Dosierung/Anwendung

Dosierung
Die Behandlung mit Kyprolis sollte unter Aufsicht eines Arztes erfolgen, der Erfahrung in der Anwendung von Krebstherapien hat.
Kyprolis ist eine intravenöse Infusion, die einmal oder zweimal wöchentlich verabreicht werden kann, je nach gewähltem Regime (Tabelle 1). Die Behandlung kann bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten von unzumutbaren Toxizitäten fortgeführt werden.
Tabelle 1: Information zur Verabreichung von Kyprolis

a Infusionsdauer bleibt während des ganzen Behandlungsregimes unverändert.
Die Dosis wird anhand der Körperoberfläche des Patienten bei Behandlungsbeginn berechnet. Patienten mit einer Körperoberfläche von über 2.2 m2 sollten eine Dosis erhalten, die einer Körperoberfläche von 2.2 m2 entspricht. Bei Gewichtsveränderungen bis maximal 20% sind keine Dosisanpassungen erforderlich.
Kyprolis in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason
In Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason wird Kyprolis, wie in Tabelle 2 dargestellt, über einen Zeitraum von drei Wochen jede Woche an zwei aufeinanderfolgenden Tagen (Tage 1, 2, 8, 9, 15 und 16) als 10minütige intravenöse (i.v.) Infusion verabreicht, gefolgt von einer 12tägigen Ruhepause (Tage 17 bis 28). Jeder 28tägige Zeitraum wird als ein Behandlungszyklus betrachtet.
Kyprolis wird mit einer Anfangsdosis von 20 mg/m2 (maximale Dosis 44 mg) an den Tagen 1 und 2 des Zyklus 1 verabreicht. Wenn diese toleriert wird, sollte die Dosis am Tag 8 von Zyklus 1 auf 27 mg/m2 (maximale Dosis 60 mg) erhöht werden. Ab Zyklus 13 werden die Kyprolis-Dosen an Tag 8 und 9 ausgelassen.
Die Behandlung kann fortgesetzt werden, bis es zu einer Progression der Krankheit kommt oder bis inakzeptable Toxizitätserscheinungen auftreten. Dennoch, für eine über 18 Zyklen hinausgehende Behandlung mit Kyprolis in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason sind die klinischen Daten limitiert (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
In Kombination mit Kyprolis werden 25 mg Lenalidomid oral an den Tagen 1-21 und 40 mg Dexamethason oral oder intravenös an den Tagen 1, 8, 15 und 22 der 28tägigen Zyklen verabreicht. Gemäss den Empfehlungen in der aktuellen Lenalidomid-Fachinformation sollte in bestimmten Fällen eine Reduktion der Anfangsdosis von Lenalidomid in Betracht gezogen werden, zum Beispiel bei Patienten mit einer vorbestehenden Nierenfunktionsstörung. Dexamethason sollte 30 Minuten bis 4 Stunden vor Kyprolis verabreicht werden.
Tabelle 2: Kyprolis in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethasona

a Die Infusionsdauer beträgt 10 Minuten und bleibt während des ganzen Behandlungsregimes unverändert.
Kyprolis in Kombination mit Dexamethason
Zweimal wöchentliche Dosierung
In Kombination mit Dexamethason und bei zweimal wöchentlicher Verabreichung wird Kyprolis, wie in Tabelle 3 dargestellt, über einen Zeitraum von drei Wochen jede Woche an zwei aufeinanderfolgenden Tagen (Tage 1, 2, 8, 9, 15 und 16) als 30minütige intravenöse Infusion verabreicht, gefolgt von einer 12tägigen Ruhepause (Tage 17 bis 28). Jeder 28tägige Zeitraum wird als ein Behandlungszyklus betrachtet.
Kyprolis wird mit einer Anfangsdosis von 20 mg/m2 (maximale Dosis 44 mg) an den Tagen 1 und 2 des Zyklus 1 verabreicht. Wenn diese toleriert wird, sollte die Dosis am Tag 8 von Zyklus 1 auf 56 mg/m2 (maximale Dosis 123 mg) erhöht werden.
Die Behandlung kann fortgesetzt werden, bis es zu einer Progression der Krankheit kommt oder bis inakzeptable Toxizitäten auftreten.
Wenn Kyprolis mit Dexamethason allein kombiniert und zweimal wöchentlich verabreicht wird, werden 20 mg Dexamethason oral oder intravenös an den Tagen 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 und 23 der 28tägigen Zyklen verabreicht. Dexamethason sollte 30 Minuten bis 4 Stunden vor Kyprolis verabreicht werden.
Tabelle 3: Kyprolis zweimal wöchentlich in Kombination mit Dexamethason alleina

