Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bei der Verabreichung von Kyprolis in Kombination mit anderen Arzneimitteln sollten deren Fachinformationen bezüglich zusätzlicher Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen beachtet werden. Da zusammen mit Kyprolis auch Lenalidomid angewendet werden kann, müssen die in der aktuellen Fachinformation von Lenalidomid genannten Anforderungen bezüglich Schwangerschaftstest und Verhütungsmassnahmen streng eingehalten werden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
Kardiale Erkrankungen
Nach der Verabreichung von Kyprolis wurden das erstmalige Auftreten oder die Verschlechterung einer Herzinsuffizienz (z.B. kongestive Herzinsuffizienz, Lungenödem, verringerte Ejektionsfraktion), myokardiale Ischämie und Herzinfarkt beobachtet. Herzstillstand mit Todesfolge trat innerhalb eines Tages nach Verabreichung von Kyprolis auf und es wurde über Herzversagen und Herzinfarkt mit tödlichem Ausgang berichtet.
Obwohl vor der Verabreichung der Dosis in Zyklus 1 eine adäquate Hydratation erforderlich ist, sollten alle Patienten auf Anzeichen einer Flüssigkeitsüberladung hin überwacht werden, insbesondere Patienten mit einem Risiko für eine Herzinsuffizienz. Bei Patienten mit einer vorbestehenden Herzinsuffizienz oder mit erhöhtem Risiko für eine Herzinsuffizienz kann, falls klinisch angezeigt, das Flüssigkeitsgesamtvolumen angepasst werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Falls kardiale Ereignisse vom Schweregrad 3 oder 4 auftreten, muss Kyprolis bis zur Erholung abgesetzt werden und es muss anhand einer Nutzen-Risiko-Beurteilung geprüft werden, ob ein Neustart der Behandlung mit Kyprolis mit einer um 1 Stufe reduzierten Dosis erfolgen sollte (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Das Risiko einer Herzinsuffizienz ist bei älteren Patienten (≥75 Jahre) erhöht. Auch bei asiatischen Patienten besteht ein erhöhtes Risiko für eine Herzinsuffizienz.
Patienten mit einer Herzinsuffizienz der NYHA (New York Heart Association)-Klassen III und IV, einem kürzlich aufgetretenen Herzinfarkt oder mit Überleitungsstörungen, die nicht medikamentös kontrolliert sind, wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen. Bei diesen Patienten ist möglicherweise das Risiko für kardiale Komplikationen erhöht. Patienten mit Zeichen oder Symptomen einer Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III oder IV, einem kürzlich erfolgten Herzinfarkt (in den letzten 4 Monaten) sowie Patienten mit einer unkontrollierten Angina oder Arrhythmie sollten eine ausführliche medizinische Untersuchung erhalten, bevor die Behandlung mit Kyprolis begonnen wird. Diese Untersuchung sollte den Status des Patienten optimieren, wobei speziell der Blutdruck kontrolliert und das Flüssigkeitsmanagement berücksichtigt werden sollten. Danach sollten die Patienten mit Vorsicht behandelt werden und unter engmaschiger Nachbetreuung bleiben.
Veränderungen im Elektrokardiogramm
In klinischen Studien und nach der Markteinführung wurde über Fälle einer Verlängerung des QT-Intervalls berichtet. Bei Patienten, die Kyprolis erhielten, wurde über Fälle von ventrikulärer Tachykardie berichtet.
