Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01FX07
Wirkungsmechanismus
Blinatumomab ist ein bispezifisches T-Zell-Engager (BiTE®)-Antikörperkonstrukt. Dieses bindet gezielt an CD19, das auf der Oberfläche von Zellen der B-Linie exprimiert wird, und an CD3, das auf der Oberfläche von T-Zellen exprimiert wird. Es aktiviert endogene T-Zellen, indem es CD3 im T-Zell-Rezeptor (TCR)-Komplex mit CD19 auf benignen und malignen B-Zellen verbindet. Die Anti-Tumor-Aktivität der Blinatumomab-Immuntherapie ist nicht von T-Zellen abhängig, die einen spezifischen TCR tragen, oder von Peptid-Antigenen, die bei Krebszellen auftreten, sondern ist polyklonaler Natur und unabhängig von HLA (humane Leukozyten-Antigene)-Molekülen auf den Zielzellen. Blinatumomab vermittelt die Bildung einer zytolytischen Synapse zwischen der T-Zelle und der Tumorzelle, was zur Freisetzung proteolytischer Enzyme und zur Abtötung von proliferierenden und ruhenden Zielzellen führt. Blinatumomab ist mit einer vorübergehenden Hochregulation der Zelladhäsionsmoleküle, der Produktion von zytolytischen Proteinen, der Freisetzung von inflammatorischen Zytokinen und der Proliferation von T-Zellen assoziiert und führt zur Eliminierung von CD19+-Zellen.
Pharmakodynamik
Bei den untersuchten Patienten wurden konsistente pharmakodynamische Reaktionen des Immunsystems beobachtet. Während der intravenösen Dauerinfusion über einen Zeitraum von 4 Wochen war die pharmakodynamische Reaktion durch eine Aktivierung und initiale Umverteilung der T-Zellen, eine schnelle Depletion der peripheren B-Zellen und eine vorübergehende Erhöhung der Zytokinkonzentration gekennzeichnet.
Die Umverteilung der peripheren T-Zellen (d.h. die Adhäsion der T-Zellen an das Endothel der Blutgefässe und/oder die Transmigration in das Gewebe) erfolgte nach Beginn der BLINCYTO-Infusion oder nach Dosiseskalation. Die T-Zellzahl ging anfangs innerhalb von 1 bis 2 Tagen zurück und erreichte dann bei der Mehrzahl der Patienten innerhalb von 7 bis 14 Tagen wieder den Ausgangswert.
Die Zahl der peripheren B-Zellen sank während der Behandlung mit Dosen von ≥5 µg/m2/Tag oder ≥9 µg/Tag bei der Mehrzahl der Patienten rasch auf nicht nachweisbare Werte. Während der zweiwöchigen medikationsfreien Phase zwischen den Behandlungszyklen mit BLINCYTO wurde keine Erholung der peripheren B-Zellzahl beobachtet.
Es wurden die Zytokinwerte gemessen, darunter IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, TNFα und IFNγ. Dabei waren IL-6, IL-10 und IFNγ am stärksten erhöht. Die vorübergehende Erhöhung der Zytokinwerte wurde an den ersten beiden Tagen nach Beginn der BLINCYTO-Infusion beobachtet. Die erhöhten Zytokin-Spiegel gingen während der Infusion innerhalb von 24 bis 48 Stunden wieder auf den Ausgangswert zurück. In den darauffolgenden Behandlungszyklen kam es im Vergleich zu den ersten 48 Stunden des ersten Behandlungszyklus bei weniger Patienten zu einer Erhöhung der Zytokinwerte und die Zunahme war weniger stark ausgeprägt.
Klinische Wirksamkeit
Rezidivierende oder refraktäre Philadelphia-Chromosom-negative B-Vorläufer-ALL
BLINCYTO wurde in den nachfolgend beschriebenen klinischen Studien der Phase II und Phase III an insgesamt 456 Patienten im Alter von ≥18 Jahren mit rezidivierender oder refraktärer B-Vorläufer-ALL verabreicht.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von BLINCYTO im Vergleich zu einer «Standard of Care» (SOC)-Chemotherapie wurde in einer randomisierten, multizentrischen Open-Label Phase-III-Studie untersucht (TOWER). Zur Studie zugelassen waren Patienten im Alter von ≥18 Jahren mit einer rezidivierenden oder refraktären akuten B-Vorläufer-ALL (mit > 5% Blasten im Knochenmark und Rezidiv zu irgendeinem Zeitpunkt nach allogener HSCT, unbehandeltes erstes Rezidiv nach einer ersten Remissionsphase < 12 Monaten, nach erstem oder späterem Rezidiv oder refraktär auf die letzte Therapie).