a Die Infusionsdauer beträgt 30 Minuten und bleibt während des ganzen Behandlungsregimes unverändert.
Einmal wöchentliche Dosierung
In Kombination mit Dexamethason und bei einmal wöchentlicher Verabreichung wird Kyprolis, wie in Tabelle 4 dargestellt, über einen Zeitraum von drei Wochen einmal wöchentlich (Tage 1, 8 und 15) als 30minütige intravenöse Infusion verabreicht, gefolgt von einer 13tägigen Ruhepause (Tage 16 bis 28). Jeder 28tägige Zeitraum wird als ein Behandlungszyklus betrachtet.
Kyprolis wird mit einer Anfangsdosis von 20 mg/m2 (maximale Dosis 44 mg) am Tag 1 von Zyklus 1 verabreicht. Wenn diese toleriert wird, sollte die Dosis am Tag 8 von Zyklus 1 auf 70 mg/m2 (maximale Dosis 154 mg) erhöht werden.
Die Behandlung kann fortgesetzt werden, bis es zu einer Progression der Krankheit kommt oder bis inakzeptable Toxizitäten auftreten.
Wenn Kyprolis mit Dexamethason allein kombiniert und einmal wöchentlich verabreicht wird, werden 40 mg Dexamethason oral oder intravenös an den Tagen 1, 8 und 15 in allen Zyklen und an Tag 22 nur in den Zyklen 1-9 verabreicht. Dexamethason sollte 30 Minuten bis 4 Stunden vor Kyprolis verabreicht werden.
Tabelle 4: Kyprolis einmal wöchentlich in Kombination mit Dexamethason alleina

a Die Infusionsdauer beträgt 30 Minuten und bleibt während des ganzen Behandlungsregimes unverändert.
Kyprolis in Kombination mit Daratumumab und Dexamethason
Einmal wöchentliche Dosierung
In Kombination mit Daratumumab und Dexamethason und bei einmal wöchentlicher Verabreichung wird Kyprolis, wie in Tabelle 5 dargestellt, über einen Zeitraum von drei Wochen einmal wöchentlich (Tage 1, 8 und 15) als 30minütige intravenöse Infusion verabreicht, gefolgt von einer 13tägigen Ruhepause (Tage 16 bis 28). Jeder 28tägige Zeitraum wird als ein Behandlungszyklus betrachtet.
Kyprolis wird mit einer Anfangsdosis von 20 mg/m2 (maximale Dosis 44 mg) am Tag 1 von Zyklus 1 verabreicht. Wenn diese toleriert wird, sollte die Dosis am Tag 8 von Zyklus 1 auf 70 mg/m2 (maximale Dosis 154 mg) erhöht werden.
Die Behandlung kann fortgesetzt werden, bis es zu einer Progression der Krankheit kommt oder bis inakzeptable Toxizitäten auftreten.
Dexamethason wird in den Zyklen 1 und 2 an den Tagen 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 und 23 mit einer Dosis von 20 mg oral oder intravenös verabreicht. In den Zyklen 3-6 wird Dexamethason an den Tagen 1, 2, 15 und 16 mit einer Dosis von 20 mg und an den Tagen 8 und 22 mit einer Dosis von 40 mg oral oder intravenös verabreicht. In Zyklus 7 und allen nachfolgenden Zyklen wird Dexamethason an den Tagen 1 und 2 mit einer Dosis von 20 mg und an den Tagen 8, 15 und 22 mit einer Dosis von 40 mg oral oder intravenös verabreicht. Für Patienten im Alter von > 75 Jahren sind nach der ersten Woche 20 mg Dexamethason oral oder intravenös wöchentlich zu verabreichen. Dexamethason sollte 30 Minuten bis 4 Stunden vor Kyprolis verabreicht werden.
Daratumumab kann intravenös oder subkutan verabreicht werden.
Wenn es intravenös verabreicht wird, erfolgt die Gabe mit einer Dosis von 16 mg/kg tatsächliches Körpergewicht, mit einer aufgeteilten Dosis von je 8 mg/kg in Zyklus 1 an den Tagen 1 und 2. Anschliessend wird Daratumumab an den Tagen 8, 15 und 22 von Zyklus 1 sowie an den Tagen 1, 8, 15 und 22 von Zyklus 2 einmal wöchentlich als 16 mg/kg verabreicht, und anschliessend 4 Zyklen lang (Zyklen 3 bis 6) alle 2 Wochen und dann während der übrigen Zyklen oder bis zur Krankheitsprogression alle 4 Wochen.
Alternativ kann Daratumumab subkutan mit einer Dosis von 1800 mg an den Tagen 1, 8, 15 und 22 von Zyklus 1 sowie an den Tagen 1, 8, 15 und 22 von Zyklus 2 und anschliessend 4 Zyklen lang (Zyklen 3 bis 6) alle 2 Wochen und dann während der übrigen Zyklen oder bis zur Krankheitsprogression alle 4 Wochen verabreicht werden.
An den Tagen, an denen mehr als eines dieser Arzneimittel verabreicht wird, wird folgende Reihenfolge empfohlen: Dexamethason, Prämedikation für Daratumumab (siehe «Begleitmedikation»), Carfilzomib, Daratumumab und Postmedikation für Daratumumab (siehe «Begleitmedikation»).
Es ist zu beachten, dass keine klinischen Daten zur Umstellung der Therapie von Daratumumab intravenös auf Daratumumab subkutan und umgekehrt vorliegen.
Die Fachinformationen von Daratumumab (intravenöse respektive subkutane Verabreichung) und Dexamethason sollten beachtet werden für weitere Angaben zu deren Verabreichung.
Tabelle 5: Kyprolis einmal wöchentlich in Kombination mit Daratumumab und Dexamethasona

