Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
In diesem Abschnitt sind die identifizierten unerwünschten Wirkungen aus allen Quellen beschrieben: Mit BLINCYTO-behandelte Patienten in klinischen Studien zu B-Vorläufer-ALL (N = 1'192) und/oder im Post-Marketing Setting oder in der Literatur.
Die häufigsten (≥10%) unerwünschten Wirkungen waren: Pyrexie (70.8%), Infektionen ohne spezifiziertes Pathogen (41.4%), infusionsbezogene Reaktionen (33.4%), Kopfschmerzen (32.7%), Übelkeit (23.9%), Anämie (23.3%), Thrombozytopenie (21.6%), Ödeme (21.4%), Neutropenie (20.8%), febrile Neutropenie (20.4%), Diarrhö (19.7%), Hypokaliämie (19.0%), Erbrechen (19.0%), Hautausschlag (18.0%), erhöhte Leberenzymwerte (17.2%), Fatigue (15.4%), Husten (15.0%), bakterielle infektiöse Erkrankungen (14.1%), Tremor (14.1%), Zytokin-Freisetzungs-Syndrom (13.8%), Leukopenie (13.8%), Konstipation (13.5%), erniedrigte Immunglobuline (13.4%), virale infektiöse Erkrankungen (13.3%), Hypotonie (13.0%), Rückenschmerzen (12.5%), Schüttelfrost (11.7%), Tachykardie (10.6%), Abdominalschmerzen (10.6%), Hypertonie (10.4%), Schlaflosigkeit (10.4%) und Schmerzen in den Extremitäten (10.1%).
Zu den schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen, die während der Behandlung mit BLINCYTO auftreten können, zählen: Infektionen, Neutropenie/febrile Neutropenie, neurologische Ereignisse, Zytokin-Freisetzungs-Syndrom und Tumorlyse-Syndrom.
Liste der unerwünschten Wirkungen
Die unerwünschten Wirkungen werden nachfolgend nach Systemorganklassen und Häufigkeitskategorien geordnet aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien wurden basierend auf der rohen Inzidenzrate ermittelt, die für die einzelnen unerwünschten Wirkungen bei den mit BLINCYTO behandelten Patienten in klinischen Studien zu B-Vorläufer-ALL und in der Konsolidierungsphase(N = 1'192) oder im Post-Marketing Setting berichtet wurde. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die unerwünschten Wirkungen nach absteigendem Schweregrad geordnet.
Es wurde folgende Klassifizierung verwendet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000, < 1/100).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Infektionen ohne spezifiziertes Pathogen (41.4%), bakterielle Infektionen (14.1%), Virusinfektionen (13.3%).
Häufig: Pilzinfektionen.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Anämie1 (23.3%), Thrombozytopenie2 (21.6%), Neutropenie3 (20.8%), febrile Neutropenie (20.4%), Leukopenie4 (13.8%).
Häufig: Lymphopenie5, Leukozytose6.
Gelegentlich: Lymphadenopathie.
Erkrankungen des Immunsystems
Sehr häufig: Zytokin-Freisetzungs-Syndrom (23.1%), erniedrigte Immunglobuline7 (13.4%).
Häufig: Überempfindlichkeit.
Gelegentlich: Zytokin-Sturm, hämophagozytische Lymphohistiozytose.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Hypokaliämie8 (19.0%).
Häufig: Hypomagnesiämie9, Gewichtszunahme, Hyperglykämie10, Hypoalbuminämie11, Tumorlyse-Syndrom, erhöhte alkalische Phosphatase im Blut.
Psychiatrische Erkrankungen
Sehr häufig: Schlaflosigkeit23 (10.4%).
Häufig: Verwirrtheitszustand23, Desorientierung23.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen23* (32.7%), Tremor23* (20.4%), Enzephalopathie (15.6%).
Häufig: Schwindel23*, Parästhesie23*, Aphasie23*, Somnolenz23*, Enzephalopathie23*, epileptischer Anfall23*, Hypoästhesie23*, Gedächtnisstörungen23*, Erkrankung der Hirnnervena, kognitive Störungen23*.
Gelegentlich: Sprachstörungen23*.
Nicht bekannt: Immuneffektorzellen-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS)*.
*Dies können Symptome neurologischer Probleme sein, die mit einer Erkrankung namens Immuneffektorzellen-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom im Zusammenhang stehen.
Herzerkrankungen
Sehr häufig: Tachykardie12 (10.6%).
Gefässerkrankungen
Sehr häufig: Hypotonie13 (13.0%), Hypertonie14 (10.9%)
Häufig: Flush.