Randomisiert im Verhältnis 2:1 erhielten die Patienten entweder BLINCYTO oder 1 von 4 vorher festgelegten, vom Prüfarzt ausgewählten SOC-Chemotherapie Backbone-Regimen. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Alter (< 35 Jahre versus ≥35 Jahre alt), vorangegangene Salvage-Therapie (ja versus nein) und vorangegangene HSCT (ja versus nein) zum Zeitpunkt der Einwilligung. Die Demographie und Ausgangsmerkmale waren ausgewogen zwischen den zwei Armen.
BLINCYTO wurde als intravenöse Dauerinfusion verabreicht. Im ersten Zyklus betrug die Anfangsdosis 9 µg/Tag in Woche 1 und dann 28 µg/Tag in den übrigen 3 Wochen. Die Zieldosis von 28 µg/Tag wurde im zweiten Zyklus und in den darauffolgenden Zyklen jeweils ab Tag 1 des Zyklus verabreicht. Im Falle von unerwünschten Wirkungen war eine Dosisanpassung möglich. Bei den 267 Patienten, die BLINCYTO erhielten, betrug die durchschnittliche Anzahl kompletter Behandlungszyklen 2.0; bei den 109 Patienten, die eine SOC-Chemotherapie erhielten betrug die durchschnittliche Anzahl der Behandlungszyklen 1.3.
Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des OS bei Patienten, die mit BLINCYTO behandelt wurden im Vergleich zur SOC-Chemotherapie (siehe Tabelle 1). Es wurden konsistente OS-Resultate über alle Randomisierungs-Faktoren hinweg gezeigt.
Der OS-Gewinn war ähnlich bei einer Analyse mit Zensieren der Patienten anlässlich einer nachfolgenden Knochenmarkstransplantation; konsistente Resultate wurden beobachtet nach Zensur zum Zeitpunkt der HSCT, wobei der Anteil von Patienten mit einer nachfolgenden allogenen Knochenmarkstransplantation in beiden Behandlungsgruppen ähnlich war; das mediane OS, zensiert zum Zeitpunkt der HSCT, betrug 6.9 Monate (95% KI: 5.3 bis 8.8) in der Blinatumomab-Gruppe und 3.9 Monate (95% KI: 2.8 bis 4.9) in der SOC-Gruppe (HR 0.66; 95% KI: 0.50 bis 0.88; p = 0.004). Wirksamkeitsresultate zu anderen wichtigen Endpunkten der Studie sind auch in Tabelle 1 zusammengefasst.
Tabelle 1: Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten im Alter von ≥18 Jahren mit Philadelphia-Chromosom-negativer rezidivierender oder refraktärer B-Vorläufer-ALL (akute lymphoblastische Leukämie) (TOWER)

a CR wurde definiert als ≤5% Blasten im Knochenmark, keine Anzeichen der Krankheit und vollständige Erholung des peripheren Blutbilds (Thrombozyten > 100'000/µl und absolute Neutrophilenzahl [ANC] > 1'000/µl).
b CRh* (komplette Remission mit partieller hämatologischer Erholung) wurde definiert als ≤5% Blasten im Knochenmark, keine Anzeichen der Krankheit und teilweise Erholung des peripheren Blutbilds (Thrombozyten > 50'000/µl und ANC > 500/µl).
c CRi (komplette Remission mit unvollständiger hämatologischer Erholung) wurde definiert als ≤5% Blasten im Knochenmark, keine Anzeichen der Krankheit und unvollständige Erholung des peripheren Blutbilds (Thrombozyten > 100'000/µl oder ANC > 1'000/µl).
d Die Zeit des ereignis-freien Überlebens wurde berechnet als Zeit seit der Randomisierung bis zum Zeitpunkt, zu dem nach einem CR/CRh*/CRi in der Kontrolluntersuchung ein Rezidiv festgestellt wurde oder bis zum Tod, je nachdem was zuerst eintrat. Studienteilnehmer, die innert 12 Wochen nach Beginn der Behandlung kein CR/CRh*/CRi erzielten, wurden als Behandlungsversager betrachtet und es wurde ihnen eine EFS-Zeit von 1 Tag zugewiesen.
e MRD (minimum residual disease)-Ansprechen war definiert als MRD mit PCR oder Flow Cytometry < 1×10-4.
f N = Anzahl Patienten die eine CR/CRh*/CRi erzielten und nach Studienbeginn eine auswertbare MRD-Untersuchung hatten. n = Anzahl Patienten mit einer CR/CRh*/CRi und die ein MRD-Ansprechen erzielten.