a Die Infusionsdauer beträgt 30 Minuten und bleibt während des ganzen Behandlungsregimes unverändert.
b Für Patienten im Alter von > 75 Jahren wird Dexamethason nach der ersten Woche wöchentlich mit einer Dosis von 20 mg oral oder intravenös verabreicht.
Zweimal wöchentliche Dosierung
In Kombination mit Daratumumab und Dexamethason und bei zweimal wöchentlicher Verabreichung wird Kyprolis, wie in Tabelle 6 dargestellt, über einen Zeitraum von drei Wochen jede Woche an zwei aufeinanderfolgenden Tagen als 30minütige intravenöse Infusion verabreicht (Tage 1, 2, 8, 9, 15 und 16), gefolgt von einer 12tägigen Ruhepause (Tage 17 bis 28). Jeder 28tägige Zeitraum wird als ein Behandlungszyklus betrachtet.
Kyprolis wird mit einer Anfangsdosis von 20 mg/m2 (maximale Dosis 44 mg) an den Tagen 1 und 2 des Zyklus 1 verabreicht. Wenn diese toleriert wird, sollte die Dosis am Tag 8 von Zyklus 1 auf 56 mg/m2 (maximale Dosis 123 mg) erhöht werden.
Die Behandlung kann fortgesetzt werden, bis es zu einer Progression der Krankheit kommt oder bis inakzeptable Toxizitäten auftreten.
Dexamethason wird mit einer Dosis von 20 mg oral oder intravenös an den Tagen 1, 2, 8, 9, 15 und 16 sowie mit einer Dosis von 40 mg oral oder intravenös am Tag 22 jedes 28-tägigen Zyklus angewendet. Bei Patienten im Alter > 75 Jahren wird Dexamethason mit einer Dosis von 20 mg oral oder intravenös an den Tagen 1, 2, 8, 15 und 22 sowie mit einer Dosis von 8 mg oral oder intravenös an den Tagen 9 und 16 des Zyklus 1 verabreicht. Beginnend mit Zyklus 2 wird Dexamethason in einer Dosierung von 20 mg wöchentlich verabreicht. Die 20 mg Dexamethason-Dosis muss an den Tagen gegeben werden, an denen Daratumumab verabreicht wird. In den Wochen ohne Daratumumab-Gabe kann die 20mg-Dosis auf die Carfilzomib-Dosierungstage aufgeteilt werden (siehe Tabelle 6). Dexamethason sollte 30 Minuten bis 4 Stunden vor Kyprolis verabreicht werden.
Daratumumab kann intravenös oder subkutan verabreicht werden.
Wenn es intravenös verabreicht wird, erfolgt die Gabe mit einer Dosis von 16 mg/kg tatsächliches Körpergewicht, mit einer aufgeteilten Dosis von 8 mg/kg in Zyklus 1 an den Tagen 1 und 2. Anschliessend wird Daratumumab an den Tagen 8, 15 und 22 von Zyklus 1 sowie an den Tagen 1, 8, 15 und 22 von Zyklus 2 einmal wöchentlich als 16 mg/kg verabreicht, und anschliessend 4 Zyklen lang (Zyklen 3 bis 6) alle 2 Wochen und dann während der übrigen Zyklen oder bis zur Krankheitsprogression alle 4 Wochen.
Alternativ kann Daratumumab subkutan mit einer Dosis von 1800 mg an den Tagen 1, 8, 15 und 22 von Zyklus 1 sowie an den Tagen 1, 8, 15 und 22 von Zyklus 2 und anschliessend 4 Zyklen lang (Zyklen 3 bis 6) alle 2 Wochen und dann während der übrigen Zyklen oder bis zur Krankheitsprogression alle 4 Wochen verabreicht werden.
An den Tagen, an denen mehr als eines dieser Arzneimittel verabreicht wird, wird folgende Reihenfolge empfohlen: Dexamethason, Prämedikation für Daratumumab (siehe «Begleitmedikation»), Carfilzomib, Daratumumab und Postmedikation für Daratumumab (siehe «Begleitmedikation»).
Es ist zu beachten, dass keine klinischen Daten zur Umstellung der Therapie von Daratumumab intravenös auf Daratumumab subkutan und umgekehrt vorliegen.
Die Fachinformationen von Daratumumab (intravenöse respektive subkutane Verabreichung) und Dexamethason sollten beachtet werden für weitere Angaben zu deren Verabreichung.
Tabelle 6: Kyprolis zweimal wöchentlich in Kombination mit Daratumumab und Dexamethasona