Gelegentlich: Kapillarleck-Syndrom.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig: Husten (15.0%).
Häufig: Dyspnoe15, produktiver Husten.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Übelkeit (23.9%), Diarrhö (19.7%), Erbrechen (19.0%), Konstipation (13.5%), Abdominalschmerzen (10.6%).
Gelegentlich: Pankreatitis.
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr häufig: Erhöhte Leberenzymwerte16 (17.2%).
Häufig: Hyperbilirubinämie17.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Sehr häufig: Hautausschlag18 (18.0%).
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Rückenschmerzen (12.5%), Schmerzen in den Extremitäten (10.1%).
Häufig: Knochenschmerzen.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Pyrexie19 (70.8%), Ödem20 (21.4%), Fatigue (15.4%), Schüttelfrost (11.7%).
Häufig: Schmerzen, Brustschmerzen21.
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Sehr häufig: Infusionsbezogene Reaktionen22 (40.8%).
Häufig: Überdosierung, unbeabsichtigte Überdosierung.
a MedDRA-Gruppenbezeichnung der hohen Ebene.
1 Anämie beinhaltet Anämie und erniedrigtes Hämoglobin.
2 Thrombozytopenie beinhaltet erniedrigte Anzahl an Thrombozyten und Thrombozytopenie.
3 Neutropenie beinhaltet Neutropenie und erniedrigte Anzahl von Neutrophilen.
4 Leukopenie beinhaltet Leukopenie und erniedrigte Anzahl weisser Blutkörperchen.
5 Lymphopenie beinhaltet erniedrigte Anzahl von Lymphozyten und Lymphopenie.
6 Leukozytose beinhaltet Leukozytose und erhöhte Anzahl weisser Blutkörperchen.
7 Erniedrigte Immunglobuline beinhalten erniedrigtes Immunglobulin A im Blut, erniedrigtes Immunglobulin G im Blut, erniedrigtes Immunglobulin M im Blut, erniedrigte Globuline, Hypogammaglobulinämie, Hypoglobulinämie und erniedrigte Immunglobuline.
8 Hypokaliämie beinhaltet erniedrigtes Kalium im Blut und Hypokaliämie.
9 Hypomagnesiämie beinhaltet erniedrigtes Magnesium im Blut und Hypomagnesiämie.
10 Hyperglykämie beinhaltet erhöhten Blutzucker und Hyperglykämie.
11 Hypoalbuminämie beinhaltet erniedriegtes Albumin im Blut und Hypoalbuminämie.
12 Tachykardie beinhaltet Sinustachykardie, supraventrikuläre Tachykardie, Tachykardie, atriale Tachykardie und ventrikuläre Tachykardie.
13 Hypotonie beinhaltet erniedrigten Blutdruck und Hypotonie.
14 Hypertonie beinhaltet erhöhten Blutdruck und Hypertonie.
15 Dyspnoe beinhaltet akutes Versagen der Atemwege, Dyspnoe, Dyspnoe bei Belastung, Atemstillstand und Keuchen.
16 Erhöhte Leberenzyme beinhalten erhöhte Alanin-Aminotransferase, erhöhte Aspartat-Aminotransferase, erhöhte Gamma-Glutamyltransferase, erhöhte Leberenzyme, erhöhte Werte beim Leberfunktionstest und erhöhte Transaminasen.
17 Hyperbilirubinämie beinhaltet erhöhtes Bilirubin im Blut und Hyperbilirubinämie.
18 Hautausschlag beinhaltet Erythem, Hautausschlag, erythematösen Hautausschlag, generalisierten Hautausschlag, makulösen Hautausschlag, makulo-papulösen Hautausschlag, juckenden Hautausschlag, Hautausschlag an der Katheterstelle, pustulösen Hautausschlag, genitalen Hautausschlag, papulösen Hautausschlag und vesikulären Hautausschlag.
19 Pyrexie beinhaltet erhöhte Körpertemperatur und Pyrexie.
20 Ödeme beinhalten Knochenmarködeme, periorbitale Ödeme, Lidödeme, Augenödeme, Lippenödeme, Gesichtsödeme, lokalisierte Ödeme, generalisierte Ödeme, Ödeme, periphere Ödeme, Ödeme an der Infusionsstelle, ödematöse Niere, Skrotalödeme, Genitalödeme, Lungenödeme, Kehlkopfödeme, Angioödeme, periorale Ödeme und Lymphödeme.
21 Brustschmerzen beinhalten Beschwerden in der Brust, Brustschmerzen, muskulo-skelettale Brustschmerzen und nicht-kardiale Brustschmerzen.