BLINCYTO wurde auch im Rahmen einer einarmigen, multizentrischen Open-Label-Studie untersucht (MT103-211). Die zur Studie zugelassenen Patienten waren ≥18 Jahre alt und litten an Philadelphia-Chromosom-negativer rezidivierender oder refraktärer akuter B-Vorläufer-ALL (Rezidiv nach einer ersten Remissionsphase ≤12 Monaten in der ersten Salvage-Therapie oder rezidiviert oder refraktär nach der ersten Salvage-Therapie oder Rezidiv innerhalb von 12 Monaten nach der allogenen HSCT und mit ≥10% Blasten im Knochenmark).
Prämedikation, Anzahl BLINCYTO-Dosen pro Behandlungszyklus und Verabreichungsweg waren gleich wie in der Phase-III-Studie. Die behandelte Population umfasste 189 Patienten, die mindestens 1 BLINCYTO-Infusion erhielten. Die durchschnittliche Anzahl der Behandlungszyklen betrug 1.9 (SD 1.18). Patienten, die auf BLINCYTO ansprachen, bei denen aber später ein Rezidiv auftrat, hatten die Möglichkeit, sich erneut mit BLINCYTO behandeln zu lassen. Das mediane Alter der behandelten Patienten lag bei 39 Jahren (Bereich: 18 bis 79 Jahre), 64 von 189 (33.9%) Patienten hatten vor der Behandlung mit BLINCYTO eine HSCT erhalten und 32 von 189 (16.9%) waren vorgängig mit mehr als 2 Salvage-Therapien behandelt worden.
Der primäre Endpunkt war die CR/CRh*-Rate innerhalb von 2 Behandlungszyklen mit BLINCYTO. 81 von 189 (42.9%) Patienten erreichten innerhalb der ersten 2 Behandlungszyklen eine CR/CRh*, darunter 63 (33.3%) Patienten eine CR, wobei ein Ansprechen mehrheitlich (64 von 81, 79.0%) innert einem Behandlungszyklus erfolgte. Bei 32 von 189 (17%) Patienten wurde eine allogene HSCT während einer durch BLINCYTO induzierten CR/CRh* durchgeführt.
Patienten mit vorausgegangener allogener HSCT zeigten ähnliche Ansprechraten wie jene ohne vorausgegangene HSCT, ältere Patienten zeigten ähnliche Ansprechraten wie jüngere Patienten. Es wurde auch kein wesentlicher Unterschied bei den Remissionsraten in Abhängigkeit von der Anzahl der vorausgegangenen Salvage-Therapien beobachtet.
In einer vordefinierten explorativen Analyse zeigten 60 von 73 MRD-evaluierbaren Patienten mit CR/CRh* (82%) zudem ein MRD-Ansprechen (definiert als MRD durch PCR < 1×10-4).
Rezidivierende oder refraktäre Philadelphia-Chromosom-positive B-Vorläufer-ALL
Die Sicherheit und Wirksamkeit von BLINCYTO wurde in einer multizentrischen, einarmigen Open-Label Phase-II-Studie untersucht (ALCANTARA). Zur Studie zugelassen waren Patienten im Alter von ≥18 Jahren mit einer Philadelphia-Chromosom-positiven B-Vorläufer-ALL, bei denen ein Rezidiv aufgetreten war bzw. die refraktär gegenüber mindestens 1 Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) der zweiten Generation (Dasatinib, Nilotinib, Bosutinib, Ponatinib); ODER intolerant gegenüber einem TKI der zweiten Generation und intolerant oder refraktär gegenüber Imatinib-Mesylat waren.
BLINCYTO wurde als intravenöse Dauerinfusion verabreicht. Im ersten Zyklus betrug die Anfangsdosis 9 µg/Tag in Woche 1 und dann 28 µg/Tag in den übrigen 3 Wochen. Die Zieldosis von 28 µg/Tag wurde im zweiten Zyklus und in den darauffolgenden Zyklen jeweils ab Tag 1 jedes Zyklus verabreicht. Im Falle von unerwünschten Wirkungen war eine Dosisanpassung möglich. Die behandelte Population umfasste 45 Patienten, die mindestens eine BLINCYTO-Infusion erhielten; die mittlere Anzahl der Behandlungszyklen betrug 2.2.
Der primäre Endpunkt war die CR/CRh*-Rate innerhalb von 2 Behandlungszyklen mit BLINCYTO. Sechzehn von 45 (35.6%) Patienten erreichten innerhalb der ersten 2 Behandlungszyklen eine CR/CRh*. Von den 16 Patienten mit einer CR/CRh* in den ersten beiden Zyklen erreichten 12 von 14 (85.7%) Patienten mit einer CR und 2 von 2 (100%) Patienten mit einer CRh* zudem ein komplettes MRD-Ansprechen (siehe Tabelle 2). Zwei Patienten erreichten eine CRi (4.4%), 2 Patienten hatten eine partielle Remission (4.4%) und 3 Patienten hatten ein blastenfreies hypoplastisches oder aplastisches Knochenmark (6.7%).