a Die Infusionsdauer beträgt 30 Minuten und bleibt während des ganzen Behandlungsregimes unverändert.
b Für Patienten im Alter von > 75 Jahren wird Dexamethason mit einer Dosis von 20 mg oral oder intravenös an den Tagen 1, 2, 8, 15 und 22 sowie mit einer Dosis von 8 mg oral oder intravenös an den Tagen 9 und 16 des Zyklus 1 verabreicht. Beginnend mit Zyklus 2 wird Dexamethason in einer Dosierung von 20 mg wöchentlich verabreicht.
Empfohlene Dosisanpassungen
Die Dosis sollte abhängig von der Kyprolis-Toxizität angepasst werden. Empfohlene Massnahmen und Dosisanpassungen sind in Tabelle 7 beschrieben. Die Dosisreduktionsstufen sind in Tabelle 8 dargestellt.
Tabelle 7: Dosisanpassungen während der Behandlung mit Kyprolis

a Siehe Tabelle 8 für Dosisreduktionsstufen.
Tabelle 8: Dosisreduktionsstufen für Kyprolis

Hinweis: Bei Dosisreduktionen bleibt die Kyprolis-Infusionsdauer unverändert. Es liegen keine Daten zur Wirksamkeit vor bei Patienten, bei denen keine Dosis-Eskalation nach der ersten Infusion von 20 mg/m2 Kyprolis vorgenommen werden kann.
a Falls Symptome nicht abklingen, Behandlung mit Kyprolis abbrechen.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Patienten mit mässiger oder schwerer Leberfunktionsstörung waren von der Teilnahme an Studien mit Kyprolis in Kombination mit entweder Lenalidomid und Dexamethason oder mit Dexamethason allein ausgeschlossen.
Bei Patienten mit einer milden oder moderaten Leberfunktionsstörung ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung wurde die Pharmakokinetik von Kyprolis nicht untersucht (siehe «Pharmakokinetik»). Die Leberenzyme sollten zu Beginn der Behandlung und monatlich während der Behandlung mit Carfilzomib kontrolliert werden, unabhängig vom Ausgangswert.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit einer vorbestehenden leichten, mittelschweren oder schweren Nierenfunktionsstörung oder bei dauerhaft dialysepflichtigen Patienten ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Da die Dialyse-Clearance von Kyprolis nicht untersucht wurde, sollte das Arzneimittel nach der Dialyse verabreicht werden (siehe «Pharmakokinetik»). Die Nierenfunktion sollte überwacht werden mit regelmässiger Messung des Serum-Kreatinins und/oder Abschätzung der Kreatinin-Clearance.
Ältere Patienten
Insgesamt wurden in klinischen Studien bestimmte unerwünschte Ereignisse (darunter Herzinsuffizienz) bei Patienten im Alter von ≥75 Jahren häufiger beobachtet als bei Patienten im Alter von < 75 Jahren (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen”).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kyprolis bei pädiatrischen Patienten wurden nicht nachgewiesen. Es liegen keine Daten vor.
Art der Verabreichung
Kyprolis wird als intravenöse Infusion verabreicht. Die 20/27 mg/m2-Dosis wird über 10 Minuten verabreicht. Die 20/56 mg/m2-Dosis muss über 30 Minuten verabreicht werden.
Kyprolis darf nicht als intravenöse Push- oder Bolusinjektion verabreicht werden.
Die intravenöse Infusionsleitung sollte unmittelbar vor und nach der Verabreichung von Kyprolis mit physiologischer Kochsalzlösung oder mit 5%iger Glucose für Injektionszwecke gespült werden. Die Rekonstitution von Kyprolis erfolgt mit sterilem Wasser für Injektionszwecke und die Verdünnung mit 5%iger Glucose-Lösung (bei Verabreichung über einen Infusionsbeutel). Physiologische Kochsalzlösung darf nicht verwendet werden zur Rekonstitution und Verdünnung.
