Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Neurologische Ereignisse, einschliesslich Immuneffektorzellen-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS)
Bei Patienten, die BLINCYTO erhalten haben, wurden neurologische Ereignisse, einschliesslich ICANS beobachtet. Patienten, die BLINCYTO erhalten, sollten klinisch auf Anzeichen und Symptome von neurologischen Ereignissen, einschliesslich ICANS überwacht werden. Beim Management dieser Anzeichen und Symptome kann ein vorübergehender Unterbruch der Behandlung oder das Absetzen von BLINCYTO und/oder eine Behandlung mit Kortikosteroiden erforderlich sein (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Bei den Patienten, die eine neurologische unerwünschte Arzneimittelwirkung erfuhren, trat das erste Ereignis im Median innert den ersten beiden Behandlungswochen auf. Die Mehrzahl der Patienten erholte sich nach adäquater Behandlung und es kam selten zu einem Abbruch der Behandlung mit BLINCYTO. Neurologische Ereignisse vom Grad 3 (CTCAE Version 4.0) oder höher (schwerwiegend, lebensbedrohlich oder tödlich verlaufend) nach Beginn der BLINCYTO-Verabreichung schlossen Enzephalopathie, Krampfanfälle, Sprach- und Bewusstseinsstörungen, Verwirrtheit und Desorientierung sowie Koordinations- und Gleichgewichtsstörungen ein. Bei einigen Ereignissen wurde ein tödlicher Ausgang gemeldet.
Die Erfahrung mit BLINCYTO bei Patienten mit einer aktiven ALL im zentralen Nervensystem (ZNS) oder neurologischen Ereignissen, einschliesslich ICANS in der Vorgeschichte (Patienten mit vorausgegangenen oder bestehenden klinisch relevanten Erkrankungen des zentralen Nervensystems wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen) ist limitiert.
Leukoenzephalopathie
Bei Patienten unter BLINCYTO wurden in der kranialen Magnetresonanztomografie (MRT) Veränderungen beobachtet, die eine Leukoenzephalopathie zeigten, insbesondere bei Patienten, die vorher eine Bestrahlung des Schädels und eine antileukämische Chemotherapie (einschliesslich hochdosiertes systemisches Methotrexat oder intrathekales Cytarabin) erhalten haben. Die klinische Bedeutung dieser Veränderungen ist nicht bekannt.
Aufgrund der Möglichkeit einer progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie (PML) sollten Patienten auf Anzeichen und Symptome überwacht werden. Im Falle verdächtiger Ereignisse sind die Beratung durch einen Neurologen, ein MRT des Gehirns und die Untersuchung von Liquor in Betracht zu ziehen.
Infektionen
Bei Patienten, die BLINCYTO erhalten haben, wurden schwerwiegende Infektionen beobachtet, darunter Sepsis, Pneumonie, Bakteriämie, opportunistische Infektionen und Infektionen an der Infusionsstelle. Einige davon nahmen einen lebensbedrohlichen oder tödlichen Verlauf. Bei erwachsenen Patienten mit einem ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Performance Status ≥2 kam es häufiger zu schwerwiegenden Infektionen als bei Patienten mit einem ECOG Performance Status < 2. Es gibt nur eingeschränkte Erfahrungen mit BLINCYTO bei Patienten mit einer aktiven unkontrollierten Infektion.
Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Infektion überwacht und entsprechend behandelt werden. Beim Management von Infektionen kann ein vorübergehender Unterbruch der Behandlung oder das Absetzen von BLINCYTO erforderlich sein (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
BLINCYTO darf nur von Personen zubereitet werden, die in der aseptischen Handhabung von onkologischen Arzneimitteln angemessen geschult wurden. Bei der Zubereitung der Infusionslösung (siehe Abschnitt «Sonstige Hinweise») und bei der routinemässigen Katheterversorgung ist auf strikte Einhaltung aseptischer Verfahren zu achten.