Zwei Patienten erreichten eine CR in den nachfolgenden Zyklen, womit die kumulative CR-Rate 35.6% betrug (16 von 45; 95% KI: 21.9, 51.2). Bei 5 von 16 (31.3%) Patienten wurde eine allogene HSCT während einer durch BLINCYTO induzierten CR/CRh* durchgeführt.
Tabelle 2: Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten im Alter von ≥18 Jahren mit Philadelphia-Chromosom-positiver rezidivierender oder refraktärer B-Vorläufer-ALL (akute lymphoblastische Leukämie) (ALCANTARA)

a CR wurde definiert als ≤5% Blasten im Knochenmark, keine Anzeichen der Krankheit und vollständige Erholung des peripheren Blutbilds (Thrombozyten > 100'000/µl und absolute Neutrophilenzahl [ANC] > 1'000/µl).
b CRh* wurde definiert als ≤5% Blasten im Knochenmark, keine Anzeichen der Krankheit und teilweise Erholung des peripheren Blutbilds (Thrombozyten > 50'000/µl und ANC > 500/µl).
c Komplettes MRD-Ansprechen wurde definiert als Fehlen einer nachweisbaren MRD bestätigt durch ein Assay mit einer Sensitivität von mindestens 10-4.
d MRD-Ansprechen schliesst Patienten mit einer CRi (n = 1) und einem blastenfreien hypoplastischen oder aplastischen Knochenmark (n = 3) ein.
e Rezidiv wurde definiert als hämatologisches Rezidiv (> 5% Blasten im Knochenmark nach CR) oder extramedulläres Rezidiv.
f NE = nicht bestimmbar (not estimable).
73% (33/45) der Patienten erhielten nach Ende der Studienbehandlungsphase eine Behandlung mit anderen anti-leukämischen Medikamenten.
MRD-positive B-Vorläufer-ALL
Die Sicherheit und Wirksamkeit von BLINCYTO bei erwachsenen Patienten mit MRD-positiver B-Vorläufer-ALL wurden in einer einarmigen, multizentrischen Open-Label Phase-II-Studie untersucht (BLAST). Die zur Studie zugelassenen Patienten waren ≥18 Jahre alt, hatten mindestens 3 Blöcke einer Standard-Induktionstherapie gegen ALL erhalten, befanden sich in kompletter hämatologischer Remission (definiert als < 5% Blasten im Knochenmark, absolute Neutrophilenzahl ≥1'000/µl, Thrombozyten ≥50'000/µl und Hämoglobinwert ≥9 g/dl) und hatten ein molekulares Therapieversagen oder ein molekulares Rezidiv erlitten (definiert als MRD ≥10-3).
BLINCYTO wurde als intravenöse Dauerinfusion verabreicht. Die Patienten erhielten in allen Behandlungszyklen BLINCYTO mit einer konstanten Dosierung von 15 µg/m2/Tag (entsprechend der empfohlenen Dosierung von 28 µg/Tag). Die Patienten erhielten bis zu 4 Behandlungszyklen. Im Falle von unerwünschten Wirkungen war eine Dosisanpassung möglich. Die behandelte Population umfasste 116 Patienten, die mindestens eine BLINCYTO-Infusion erhielten. Die mediane Anzahl der Behandlungszyklen betrug 2 (Bereich: 1 bis 4).
Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten, die in einem BLINCYTO-Behandlungszyklus ein komplettes MRD-Ansprechen zeigten. 88 von 113 (77.9%) Patienten zeigten nach einem Behandlungszyklus ein komplettes MRD-Ansprechen. Weitere 2 Patienten zeigten nach 2 Behandlungszyklen ein MRD-Ansprechen und kein Patient nach 3 oder 4 Behandlungszyklen. Die MRD-Ansprechraten in den Untergruppen nach Alter und Baseline-MRD-Level waren mit den Ergebnissen in der Gesamtpopulation konsistent.
Das rezidivfreie Überleben von 110 Patienten mit Philadelphia-Chromosom-negativer Erkrankung und weniger als 5% Blasten im Knochenmark zu Beginn der Studie betrug nach 18 Monaten (mit oder ohne Zensierung zum Zeitpunkt von HSCT oder Chemotherapie nach BLINCYTO) 54% (33%, 70%). Das geschätzte mediane Überleben betrug 36.5 Monate, das Langzeitüberleben (5 Jahre) wurde jedoch noch nicht gezeigt.
Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
Die Sicherheit und Wirksamkeit von BLINCYTO im Vergleich zur «Standard of Care» (SOC)- Chemotherapie wurde in einer randomisierten, kontrollierten, multizentrischen Open-Label-Studie (20120215) untersucht. Zur Studie zugelassen waren Patienten im Alter zwischen 28 Tagen und 18 Jahren mit einem ersten Rezidiv einer Hochrisiko-Philadelphia-Chromosomnegativen B-Vorläufer-ALL und mit < 25% Blasten im Knochenmark. Die Patienten wurden nach Induktion und 2 Blöcken einer Konsolidierungschemotherapie in die Studie eingeschlossen.