Kyprolis darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt oder als Infusion mit anderen Arzneimitteln verabreicht werden.
Anweisungen zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Verabreichung sind im Abschnitt «Sonstige Hinweise» beschrieben. Die rekonstituierte Lösung ist klar und farblos bis leicht gelblich.
Vorsichtsmassnahmen bei der Verabreichung
Infusionsdauer
Es muss sichergestellt werden, dass die richtige Infusionsdauer eingehalten wird, da sie abhängig vom verwendeten Behandlungsregime variiert (siehe Tabelle 1).
Begleitmedikation
Bei Patienten, die mit Kyprolis behandelt werden, sollte eine antivirale Prophylaxe in Betracht gezogen werden, um das Risiko einer Herpes-Zoster-Reaktivierung zu reduzieren. Die Mehrzahl der Patienten in den klinischen Studien mit Kyprolis erhielt eine antivirale Prophylaxe. Deshalb ist es nicht möglich, die tatsächliche Inzidenz einer Herpes-Zoster-Infektion bei den mit Kyprolis behandelten Patienten zu berechnen.
Bei Patienten, die mit Kyprolis in Kombination mit Daratumumab und Dexamethason, mit Lenalidomid und Dexamethason oder mit Dexamethason allein behandelt werden, wird eine Thromboseprophylaxe empfohlen, welche auf einer Bewertung der zugrundeliegenden Risiken und dem klinischen Status des Patienten basieren sollte. Bezüglich möglicher anderer notwendiger Begleitmedikationen, wie der prophylaktischen Anwendung von Antazida, sollten die aktuellen Fachinformationen von Lenalidomid und Dexamethason beachtet werden.
Patienten, die Kyprolis in Kombination mit Daratumumab und Dexamethason erhalten, sollten vor der Infusion medikamentös vorbehandelt werden, um das Risiko infusionsbedingter Reaktionen aufgrund von Daratumumab zu vermeiden.
Weitere Informationen zu Begleitmedikationen, einschliesslich Prä- und Postmedikation, sind der Fachinformation für Daratumumab zu entnehmen.
Flüssigkeitszufuhr sowie Überwachung und Monitoring der Elektrolyte
Vor der Verabreichung der Dosis in Zyklus 1 muss sichergestellt sein, dass der Patient ausreichend hydriert ist, dies gilt besonders bei Patienten mit einem hohen Risiko für ein Tumorlyse-Syndrom oder eine Nierentoxizität. Alle Patienten sollten auf Anzeichen einer Flüssigkeitsüberladung hin überwacht werden und die Flüssigkeitszufuhr sollte individuell den Bedürfnissen des Patienten angepasst werden. Bei Patienten mit einer vorbestehenden Herzinsuffizienz oder mit einem erhöhten Risiko für eine Herzinsuffizienz kann, falls klinisch angezeigt, das Flüssigkeitsgesamtvolumen angepasst werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die empfohlene Flüssigkeitszufuhr schliesst sowohl orale (30 ml/kg/Tag während 48 Stunden vor Tag 1 von Zyklus 1) als auch intravenöse (250 ml bis 500 ml einer geeigneten intravenösen Flüssigkeit vor jeder Dosis im Zyklus 1) Flüssigkeitsgaben ein. Falls nötig, können im Anschluss an die Verabreichung von Kyprolis zusätzlich 250 ml bis 500 ml einer intravenösen Flüssigkeit gegeben werden. Die orale und/oder intravenöse Flüssigkeitszufuhr sollte in den nachfolgenden Zyklen nach Bedarf fortgeführt werden.
Bei Anwendung in Kombination mit intravenösem Daratumumab ist an Tagen, an denen eine intravenöse Gabe von Daratumumab erfolgt, keine orale und/oder intravenöse Flüssigkeitszufuhr erforderlich.
Der Serum-Kalium-Spiegel sollte überwacht werden während der Behandlung mit Kyprolis in Kombination mit Arzneimitteln, die bekannterweise das Risiko für eine Hypokaliämie erhöhen.