22 Infusionsbedingte Reaktionen ist ein Überbegriff, der den Begriff infusionsbedingte Reaktionen und die folgenden Ereignisse beinhaltet, die innerhalb der ersten 48 Stunden nach Infusion auftraten und ≤2 Tage anhielten: akute Nierenschädigung, Zytokin-Freisetzungs-Syndrom, Gesichtsödem, Hypertonie, Hypotonie, Myalgie, Pyrexie, Hautausschlag, erythematöser Hautausschlag, Gesichtsschwellung, Tachypnoe.
23 Ereignisse können ICANS widerspiegeln.
Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
Neurologische unerwünschte Arzneimittelwirkungen, einschliesslich ICANS (siehe auch Warnhinweis zu Leukoenzephalopathie)
Unter der Behandlung mit BLINCYTO traten in klinischen Studien zu B-Vorläufer-ALL (N = 843) bei 65% der Patienten eine oder mehrere neurologische unerwünschte Arzneimittelwirkungen (einschliesslich psychiatrischer Erkrankungen) auf, wobei primär das zentrale Nervensystem betroffen war. Bei 13.8% bzw. 13.3% der Patienten wurden schwerwiegende neurologische Nebenwirkungen bzw. solche vom Grad ≥3 beobachtet, wobei Enzephalopathie, Tremor, Aphasie und Krampfanfälle am häufigsten auftraten. In der einarmigen klinischen Phase-II-Studie wurde über einen Fall einer fatalen Enzephalopathie berichtet und 13 weitere nichtfatale Fälle in der randomisierten Phase-III-Studie (insgesamt 14 Fälle = 3.1%). Im Median trat das erste neurologische Ereignis binnen den ersten beiden Behandlungswochen auf. Die meisten neurologischen unerwünschten Arzneimittelwirkungen (83.8%) waren klinisch reversibel. Zum klinischen Management neurologischer Ereignisse siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Bei älteren Patienten (≥65 Jahre) traten ZNS-UAWs gehäuft auf.
Der Ereignisbegriff «ICANS» war während der frühen Studien zu Blinatumomab nicht weitläufig anerkannt; auf der Grundlage einer Überprüfung der klinischen Daten können jedoch einige der gemeldeten Ereignisse ein ICANS widerspiegeln.
Infektionen
Lebensbedrohliche oder fatale Virus-, Bakterien- und Pilzinfektionen wurden bei Patienten berichtet, die mit BLINCYTO behandelt wurden. Ausserdem wurden in der klinischen Phase-II-Studie bei Erwachsenen mit rezidivierender oder refraktärer Philadelphia-Chromosom-negativer B-Vorläufer-ALL Reaktivierungen von JC- und BK-Virusinfektionen beobachtet. Bei erwachsenen Patienten mit einem ECOG Performance Status ≥2 kam es häufiger zu schwerwiegenden Infektionen als bei Patienten mit ECOG Performance Status < 2. Zum klinischen Management von Infektionen siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Zytokin-Freisetzungs-Syndrom (CRS)
Bei mit BLINCYTO behandelten Patienten in klinischen Studien zu B-Vorläufer-ALL (N = 843) wurde bei 2.8% der erwachsenen Patienten über schwere CRS-Reaktionen berichtet, welche im Median nach 2 Tagen auftraten. Zum klinischen Management eines CRS siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Erhöhte Leberenzymwerte und damit verbundene Anzeichen und Symptome
In klinischen Studien zu B-Vorläufer-ALL (N = 843) wurde bei 21.2% der mit BLINCYTO behandelten Patienten über erhöhte Leberenzymwerte und die damit verbundene Zeichen und Symptome berichtet. Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen bzw. unerwünschte Wirkungen vom Grad ≥3 (wie erhöhte ALT, erhöhte AST und erhöhtes Bilirubin im Blut) wurden bei 1.9% bzw. 13.3% der Patienten beobachtet. Das erste Ereignis trat im Median 3 Tage nach Start der BLINCYTO-Behandlung auf und erforderte keinen Unterbruch oder Abbruch der Behandlung mit BLINCYTO. Die hepatischen Nebenwirkungen waren im Allgemeinen von kurzer Dauer und bildeten sich schnell zurück, häufig wenn die Behandlung mit BLINCYTO ohne Unterbruch fortgeführt wurde. Zum klinischen Management von erhöhten Leberenzymwerten siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Überempfindlichkeit
Eine Überempfindlichkeit kann sich durch Gesichtsödeme, Gesichtsschwellung, pfeifende Atmung, Hautrötung, Hautauschlag und generalisierten Hautausschlag äussern.