Die Patienten wurden im 1:1-Verhältnis randomisiert der Gabe von BLINCYTO oder einem dritten Block einer SOC-Chemotherapie zugewiesen. Die Patienten im BLINCYTO-Arm erhielten einen Zyklus BLINCYTO als kontinuierliche intravenöse Infusion in einer Dosis von 15 µg/m2/Tag über 4 Wochen (die maximale Tagesdosis durfte 28 µg/Tag nicht überschreiten). Bei Auftreten von unerwünschten Ereignissen war eine Dosisanpassung möglich. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Alter (1 bis 9 Jahre, < 1 Jahr und > 9 Jahre, Knochenmarkstatus am Ende des zweiten Blocks der Chemotherapie und MRD-Status am Ende der Induktion. Die demografischen und Baseline-Charakteristika waren zwischen den beiden Armen ausgeglichen.
Die demografischen Daten und Charakteristika der Erkrankung zum Baseline-Zeitpunkt waren zwischen den Behandlungsarmen vergleichbar.
Etwa die Hälfte der Patienten waren Frauen (52.3%), die überwiegende Zahl der Patienten waren Weisse (86.5%). Das mediane Alter (Bereich) betrug 5.0 (1, 17) Jahre, und die Mehrheit der Patienten war in der Altersgruppe von 1 bis 9 Jahren (72.1%). Wichtige Baseline-Charakteristika der Erkrankung, einschliesslich günstiger und ungünstiger Zytogenetik, Zeit von der Diagnose bis zum Rezidiv, Tumorlast des Knochenmarks, MRD-Bewertung mit PCR und Durchflusszytometrie und Anzahl der weissen Blutkörperchen waren vergleichbar zwischen den Behandlungsarmen.
Der primäre Endpunkt war das Ereignis-freie Überleben (EFS). Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des EFS bei Patienten, die mit BLINCYTO behandelt wurden, im Vergleich zur SOC-Chemotherapie. Die mediane Gesamt-Nachbeobachtungszeit im Hinblick auf das EFS betrug 51.9 Monate (95% KI: 47.2 bis 62.1 Monate). Bei Patienten, die die SOC-Chemotherapie erhielten, betrug die 5-Jahres-Kaplan-Meier-Schätzung des EFS 27.6% (95% KI: 16.2%, 40.3%), verglichen mit 57.8% (95% KI: 42.5% bis 70.4%) bei Patienten, die BLINCYTO erhielten. Die EFS-Hazard-Ratio aus einem stratifizierten proportionalen Cox-Hazard-Modell betrug 0.35 (95% KI: 0.20, 0.61). Die Behandlungseffekte in den Untergruppen (z.B. Alter, Tumorlast/MRD-Status, Zeit von der Erstdiagnose bis zum Rezidiv) stimmten im Allgemeinen mit den Ergebnissen in der Gesamtpopulation überein. Die Wirksamkeitsergebnisse aus Studie 6 ist aus Tabelle 3 zu entnehmen.
Tabelle 3: Wirksamkeitsergebnisse bei pädiatrischen Patienten mit einem ersten Rezidiv einer Hochrisiko-B-Zell Vorläufer-ALL (20120215)

Anmerkung: Wirksamkeitsergebnisse der Abschlussanalyse (21. November 2022).
NE = nicht bestimmbar [not estimable]. KI = Konfidenzintervall.
a Die Monate wurden als Tage ab dem Datum der Randomisierung bis zum Ereignis-/Zensurdatum, dividiert durch 30.5, berechnet.
b Die Stratifizierungsfaktoren waren: Alter (1 bis 9 Jahre vs. Sonstige [< 1 Jahr und > 9 Jahre]) und Knochenmark-/MRD-Status (M1 mit MRD-Level < 10-3 vs. M1 mit MRD-Level ≥10-3 vs. M2).
c Die Schätzungen der Hazard Ratio wurden anhand des proportionalen Cox-Hazard-Modells ermittelt. Eine Hazard Ratio < 1.0 deutete auf eine niedrigere durchschnittliche Ereignisrate und ein längeres EFS bei BLINCYTO im Vergleich zur SOC-Chemotherapie hin.
d Der p-Wert wurde mittels eines stratifizierten Log-Rank-Tests abgeleitet.