Pulmonale Toxizität
Bei Patienten, die Kyprolis erhielten, wurde über Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS), akute respiratorische Insuffizienz und akute diffuse infiltrative Lungenerkrankung berichtet, wie Pneumonitis und interstitielle Lungenerkrankung. Einige dieser Fälle waren letal. Dies sollte bewertet und Kyprolis bis zum Abklingen abgesetzt werden. Eine erneute Behandlung mit Kyprolis kann basierend auf einer Nutzen-Risiko-Bewertung in Betracht gezogen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Pulmonale Hypertonie
Über pulmonale Hypertonie wurde berichtet bei Patienten, die mit Kyprolis behandelt wurden. Einige dieser Fälle waren letal. Dies sollte angemessen untersucht werden. Bei einer pulmonalen Hypertonie sollte Kyprolis abgesetzt werden bis zum Abklingen oder bis der Ausgangszustand wieder erreicht ist. Eine erneute Behandlung mit Kyprolis kann basierend auf einer Nutzen-Risiko-Bewertung in Betracht gezogen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Dyspnoe
Dyspnoe wurde häufig berichtet bei Patienten, die mit Kyprolis behandelt wurden. Eine Dyspnoe sollte untersucht werden, um kardiopulmonale Erkrankungen wie eine Herzinsuffizienz und ein pulmonales Syndrom auszuschliessen. Bei einer Dyspnoe vom Grad 3 und 4 muss Kyprolis bis zum Abklingen oder bis der Ausgangszustand wieder erreicht ist, abgesetzt werden. Eine erneute Behandlung mit Kyprolis kann basierend auf einer Nutzen-Risiko-Bewertung in Betracht gezogen werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Hypertonie
Hypertonie, einschliesslich hypertensiver Krisen und Notfälle, wurde mit Kyprolis beobachtet. Einige dieser Fälle waren letal. Bei Patienten, die Kyprolis in Studie 20160275 in Kombination mit Daratumumab erhielten, trat Hypertonie häufiger auf. Es wird empfohlen, eine Hypertonie unter Kontrolle zu bringen, bevor mit der Behandlung begonnen wird. Während der Kyprolis-Behandlung sollten alle Patienten regelmässig auf eine Hypertonie hin untersucht und falls nötig behandelt werden. Falls die Hypertonie nicht kontrolliert werden kann, sollte die Kyprolis-Dosis reduziert werden. Im Falle einer hypertensiven Krise muss Kyprolis abgesetzt werden bis zum Abklingen oder bis der Ausgangszustand wieder erreicht ist. Eine erneute Behandlung mit Kyprolis kann basierend auf einer Nutzen-Risiko-Bewertung in Betracht gezogen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Akutes Nierenversagen
Bei Patienten, die Kyprolis erhielten, wurde über Fälle von akutem Nierenversagen berichtet. Einige dieser Fälle waren letal. Bei Patienten mit fortgeschrittenem rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom, die Kyprolis als Monotherapie erhielten, wurde häufiger über ein akutes Nierenversagen berichtet. Die Inzidenz war erhöht bei Patienten, bei denen die geschätzte Kreatinin-Clearance (berechnet mit der Cockcroft-Gault-Formel) vor der Verabreichung von Kyprolis erniedrigt war. Die Nierenfunktion sollte monatlich überprüft werden durch Messen des Serum-Kreatinins und/oder Abschätzen der Kreatinin-Clearance. Falls erforderlich, sollte die Dosis reduziert oder die Behandlung gestoppt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Tumorlyse-Syndrom
Bei Patienten, die Kyprolis erhielten, wurde über Fälle von Tumorlyse-Syndrom (TLS) berichtet, darunter waren auch solche mit tödlichem Ausgang. Bei Patienten mit hoher Tumorlast besteht ein höheres Risiko für ein TLS. Es muss sichergestellt werden, dass die Patienten vor der Verabreichung von Kyprolis im Zyklus 1 gut hydriert sind und in den nachfolgenden Zyklen nach Bedarf (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten mit einem hohen Risiko für ein TLS sollte die Gabe von Arzneimitteln zur Senkung der Harnsäure in Betracht gezogen werden. Während der Behandlung müssen die Patienten auf die Anzeichen eines TLS hin überwacht werden, einschliesslich der regelmässigen Messung der Serumelektrolyte. Gegebenenfalls sind unverzüglich entsprechende Gegenmassnahmen einzuleiten. Die Kyprolis-Behandlung sollte so lange abgesetzt werden, bis das TLS abgeklungen ist (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Infusionsreaktionen
Bei Patienten, die Kyprolis erhielten, wurden Infusionsreaktionen beobachtet, darunter auch lebensbedrohliche. Mögliche Anzeichen und Symptome sind Fieber, Schüttelfrost, Arthralgie, Myalgie, Gesichtsrötung, Gesichtsödem, Larynxödem, Erbrechen, Schwächegefühl, Kurzatmigkeit, Hypotonie, Synkope, Bradykardie, Engegefühl in der Brust oder Angina pectoris. Diese Reaktionen können sofort oder bis zu 24 Stunden nach der Verabreichung von Kyprolis auftreten. Dexamethason sollte vor der Gabe von Kyprolis verabreicht werden, denn dadurch werden Häufigkeit und Schweregrad der Reaktionen reduziert (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Venenthrombose
Fälle von venösen thromboembolischen Ereignissen, einschliesslich tiefer Venenthrombose und Lungenembolie mit tödlichem Ausgang, wurden bei Patienten berichtet, die Kyprolis erhielten. Eine Thromboseprophylaxe wird empfohlen, welche auf der individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung basieren sollte. Siehe auch Abschnitt «Schwangerschaft, Stillzeit», Kontrazeption.