In klinischen Studien zu B-Vorläufer-ALL (N = 843) wurde bei 1.3% der mit BLINCYTO behandelten Patienten über Überempfindlichkeit berichtet. Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen bzw. unerwünschte Wirkungen vom Grad ≥3 wurden bei jeweils 0.5% der Patienten beobachtet (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).
Pankreatitis
Bei < 1% der Patienten, die BLINCYTO in klinischen Studien und nach Marktzulassung erhalten haben, wurde über lebensbedrohliche oder tödlich verlaufende Pankreatitis berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 7.5 Tage. Zum klinischen Management einer Pankreatitis siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Immunogenität
In klinischen Studien mit erwachsenen ALL-Patienten, die mit BLINCYTO behandelt wurden, wurden weniger als 1% positiv auf Antikörper gegen Blinatumomab getestet. Bei sechs dieser Patienten zeigten die Anti-Blinatumomab-Antikörper in vitro eine neutralisierende Aktivität. Bei den 75 pädiatrischen Patienten in Studie MT103-205, von denen Proben getestet wurden, konnten keine Antikörper gegen Blinatumomab nachgewiesen werden.
Insgesamt stützt die Gesamtheit der klinischen Daten die Erkenntnis, dass Anti-Blinatumomab-Antikörper nicht auf klinische Auswirkungen auf die Sicherheit oder Wirksamkeit von Blincyto hindeuten.
Kinder und Jugendliche
Im Rahmen einer einarmigen Studie (MT103-205) wurden 70 pädiatrische Patienten im Alter von 7 Monaten bis 17 Jahren mit dem empfohlenen Dosierungsschema behandelt.
Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen waren Pyrexie (11.4%), febrile Neutropenie (11.4%), Zytokin-Freisetzungs-Syndrom (5.7%), Sepsis (4.3%), gerätebedingte Infektion (4.3%), Überdosierung (4.3%), Krampfanfälle (2.9%), Ateminsuffizienz (2.9%), Hypoxie (2.9%), Pneumonie (2.9%) und Multiorganversagen (2.9%).
Die unerwünschten Wirkungen bei pädiatrischen Patienten, die mit BLINCYTO behandelt wurden, waren vergleichbar mit den unerwünschten Wirkungen, die bei erwachsenen Patienten festgestellt wurden. Unerwünschte Wirkungen, die bei den pädiatrischen Patienten häufiger beobachtet wurden als bei den erwachsenen Patienten (≥10% Unterschied), waren Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Pyrexie, Infusionsreaktionen, Gewichtszunahme und Hypertonie.
Die Art und die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen waren in den verschiedenen pädiatrischen Untergruppen (Geschlecht, Alter, geografische Region) vergleichbar.
BLINCYTO wurde darüber hinaus in einer randomisierten, kontrollierten Open-Label Phase-III-Studie (20120215) an pädiatrischen Patienten mit einem ersten Rezidiv einer Hochrisiko-B-Vorläufer-ALL untersucht, in der 54 Patienten im Alter zwischen 1 und 18 Jahren mit dem empfohlenen Dosierungsschema für das erste Rezidiv einer Hochrisiko-B-Vorläufer-ALL behandelt wurden. Das Sicherheitsprofil von BLINCYTO in Studie 20120215 entspricht dem Sicherheitsprofil, das für die pädiatrische Population mit rezidivierender oder refraktärer B-Vorläufer-ALL nachgewiesen wurde.
Darüber hinaus wurde BLINCYTO im Rahmen einer randomisierten, kontrollierten Open-Label Phase-III-Studie (AALL1331) an pädiatrischen Patienten mit akuter lymphoblastischer B-Zell-Leukämie im Kindesalter mit erstem Rezidiv untersucht. Insgesamt erhielten 215 Patienten (≥1 bis < 18 Jahre alt) BLINCYTO.Die Sicherheitsergebnisse stimmten mit dem bekannten Sicherheitsprofil von BLINCYTO überein und es wurden keine neuen Sicherheitssignale identifiziert.
Andere spezielle Populationen
Grundsätzlich waren die Sicherheit und Wirksamkeit ähnlich bei älteren Patienten (≥65 Jahre) und bei Patienten jünger als 65 Jahre, die mit BLINCYTO behandelt wurden. Bei älteren Patienten wurden jedoch häufiger schwerwiegende neurologische Ereignisse wie kognitive Störungen, Enzephalopathie und Verwirrtheit beobachtet.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.