Die mediane Nachbeobachtungszeit für den sekundären Endpunkt OS betrug für die Gesamtpopulation 55.2 Monate. Die OS-Hazard-Ratio aus einem stratifizierten proportionalen Cox-Hazard-Modell betrug 0.33 (95% KI: 0.16 bis 0.66). Das mediane OS betrug 25.6 Monate (95% KI: 17.5 Monate bis NE) im SOC-Chemotherapie-Arm und wurde im BLINCYTO-Arm noch nicht erreicht. Die Kaplan-Meier-Schätzung des Überlebens nach 5 Jahren betrug 41.4% (95% KI: 26.3% bis 55.9%) im SOC-Chemotherapie-Arm und 78.4% (95% KI: 64.2% bis 87.4%) im BLINCYTO Konsolidierungsarm.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von BLINCYTO wurden darüber hinaus in einer unverblindeten, multizentrischen, einarmigen Studie mit 93 pädiatrischen Patienten mit einer rezidivierenden oder refraktären B-Vorläufer-ALL (zweites oder späteres Knochenmark-Rezidiv, Knochenmark-Rezidiv nach allogener HSCT oder refraktär gegenüber anderen Therapien sowie Fälle mit > 25% Blasten im Knochenmark) untersucht (MT103-205). Diese Studie beinhaltete einen Dosisfindungsteil mit pharmakokinetischen Untersuchungen zur Bestimmung der geeigneten Dosis und einem anschliessenden Phase-II-Teil der Studie, in dem dieses Dosierungsschema angewendet wurde.
BLINCYTO wurde als intravenöse Dauerinfusion verabreicht. Die empfohlene Dosis betrug 5 µg/m2/Tag an den Tagen 1-7 und 15 µg/m2/Tag an den Tagen 8-28 in Zyklus 1 sowie 15 µg/m2/Tag an den Tagen 1-28 in den nachfolgenden Zyklen.
Die behandelte Population (im Dosisfindungs- und im Phase-II-Teil) umfasste 70 Patienten, die mindestens 1 BLINCYTO-Infusion mit der empfohlenen Dosis erhielten. Die mediane Anzahl der Behandlungszyklen lag bei 1 (Spanne: 1-5). In der Studie waren 20 Patienten 12 bis < 18 Jahre alt, 20 Patienten waren 6 bis < 12 Jahre alt, 20 Patienten waren 2 bis < 6 Jahre alt und 10 Patienten waren < 2 Jahre alt. Das jüngste untersuchte Alter war 7 Monate. Bei 40 von 70 (57.1%) war vor dem Erhalt von BLINCYTO eine allogene HSCT durchgeführt worden und bei 39 von 70 (55.7%) war die Erkrankung refraktär. Die meisten Patienten hatten bei Studienbeginn eine hohe Tumorlast (≥50% leukämische Blasten im Knochenmark); der Median lag bei 75.5% Blasten im Knochenmark.
Dreiundzwanzig von 70 (32.9%) Patienten erreichten innerhalb der ersten 2 Behandlungszyklen eine CR/CRh*1; bei 17 von 23 (73.9%) erfolgte dies bereits in Behandlungszyklus 1. Vier Patienten erreichten ein M1-Knochenmark, erfüllten aber nicht die Kriterien der Erholung des peripheren Blutbilds für eine CR oder CRh*; 2 Patienten (2.9%) erreichten ein blastenfreies hypoplastisches oder aplastisches Knochenmark und 4 Patienten (5.7%) erreichten eine partielle Remission. Elf der 23 Patienten (47.8%), die eine CR/CRh* erreichten, erhielten eine allogene HSCT. Die Häufigkeit einer CR/CRh* betrug bei Patienten unter 2 Jahren 50% (5/10), bei Patienten von 2 bis 6 Jahren 35.0% (7/20) und bei Patienten im Alter von 7 bis 17 Jahren 27.5% (11/40). Das mediane rezidiv-freie Überleben (RFS) betrug 6.0 Monate (95% KI: 1.4 bis 12.0 Monate) und 12 von 23 MRD-evaluierbaren Patienten mit CR/CRh* (52.2%) hatten zudem ein MRD-Ansprechen (definiert als MRD durch PCR < 1×10-4).
1 Eine CR wurde definiert als ≤5% Blasten im Knochenmark, keine Anzeichen der Krankheit und vollständige Erholung des peripheren Blutbilds (Thrombozyten > 100'000/Mikroliter und absolute Neutrophilenzahl [ANC] > 1'000/Mikroliter). Eine CRh* (komplette Remission mit partieller hämatologischer Erholung) wurde definiert als ≤5% Blasten im Knochenmark, keine Anzeichen der Krankheit und teilweise Erholung des peripheren Blutbilds (Thrombozyten > 50'000/Mikroliter und ANC > 500/Mikroliter).
