Pharmakokinetik

Absorption
Bei Dosen zwischen 20 und 70 mg/m2 Carfilzomib, verabreicht als 30minütige Infusion, kam es zu dosisabhängigen Zunahmen der maximalen Plasmakonzentration (Cmax) und der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC). Nach wiederholter Verabreichung von Carfilzomib 70 mg/m2, waren die systemische Exposition und die Halbwertszeit am Tag 15 der Zyklen 1 und 2 vergleichbar. Dies deutet darauf hin, dass es keine systemische Carfilzomib-Akkumulation gab.
Eine 30minütige Infusion führte zu einer ähnlichen Halbwertszeit und AUC, jedoch wurde ein 2- bis 3mal niedrigeres Cmax beobachtet, als nach einer 2- bis 10minütigen Infusion der gleichen Dosis.
Distribution
Das mittlere Verteilungsvolumen einer Carfilzomib-Dosis von 20 mg/m2 betrug im Steady-State 28 l. In in vitro-Tests im Konzentrationsbereich von 0.4 bis 4 Mikromol lag der Anteil von Carfilzomib, der an humane Plasmaproteine gebunden war, bei 97%.
Metabolismus
Carfilzomib wurde schnell und extensiv metabolisiert. Bei den Metaboliten, die im humanen Plasma und Urin gemessen bzw. die in vitro durch humane Hepatozyten erzeugt wurden, handelte es sich überwiegend um Peptid-Fragmente und das Diol von Carfilzomib. Dies deutet darauf hin, dass die Spaltung durch Peptidasen und die Epoxid-Hydrolyse die Hauptabbauwege darstellen. Cytochrom-P450-vermittelte Mechanismen spielten im Carfilzomib-Metabolismus insgesamt eine untergeordnete Rolle. Die Metaboliten haben keine bekannte biologische Wirkung.
Elimination
Nach intravenöser Verabreichung von Carfilzomib-Dosen ≥15 mg/m2 wurde Carfilzomib mit einer Halbwertszeit von ≤1 Stunde am Tag 1 des Zyklus 1 rasch aus dem systemischen Kreislauf eliminiert. Die systemische Elimination betrug 151 bis 263 l/Stunde und war höher als der hepatische Blutfluss. Dies deutet darauf hin, dass Carfilzomib grösstenteils extrahepatisch eliminiert wird. Carfilzomib wird hauptsächlich durch Metabolismus eliminiert mit anschliessender Ausscheidung der Metaboliten im Urin.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Pharmakokinetische Analysen einzelner Patientengruppen zeigen, dass Alter, Geschlecht oder Rasse keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Carfilzomib haben.
Leberfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Carfilzomib wurde untersucht bei Patienten mit einer rezidivierenden oder progressiven fortgeschrittenen Krebserkrankung mit milder (n = 14) oder moderater (n = 9) chronischer Leberfunktionsstörung im Vergleich zu solchen mit normaler (n = 10) Leberfunktion.
Es wurden keine markanten Unterschiede der Expositionen (AUC und Cmax) beobachtet zwischen Patienten mit normaler Leberfunktion und solchen mit einer milden oder moderaten Leberfunktionsstörung (das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte der AUClast bei der Dosis von 27 mg/m2 in Zyklus 1, Tag 16 bei milder und mässiger Funktionsstörung versus normaler Leberfunktion lag bei 144.4% bzw. 126.1% und bei 144.7% bzw. 121.1% bei der Dosis von 56 mg/m2 an Tag 1 in Zyklus 2). Es ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich bei Patienten mit einer vorbestehenden milden oder moderaten Leberfunktionsstörung. Allerdings wurde eine höhere Inzidenz von Auffälligkeiten in der Leberfunktion, von unerwünschten Ereignissen ≥ Grad 3 und von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen bei Patienten mit zu Therapiebeginn milder oder mässiger Leberfunktionsstörung berichtet als bei Patienten mit normaler Leberfunktion (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung wurde die Pharmakokinetik von Carfilzomib nicht untersucht.
Nierenfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Carfilzomib wurde bei Patienten mit einer normalen Nierenfunktion (n = 12), und solchen mit einer milden (n = 12), moderaten (n = 10), und schwerwiegenden Nierenfunktionsstörung (n = 8) sowie bei Patienten unter chronischer Hämodialyse (n = 8) untersucht. Darüber hinaus wurde eine Pharmakokinetik-Studie durchgeführt bei Patienten mit einer normalen Nierenfunktion (n = 13) und bei Patienten unter Hämodialyse mit einer Nierenerkrankung im End-Stadium (ESRD, n = 10). Die Carfilzomib-Expositionen (AUC und Cmax) bei Patienten mit einer milden, moderaten und schwerwiegenden Nierenfunktionsstörung waren vergleichbar mit denen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Im Vergleich zu solchen mit normaler Nierenfunktion zeigten ESRD-Hämodialyse-Patienten eine 33% höhere Carfilzomib AUC. Es ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich bei Patienten mit einer vorbestehenden Nierenfunktionsstörung (siehe «Dosierung/Anwendung»).