Zytokin-Freisetzungs-Syndrom
Ein Zytokin-Freisetzungs-Syndrom (Cytokine Release Syndrome, CRS), welches lebensbedrohlich oder tödlich sein kann, wurde bei Patienten berichtet, die BLINCYTO erhielten (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
Zu den schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen, die mit einem CRS assoziiert sein können, zählten Pyrexie, Asthenie, Kopfschmerzen, Hypotonie, erhöhtes Gesamtbilirubin und Übelkeit. Diese Ereignisse führten selten zum Absetzen von BLINCYTO. In einigen Fällen wurden im Zusammenhang mit einem CRS über disseminierte intravaskuläre Gerinnung (DIC), Kapillarlecksyndrom (CLS) und hämophagozytische Histiozytose/Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS) berichtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome dieser Ereignisse überwacht werden.
Um das Risiko eines CRS zu minimieren, ist es wichtig, BLINCYTO mit der im Abschnitt «Dosierung/Anwendung» empfohlenen Anfangsdosis zu starten (Zyklus 1, Tage 1-7). Beim Management von CRS-Ereignissen kann ein vorübergehender Unterbruch der Behandlung oder das Absetzen von BLINCYTO erforderlich sein (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Infusionsreaktionen
Infusionsreaktionen sind unter Umständen von Manifestationen des Zytokin-Freisetzungs-Syndroms (CRS) klinisch nicht zu unterscheiden (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
Die Patienten sind hinsichtlich Infusionsreaktionen, insbesondere während der ersten Infusion im ersten Zyklus, engmaschig zu überwachen und gegebenenfalls entsprechend zu behandeln. Beim Management von Infusionsreaktionen kann ein vorübergehender Unterbruch der Behandlung oder das Absetzen von BLINCYTO erforderlich sein (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Tumorlyse-Syndrom
Fälle von Tumorlyse-Syndrom (TLS), das lebensbedrohlich oder tödlich sein kann, wurden bei Patienten unter BLINCYTO beobachtet.
Während der Behandlung mit BLINCYTO sind angemessene prophylaktische Massnahmen zur Prävention eines TLS zu ergreifen, einschliesslich einer Hydratation. Die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome eines TLS überwacht werden. Beim Management dieser Ereignisse kann ein vorübergehender Unterbruch der Behandlung oder das Absetzen von BLINCYTO erforderlich sein (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Neutropenie und febrile Neutropenie
Neutropenie und febrile Neutropenie, einschliesslich lebensbedrohlicher Fälle, wurden bei Patienten unter BLINCYTO beobachtet. Während der BLINCYTO-Infusion sollten die Laborparameter (unter anderem Leukozytenzahl und absolute Neutrophilenzahl) überwacht und der Patient gegebenenfalls entsprechend behandelt werden.
Medikationsfehler
Bei der Behandlung mit BLINCYTO wurden Medikationsfehler beobachtet. Es ist sehr wichtig, dass die Anweisungen zur Zubereitung (einschliesslich Rekonstitution und Verdünnung) und Verabreichung genau eingehalten werden, um Medikationsfehler (einschliesslich Unter- und Überdosierung) zu vermeiden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Erhöhte Leberenzymwerte
Die Behandlung mit BLINCYTO war mit vorübergehenden Erhöhungen von Leberenzymwerten assoziiert. Die Mehrzahl der Ereignisse wurde innerhalb der ersten Behandlungswoche mit BLINCYTO beobachtet und machte keinen Unterbruch der Behandlung oder ein Absetzen von BLINCYTO erforderlich (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
Vor Beginn und während der Behandlung mit BLINCYTO sollten Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST), Gamma-Glutamyltransferase (GGT) und Gesamtbilirubin im Blut überwacht werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Pankreatitis
Bei Patienten, die BLINCYTO in klinischen Studien und nach Marktzulassung erhalten haben, wurde über lebensbedrohliche oder tödlich verlaufende Pankreatitis berichtet. In einigen Fällen könnte eine Hochdosis-Glucocorticoid-Therapie zur Pankreatitis beigetragen haben.