Darüber hinaus wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von BLINCYTO in einer randomisierten Open-Label Phase-III-Studie (AALL1331 [20139021]) an pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten (≥1 bis < 31 Jahre) mit Philadelphia-Chromosom-negativer akuter lymphoblastischer B-Zell-Leukämie (B-ALL) im ersten Rezidiv untersucht. Die aufgenommenen Patienten erhielten eine Reinduktionschemotherapie und wurden nach Abschluss entweder als High-Risk (HR), Intermediate-Risk (IR) oder Low-Risk (LR) in Bezug auf ein Rezidiv oder Behandlungsversagen eingestuft. Die Risikostratifizierung basierte auf dem Ort des Rezidivs, der Zeit bis zum Rezidiv, der Knochenmarkmorphologie am Ende der Reinduktion und den MRD-Leveln. Der primäre Endpunkt war das krankheitsfreie Überleben (DFS), sekundäre Endpunkte waren unter anderem das Gesamtüberleben und die Verträglichkeit. BLINCYTO wurde mittels intravenöser Dauerinfusion mit einer Dosierung von 15 µg/m2/Tag verabreicht. Jeder BLINCYTO-Zyklus dauerte 5 Wochen (intravenöse Dauerinfusion über 28 Tage, gefolgt von einem behandlungsfreien Intervall von 7 Tagen).
In der HR/IR-Gruppe wurden 103 zur Studie zugelassene Patienten randomisiert, um eine Chemotherapie zu erhalten, und 105 zur Studie zugelassene Patienten wurden randomisiert, um 2 Zyklen BLINCYTO zu erhalten. Die mediane Nachbeobachtungszeit des DFS in der HR/IR-Gruppe betrug 5.2 Jahre für den BLINCYTO-Arm. Die DFS-Rate nach 5 Jahren betrug 49.4% (95% KI: 39.5%, 58.5%) im BLINCYTO-Arm und 38.5% (95% KI: 29.0%, 48.0%) im Chemotherapie-Arm (einseitiger p-Wert = 0.064). Die DFS-Hazard-Ratio aus einem stratifizierten proportionalen Cox-Hazard-Modell betrug 0.75 (95% KI: 0.52, 1.09).
In der LR-Gruppe wurden 128 zur Studie zugelassene Patienten randomisiert, um eine Chemotherapie zu erhalten, und 127 zur Studie zugelassene Patienten wurden randomisiert, um 3 Zyklen BLINCYTO, im Wechsel mit Chemotherapie zu erhalten. Die mediane Nachbeobachtungszeit des DFS in der LR-Gruppe betrug 4.6 Jahre für den BLINCYTO-Arm. Die DFS-Rate nach 5 Jahren betrug 59.7% (95% KI: 49.6%, 68.4%) im BLINCYTO-Arm und 43.2% (95% KI: 33.7%, 52.2%) im Chemotherapie-Arm (einseitiger p-Wert = 0.020).Die DFS-Hazard-Ratio aus einem stratifizierten proportionalen Cox-Hazard-Modell betrug 0.68 (95% KI: 0.47, 0.99).
Wirksamkeit bei B-Zell-Vorläufer-ALL in der Konsolidierungsphase
In Studie (E1910 [20129152]) wurden die Sicherheit und die Wirksamkeit von BLINCYTO in einer randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie bei erwachsenen Patienten mit neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom-negativer B-Zell-Vorläufer-ALL untersucht. Zur Studie zugelassene Patienten erhielten eine Induktionschemotherapie. Nach der Induktion setzten Patienten, die eine komplette hämatologische Remission (CR) oder eine CR mit unvollständiger hämatologischer Erholung (CRi) im peripheren Blut erreicht hatten, die Studie fort und erhielten eine Intensivierungschemotherapie. Nach der Intensivierungstherapie erhielten 286 Patienten nach Randomisierung oder Zuweisung BLINCYTO abwechselnd mit Chemotherapie (n = 152) oder nur Standard of Care(SOC)-Konsolidierungschemotherapie (n = 134). In jedem Arm erhielten die Patienten die gleiche Erhaltungschemotherapie. Die Randomisierung war nach MRD-Status (MRD-Negativität definiert als < 1 × 10-4), Alter (< 55 Jahre vs. ≥55 Jahre), CD20-Status, Anwendung von Rituximab und Absicht des Erhalts einer allogenen Stammzelltransplantation (SCT) stratifiziert.
