Pharmakokinetik

Bei erwachsenen Patienten erschien die Pharmakokinetik von Blinatumomab über einen Dosisbereich von 5 bis 90 µg/m2/Tag (entspricht ca. 9-162 µg/Tag) linear. Nach einer intravenösen Dauerinfusion wurde innerhalb eines Tages die Steady-State-Serumkonzentration (Css) erreicht, die dann im Zeitverlauf stabil blieb. Die Erhöhung der mittleren Css-Werte war im getesteten Bereich in etwa proportional zur Dosis. Bei den klinischen Dosen von 9 µg/Tag und 28 µg/Tag zur Behandlung von rezidivierender/refraktärer ALL lag die mittlere (SD) Css bei 228 (356) pg/ml respektive bei 616 (537) pg/ml. Die Pharmakokinetik von Blinatumomab bei Patienten mit MRD-positiver B-Vorläufer-ALL war vergleichbar mit der Pharmakokinetik bei Patienten mit rezidivierender oder refraktärer ALL.
Die Pharmakokinetik von Blinatumomab in der Konsolidierungsphase bei Erwachsenen mit B-Zell-Vorläufer-ALL, einschliesslich Patienten mit neu diagnostizierter ALL und Patienten mit einem ersten Rezidiv einer ALL, war ähnlich der von erwachsenen Patienten mit rezidivierter oder refraktärer ALL.
Distribution
Bei der intravenösen Dauerinfusion von Blinatumomab betrug das geschätzte mittlere Verteilungsvolumen (SD) basierend auf der Terminalphase 5.27 (4.37) l.
Metabolismus
Der Stoffwechselweg von Blinatumomab wurde nicht charakterisiert. Es wird erwartet, dass Blinatumomab wie andere therapeutische Proteine über Abbauwege in kleine Peptide und Aminosäuren zerlegt wird.
Elimination
Bei Patienten, die Blinatumomab in klinischen Studien als intravenöse Dauerinfusion erhielten, betrug die geschätzte mittlere systemische Clearance (SD) 3.10 (2.94) l/h. Die mittlere Halbwertszeit (SD) betrug 2.20 (1.34) Stunden. Bei den getesteten Dosen wurden vernachlässigbare Mengen von Blinatumomab im Urin ausgeschieden.
Spezielle Patientengruppen
Auf der Grundlage von Alter (0.6 bis 80 Jahre alt), Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit (72% Weisse, 17% Asiaten, 3% Schwarze oder afrikanischer Abstammung), oder Philadelphia-Chromosom-Status wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Blinatumomab beobachtet. Die Auswirkung anderer ethnischer Zugehörigkeiten auf die Pharmakokinetik von Blinatumomab ist nicht bekannt.
Die Körperoberfläche (0.4 bis 2.9 m2) beeinflusst die Pharmakokinetik von Blinatumomab, was die KOF-basierte Dosierung bei Patienten über einem Gewicht von < 45 kg stützt.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Die Auswirkung einer Leberfunktionsstörung auf die Clearance von Blinatumomab wurde mittels populationspharmakokinetischer Analyse bei Patienten mit leichter (Gesamtbilirubin ≤ obere Normgrenze [Upper Limit of Normal, ULN] und AST > ULN oder Gesamtbilirubin > 1 bis 1.5 × ULN und beliebige AST, N = 275) und mittelschwerer (Gesamtbilirubin > 1.5 bis 3 × ULN und beliebige AST, N = 11) Leberfunktionsstörung im Vergleich zu normaler Leberfunktion untersucht. Zwischen Patienten mit leichter und mittelschwerer Leberfunktionsstörung und Patienten mit normaler Funktion wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der Clearance von Blinatumomab beobachtet. Die Auswirkung einer schweren Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Blinatumomab wurde nicht untersucht.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Die pharmakokinetischen Analysen zeigten zwischen Patienten mit einer moderaten Nierenfunktionsstörung (CrCL von 30 bis 59 ml/min, N = 49) und einer normalen Nierenfunktion (CrCL > 90 ml/min, N = 674) einen etwa 2fachen Unterschied bei den mittleren Blinatumomab-Clearance-Werten. Es wurde jedoch eine hohe interindividuelle Variabilität festgestellt (CV% von bis zu 98.4%) und die Clearance-Werte bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung lagen im Wesentlichen innerhalb des Bereichs, der bei Patienten mit normaler Nierenfunktion beobachtet wurde. Es wird keine klinisch signifikante Auswirkung der Nierenfunktion auf die klinischen Ergebnisse erwartet.
Die Auswirkung einer schweren Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Blinatumomab wurde nicht untersucht.
Pädiatrische Patienten
Bei pädiatrischen Patienten erscheint die Pharmakokinetik von Blinatumomab über einen Dosisbereich von 5 bis 30 µg/m2/Tag linear. Bei den empfohlenen Dosen von 5 und 15 µg/m2/Tag betrug die mittlere (SD) Steady-State-Konzentration (Css) jeweils 162 (179) bzw. 533 (392) pg/ml. Das geschätzte mittlere (SD) Verteilungsvolumen (Vz), die Clearance (CL) und die terminale Halbwertszeit (t1/2, z) betrugen jeweils 4.14 (3.32) l/m2, 1.65 (1.62) l/h/m2 und 2.14 (1.44) Stunden. Die Pharmakokinetik von Blinatumomab in der Konsolidierungsphase bei pädiatrischen Patienten mit B-Zell-Vorläufer-ALL, einschliesslich Patienten mit einem ersten Rezidiv einer ALL, war ähnlich wie bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer ALL.