholter Verabreichung an Hund und Ratte wurden bei Plasmakonzentrationen, die unter den klinisch wirksamen Konzentrationen lagen, degenerative Veränderungen in verschiedenen Zielorganen festgestellt, die im Allgemeinen reversibel waren. Dazu gehören Leber (zentrilobuläre hepatozelluläre Nekrose und periportale hepatozelluläre Hypertrophie), Niere (kortikale tubuläre Dilatation und papilläre Nekrose), blutbildendes System (Apoptose in Knochenmark), Gastrointestinaltrakt (Degeneration des Epithels/Nekrose), Haut (Nekrose, Akanthose), lymphatische Gewebe (Thymus, Milz, Lymphknoten), Nebenniere (kortikale Degeneration), Herz (Kardiomyopathie), Eierstöcke und Vagina. Leber und Knochenmark wurden auch bei Verumafenib als Zielorgane identifiziert, weshalb bei gleichzeitiger Verabreichung von Cobimetinib und Verumafenib verstärkte Toxizität auftreten kann. Eine Relevanz für den Menschen ist wahrscheinlich und wurde teilweise auch durch klinische Befunde bestätigt.
Mutagenität
Alle Standardstudien zur Genotoxizität mit Cobimetinib waren negativ.
Karzinogenität
Es sind keine Studien zur Karzinogenität von Cobimetinib durchgeführt worden, um das karzinogene Potenzial von Cotellic zu ermitteln.
Fertilität
Es wurden keine speziellen tierexperimentellen Untersuchungen durchgeführt, um die Wirkung von Cotellic zu beurteilen. In den toxikologischen Studien wurden in Reproduktionsgeweben degenerative Veränderungen festgestellt, z.B. verstärkte Apoptose/Nekrose der Gelbkörper und der Samenblase, epididymaler und vaginaler Epithelzellen bei Ratten und epididymaler Epithelzellen bei Hunden. Die Auswirkung von Cobimetinib auf die Fertilität des Menschen sind nicht bekannt.
Teratogenität
Nach Verabreichung von Cobimetinib an trächtige Ratten wurden bei systemischen Konzentrationen, die den AUC-Wert der klinischen Plasmakonzentration beim Menschen um ca. das 0,9- bis 1,4-Fache überschritten, Embryoletalität und fetale Fehlbildungen der grossen Gefässe und des Schädels festgestellt.
Weitere Daten (Lokale Toxizität, Phototoxizität, Immunotoxizität)
Cobimetinib zeigte in vitro Phototoxizität an, bewirkte jedoch in vivo bei der pigmentierten Ratte keine kutanen oder okulären Veränderungen als Zeichen von Phototoxizität.