Lebertoxizität
Es wurde über Fälle von Leberinsuffizienz berichtet, darunter waren auch solche mit tödlichem Ausgang. Kyprolis kann zu einer Erhöhung der Serumtransaminasen führen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Falls erforderlich, sollte die Dosis reduziert oder die Behandlung gestoppt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Unabhängig von den Ausgangswerten sollten die Leberenzyme zu Behandlungsbeginn und monatlich während der Behandlung mit Carfilzomib kontrolliert werden.
Thrombotische Mikroangiopathie
Bei Patienten, die Kyprolis erhielten, wurde über Fälle von thrombotischer Mikroangiopathie berichtet, einschliesslich thrombotisch-thrombozytopenischer Purpura und hämolytisch-urämischen Syndroms (TTP/HUS). Einige dieser Ereignisse waren letal. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer TTP/HUS hin überwacht werden. Wenn eine solche Diagnose vermutet wird, muss Kyprolis abgesetzt werden und die Patienten müssen auf eine mögliche TTP/HUS hin untersucht werden. Wenn eine TTP/HUS ausgeschlossen wurde, kann die Behandlung mit Kyprolis wieder aufgenommen werden. Es ist nicht bekannt, ob die Wiederaufnahme einer Kyprolis-Therapie bei Patienten, die zuvor eine TTP/HUS entwickelt haben, unbedenklich ist.
Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom
Es wurde über Fälle eines posterioren reversiblen Enzephalopathie-Syndroms (PRES) berichtet bei Patienten, die Kyprolis erhielten. PRES, früher posteriores reversibles Leukenzephalopathie-Syndrom (RPLS) genannt, ist eine seltene neurologische Erkrankung, die sich durch Krampfanfälle, Kopfschmerzen, Lethargie, Verwirrtheit, Blindheit, Bewusstseinsveränderungen sowie andere visuelle und neurologische Störungen äussern und mit Hypertonie einhergehen kann. Die Diagnose wird durch neuroradiologische Bildgebung bestätigt. Falls ein PRES vermutet wird, sollte Kyprolis abgesetzt werden. Es ist nicht bekannt, ob die Wiederaufnahme einer Kyprolis-Therapie bei Patienten, die zuvor ein PRES entwickelt haben, unbedenklich ist.
Hämorrhagie und Thrombozytopenie
Fälle von Hämorrhagie (z.B. gastrointestinale, pulmonale und intrakraniale Hämorrhagie), oft verbunden mit einer Thrombozytopenie, wurden bei Patienten berichtet, die mit Kyprolis behandelt wurden. Einige dieser Ereignisse verliefen tödlich (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Kyprolis verursacht eine Thrombozytopenie, wobei der Thrombozyten-Nadir jeweils an Tag 8 oder Tag 15 der 28tägigen Zyklen beobachtet wurde und die Thrombozytenzahl bis zum Beginn des nächsten Zyklus wieder den Ausgangswert erreicht hatte (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Während der Behandlung mit Kyprolis sollte die Thrombozytenzahl regelmässig kontrolliert werden. Falls erforderlich, sollte die Dosis reduziert oder die Behandlung gestoppt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Reaktivierung einer Hepatitis-B-Virus-(HBV-)Infektion
Bei Patienten, die Kyprolis erhielten, wurde über Fälle von Reaktivierung einer Hepatitis-B-Virus- (HBV-)Infektion berichtet.
Vor Beginn der Behandlung sollten die Patienten auf eine HBV-Infektion getestet werden. Bei Patienten, die Träger des HBV sind, sollte eine antivirale Prophylaxe in Betracht gezogen werden. Träger des HBV, die eine Behandlung mit Kyprolis benötigen, sollten während der Therapie und nach Therapieende engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer aktiven HBV-Infektion überwacht werden. Bei Patienten, die vor oder während der Behandlung positiv auf eine HBV-Infektion getestet werden, sollte ein Spezialist konsultiert werden.
