Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Genotoxizität / Kanzerogenität
Mit Nivolumab wurden weder Mutagenitäts- noch Karzinogenitätsstudien durchgeführt. Da es sich um einen Antikörper handelt, wird von Nivolumab keine direkte Interaktion mit der DNA erwartet.
Reproduktionstoxizität
Es wurden keine Fertilitätsstudien mit Nivolumab durchgeführt.
Eine zentrale Funktion des PD-1/PD-L1-Signalwegs ist es, eine Schwangerschaft durch die Aufrechterhaltung der mütterlichen Immuntoleranz gegenüber dem Fötus zu schützen. Die Blockierung des PD-L1-Signalwegs hat bei Mausmodellen während der Trächtigkeit die Toleranz gegenüber dem Fötus gestört und die Häufigkeit von Fehlgeburten erhöht. Die Wirkungen von Nivolumab auf die pränatale und postnatale Entwicklung wurden bei Affen, die Nivolumab zweimal wöchentlich vom Beginn der Organogenese im ersten Trimester bis zur Geburt erhielten, bei Expositionen von entweder dem 8- oder 35-fachen der beobachteten Exposition bei der klinischen Dosis von 3 mg/kg Nivolumab (basierend auf AUC) beurteilt. Mit Beginn des dritten Trimesters wurden dosisabhängige Steigerungen der Häufigkeit von Fehlgeburten und eine erhöhte neonatale Mortalität beobachtet.
Die übrigen Nachkommen von mit Nivolumab behandelten Weibchen überlebten bis zur geplanten Beendigung der Studie ohne klinische Anzeichen, Abweichungen gegenüber der normalen Entwicklung, Auswirkungen auf das Organgewicht oder makro- und mikroskopische pathologische Veränderungen, welche mit der Behandlung in Verbindung gebracht wurden. Die Ergebnisse für Wachstumsindizes sowie teratogene, neurologische, immunologische und klinische Pathologie-Parameter im gesamten 6monatigen Zeitraum nach der Geburt waren mit der Kontrollgruppe vergleichbar. Basierend auf dem Wirkmechanismus kann die fetale Exposition gegenüber Nivolumab jedoch das Risiko der Entwicklung einer immunvermittelten Störung oder Veränderung der normalen Immunantwort erhöhen. Bei PD-1 Knockout-Mäusen wurde über immunvermittelte Störungen berichtet.