Der BLINCYTO-Arm der Studie umfasste 2 Zyklen mit BLINCYTO (jeder Zyklus umfasste 28 µg BLINCYTO pro Tag, verabreicht als intravenöse Dauerinfusion über einen Zeitraum von 28 Tagen, mit einem 14-tägigen behandlungsfreien Intervall zwischen den Zyklen), gefolgt von 3 Zyklen Konsolidierungschemotherapie, einem weiteren Zyklus mit BLINCYTO (dritter Zyklus mit BLINCYTO), gefolgt von einem weiteren Zyklus Konsolidierungschemotherapie und anschliessend einem vierten Zyklus mit BLINCYTO. Der SOC-Arm der Studie umfasste 4 Zyklen Konsolidierungschemotherapie. In jedem Arm erhielten die Patienten die gleiche Anzahl von Zyklen und Dosen Konsolidierungschemotherapie. Patienten, die nach Randomisierung dem SOC-Arm zugeteilt wurden, konnten direkt zur allogenen SCT oder zur Konsolidierungschemotherapie übergehen. Patienten, die nach Randomisierung oder Zuweisung dem BLINCYTO-Arm zugeteilt wurden, erhielten 2 Zyklen mit BLINCYTO und konnten anschliessend zur allogenen SCT übergehen oder die Studie mit dem Erhalt von 2 weiteren Zyklen mit BLINCYTO fortsetzen.
Die demografischen Daten und Charakteristika zum Baseline-Zeitpunkt waren zwischen den 2 Behandlungsarmen ausgewogen. Im Behandlungsarm mit SOC-Chemotherapie plus Blinatumomab und im Behandlungsarm mit SOC-Chemotherapie waren 45.4% bzw. 52.2% der Patienten männlich und 54.6% bzw. 47.8% der Patienten weiblich. Das mediane Alter bei der Aufnahme lag bei 51 Jahren bzw. 50.5 Jahren. Insgesamt waren 58.7% der Patienten < 55 Jahre alt und 41.3% der Patienten waren > 55 Jahre alt. Im Behandlungsarm mit SOC-Chemotherapie plus Blinatumomab und im Behandlungsarm mit SOC-Chemotherapie waren von den Patienten mit Angaben zur ethnischen Zugehörigkeit 77.0% bzw. 82.15% Weisse, 7.9% bzw. 3.7% Schwarze oder Afroamerikaner, 2.6% bzw. 1.5% Asiaten, 1.3% bzw. 0.7% Ureinwohner Amerikas oder Alaskas und 0.7% bzw. 0.0%, Ureinwohners Hawaiis bzw. sonstige pazifische Insulaner. Von den Patienten, die ihre ethnische Herkunft angegeben hatten, waren 82.2% bzw. 82.8%, nicht Hispanoamerikaner oder Latino und 13.8% bzw. 11.2% Hispanoamerikaner oder Latino. Insgesamt lag der mediane Prozentanteil von Blasten im Knochenmark bei 1.0%. Bei den meisten Patienten betrug der ECOG Performance Status 0 (37.1%) oder 1 (58.7%).
Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS) bei Patienten, die MRD-negativ waren. Sekundäre Endpunkte waren unter anderem rezidivfreies Überleben (RFS) bei Patienten, die MRDnegativ waren, OS und RFS bei Patienten, die MRD-positiv waren.
Die Studie zeigte eine Verbesserung von OS und RFS. Die stratifizierten Hazard Ratios und Kaplan-Meier-Schätzungen für OS und RFS bei Patienten, die MRD-negativ oder MRD-positiv waren, sowie bei allen Patienten zusammen unabhängig vom MRD-Status sind in Tabelle 4 angegeben.
Tabelle 4: Gesamtüberleben bei MRD-negativen Patienten

Der vollständige Analysedatensatz umfasst alle randomisierten oder zugewiesenen Patienten, die bei zentraler Bewertung nach Induktions- und Intensivierungschemotherapie als MRD-negativ oder MRD-positiv eingestuft wurden. KI = Konfidenzintervall. Das Rezidivfreie Überleben (RFS) wird ab dem Zeitpunkt der Randomisierung oder Registrierung bis zum Rezidiv oder Tod jeglicher Ursache berechnet. Das Gesamtüberleben (OS) wird ab dem Zeitpunkt der Randomisierung oder Registrierung bis zum Tod jeglicher Ursache berechnet.
MRD-positiv ist definiert als MRD-Wert ≥1 × 10-4, und MRD-negativ ist definiert als MRD-Wert < 1 × 10-4.
a Die Jahre werden als Tage ab dem Randomisierungsdatum bis zum Ereignis-/Zensurdatum, dividiert durch 365.25, berechnet.
b Die Zeit bis zur Zensur misst die Nachbeobachtungszeit, welche durch Umkehr des Statusindikators für Zensur und Ereignisse berechnet wird.
c Die Schätzungen der Hazard Radio wurden anhand eines stratifizierten Cox-Regressionsmodells ermittelt. Eine Hazard Ratio < 1.0 zeigt eine niedrigere durchschnittliche Todesrate und ein längeres Überleben bei Patienten im BLINCYTO-Arm im Vergleich zu Patienten im SOC-Arm an.