Patienten, die Anzeichen und Symptome einer Pankreatitis entwickeln, müssen untersucht werden. Das Management einer Pankreatitis kann einen vorübergehenden Unterbruch oder einen Abbruch von BLINCYTO erfordern (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
CD19-negatives Rezidiv
Bei Patienten, die BLINCYTO in klinischen Studien und nach Marktzulassung erhalten haben, wurden CD19-negative B-Vorläufer-ALL Rezidive beobachtet. BLINCYTO wird nicht empfohlen bei Patienten mit CD19-negativer Erkrankung, einschliesslich der Patienten, bei denen nach einer vorherigen Anti-CD19-Therapie ein CD19-negatives Rezidiv aufgetreten ist. Besondere Vorsicht ist bei der Beurteilung der CD19-Expression zum Zeitpunkt der Knochenmarkuntersuchung geboten.
Wechsel der Linienzugehörigkeit («Lineage Switch») von ALL zu akuter myeloischer Leukämie (AML)
Bei Patienten, die BLINCYTO in klinischen Studien und nach Marktzulassung erhalten haben, wurde ein Wechsel der Linienzugehörigkeit von einer ALL zu einer AML berichtet. Patienten mit einer Erstdiagnose einer B-Vorläufer-ALL mit immunphänotypischen und/oder zytogenetischen Abnormalitäten sind engmaschig auf das Auftreten einer AML zu überwachen, da sie für einen Wechsel der Linienzugehörigkeit prädisponiert sind.
Impfungen
Die Sicherheit von Impfungen mit viralen Lebendimpfstoffen während oder nach der BLINCYTO-Therapie wurde nicht untersucht. Die Impfung mit viralen Lebendimpfstoffen wird für mindestens 2 Wochen vor dem Beginn der BLINCYTO-Behandlung, während der Behandlung und bis zur Erholung der B-Lymphozyten auf normale Werte nach dem letzten Behandlungszyklus mit BLINCYTO nicht empfohlen.
Von klinischen Studien ausgeschlossene Patienten
Die folgenden Patientengruppen waren von den klinischen Studien mit BLINCYTO ausgeschlossen: Erwachsene mit ECOG ≥2 und pädiatrische Patienten mit Karnofsky Performance Status < 50% (für Patienten ≥16 Jahre) und Lansky Performance Status < 50% (für Patienten < 16 Jahre). Zudem dienten die folgenden Bedingungen und Behandlungen zum Ausschluss von Patienten: klinisch relevante ZNS-Pathologie in der Vorgeschichte, aktive ALL im ZNS oder Hoden, bestehende oder vorangegangene Autoimmunerkrankung mit ZNS-Beteiligung, autologe HSCT innerhalb von 6 Wochen vor BLINCYTO, allogene HSCT innerhalb von 3 Monaten vor BLINCYTO, Graftversus-Host-Erkrankung (GvHD) (akut oder aktiv chronisch) und/oder -Behandlung, vorangegangene Chemotherapie innerhalb von 2 Wochen vor BLINCYTO (intrathekale Chemotherapie und Dexamethason erlaubt), Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor BLINCYTO, Immuntherapie innerhalb von 4 Wochen vor BLINCYTO, Überempfindlichkeit gegenüber Immunglobulinen oder Bestandteilen von BLINCYTO, abnormale Laborwerte für Nierenfunktion (Kreatinin ≥1.5 × ULN, Kreatinin-Clearance < 50 ml/min) und Leberfunktion (AST/ALT und AP ≥5 × ULN), Hb ≤9 g/dl, Gesamtbilirubin ≥1.5 × ULN (ausser bei Gilbert- oder Meulengracht-Syndrom), Vorgeschichte anderer Malignome innerhalb von 5 Jahren vor Beginn mit BLINCYTO (ausgenommen Basalzellkarzinom und Plattenepithelkarzinom der Haut und Plattenepithelkarzinom insitu der Zervix), aktive unkontrollierte Infektion oder eine die Durchführung der Studie beeinträchtigende gleichzeitige Erkrankung, geschwächtes Immunsystem (z.B. HIV-Infektion), chronische Hepatitis-B-Infektion (HBsAg positiv) oder Hepatitis-C-Virus-Infektion (anti-HCV positiv), Vorgeschichte einer früheren BLINCYTO- oder Anti-CD19-Therapie.
Natrium
Dieses Arzneimittel liefert weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium innerhalb einer 24-Stunden-Infusion, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».