Die Sicherheit einer Wiederaufnahme der Behandlung mit Kyprolis nach Erreichen einer angemessenen Kontrolle der HBV-Reaktivierung wurde bisher nicht untersucht.
Progressive multifokale Leukenzephalopathie
Bei mit Kyprolis behandelten Patienten, die zuvor oder gleichzeitig eine immunsuppressive Therapie erhielten, wurden Fälle einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) berichtet. Der kausale Zusammenhang mit Kyprolis ist bisher nicht nachgewiesen.
PML ist eine durch das John-Cunningham-Virus (JCV) hervorgerufene opportunistische Virusinfektion des Gehirns, die zu schwerer Behinderung oder Tod führen kann. Die Symptome in Zusammenhang mit PML sind unterschiedlicher Art, schreiten über Tage bis Wochen hinweg voran und bestehen beispielsweise aus progressiver Schwäche auf einer Körperseite oder Schwerfälligkeit von Gliedmassen, Sehstörungen und Veränderungen des Denkvermögens, des Gedächtnisses und der Orientierung, was zu Verwirrtheit und Persönlichkeitsveränderungen führen kann. Beim ersten Anzeichen oder Symptom, das eine PML vermuten lässt, muss eine entsprechende diagnostische Abklärung durchgeführt werden.
Patienten sollten auf jegliche neu auftretende oder stärker werdende neurologische, kognitive und das Verhalten betreffende Anzeichen und Symptome einer möglichen PML, wie Sprach- und Gangstörungen, im Rahmen der Differenzialdiagnose von ZNS-Erkrankungen hin überwacht werden.
Im Falle einer Testung auf anti-JCV Antikörper ist zu berücksichtigen, dass der Einfluss einer Lymphopenie auf die Aussagekraft des anti-JCV-Antikörpertests nicht bei Patienten, die mit Kyprolis behandelt wurden, untersucht wurde. Es sollte auch beachtet werden, dass ein negativer anti-JCV-Antikörpertest (bei normalem Lymphozytenwert) die Möglichkeit einer anschliessenden JCV-Infektion nicht ausschliesst.
Wird eine PML vermutet, muss die Anwendung von Kyprolis ausgesetzt werden; die Patienten sollten umgehend an einen Spezialisten überwiesen und angemessene diagnostische Tests sollten initiiert werden. Wenn die Diagnose der PML bestätigt wird, soll Kyprolis abgesetzt werden.
Erhöhte Inzidenz von fatalen und schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen in Kombination mit Melphalan und Prednison bei neu diagnostiziertem multiplem Myelom bei nicht-transplantierbaren Patienten
Kyprolis in Kombination mit Melphalan und Prednison ist nicht indiziert bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, für die eine Transplantation nicht in Frage kommt, und sollte Patienten in diesem klinischen Setting nicht verabreicht werden. In einer randomisierten klinischen Studie mit 955 nicht transplantierbaren Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, welche entweder Kyprolis, Melphalan und Prednison (KMP) oder Bortezomib, Melphalan und Prednison (VMP) erhielten, beobachtete man bei Patienten im KMP-Arm eine höhere Inzidenz von fatalen (6.5% versus 4.3%) und schwerwiegenden (49.6% versus 42.1%) unerwünschten Ereignissen.
Natriumgehalt
Dieses Arzneimittel enthält 37 mg, 109 mg bzw. 216 mg Natrium pro 10 mg, 30 mg bzw. 60 mg Durchstechflasche. Dies entspricht 1.9%, 5.5% bzw. 11% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
Cyclodextringehalt
Dieses Arzneimittel enthält 500 mg, 1500 mg bzw. 3000 mg Cyclodextrin(e) (Natrium-betadex-sulfobutylether) pro 10 mg, 30 mg bzw. 60 mg Durchstechflasche entsprechend 100 mg pro ml rekonstituierter Lösung.
Es liegen unzureichende Informationen zu den Auswirkungen von CDs bei Kindern < 2 Jahren vor. Daher ist im Einzelfall das Nutzen-Risiko-Verhältnis für den Patienten abzuwägen. Basierend auf tierexperimentellen Studien und Erfahrungen beim Menschen, sind bei Dosen unter 20 mg/kg/Tag keine schädlichen Auswirkungen zu erwarten.