Pharmakokinetik

Absorption
SparkThera (BP22333)
MabThera subkutan (SC) wurde in einer Fixdosis von 1400 mg als einzelne subkutane Injektion in der Erhaltungsphase gegeben, nach wenigstens einem Zyklus MabThera i.v in einer Dosis von 375 mg/m2, bei FL-Patienten, die vorgängig auf MabThera i.v. in der Induktion angesprochen hatten. Der prädiktive Mittelwert und der prädiktive geometrische Mittelwert der Ctrough-Werte im Zyklus 2 waren in der MabThera subkutan-Gruppe höher als in der MabThera i.v.-Gruppe. Der geometrische Mittelwert betrug unter MabThera subkutan alle 2 Monate 32,2 µg/ml und unter MabThera i.v. alle 2 Monate 25,9 µg/ml.
SABRINA (BO22334)
MabThera subkutan wurde subkutan in einer Fixdosis von 1400 mg als s.c. Injektion in das Abdomen in dreiwöchigen Intervallen verabreicht. Nicht vorbehandelte Patienten mit einem CD20+ FL vom Grad 1, 2 oder 3a wurden im Verhältnis 1:1 für eine Behandlung mit MabThera subkutan (erster Zyklus MabThera i.v. gefolgt von 7 Zyklen mit MabThera subkutan) oder mit Mabthera i.v. (8 Zyklen) in Kombination mit bis zu 8 Zyklen einer CHOP- oder CVP-Chemotherapie alle 3 Wochen als Bestandteil der Induktionstherapie randomisiert. Der prädiktive Mittelwert und der prädiktive geometrische Mittelwert der Ctrough-Werte vor Dosisgabe im Zyklus 8 waren in der MabThera subkutan-Gruppe höher als in der MabThera i.v.-Gruppe. Der geometrische Mittelwert betrug in der MabThera subkutan Gruppe 134,6 µg/ml und in der MabThera i.v.-Gruppe 83,1 µg/ml. Die Modell-Schätzwerte des geometrischen Mittelwerts (CV) der AUCtau im Steady-State betrugen für MabThera i.v. 3624 (0,22) µg/ml*Tag und für MabThera subkutan 5189 (0,31) µg/ml*Tag.
Die basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse geschätzte Bioverfügbarkeit von MabThera subkutan beträgt 71% (95%-KI: 70,0 – 72,1).
SAWYER (BO25341)
MabThera in der Fixdosis von 1600 mg wurde als subkutane Injektion in 4-wöchigen Abständen am Abdomen verabreicht. Vorher unbehandelte Patienten mit CD20-positivem CLL wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder 6 Zyklen von MabThera subkutan (1. Zyklus MabThera i.v. in einer Dosis von 375 mg/m2 gefolgt von 5 Zyklen von MabThera subkutan) oder MabThera i.v. (1. Zyklus MabThera i.v. in einer Dosis von 375 mg/m2 gefolgt von 5 Zyklen von MabThera i.v. in einer Dosis von 500 mg/m2) in Kombination mit bis zu 6 Zyklen von FC-Chemotherapie, verabreicht alle 4 Wochen. Das geometrische Mittel der Ctrough-Werte in Zyklus 5 (vor der Dosierung in Zyklus 6) war in der MabThera subkutan-Gruppe höher als in der MabThera i.v.-Gruppe (97,5 µg/ml vs. 61,5 µg/ml). Ähnlich war das geometrische Mittel der AUC-Werte in Zyklus 6 in der MabThera subkutan-Gruppe höher als in der MabThera i.v.-Gruppe (4088 µg•Tag/ml vs. 3630 µg•Tag/ml).
Distribution
In einer populationspharmakokinetischen Analyse bei Patienten mit FL, die eine einzelne oder mehrere Infusionen von MabThera als Einzelwirkstoff oder in Kombination mit einer Chemotherapie erhalten hatten (in den SparkThera und SABRINA Studien), betrug der populationsbezogene Schätzwert für das Verteilungsvolumen im zentralen Kompartiment (V1) 4,37 l.
SAWYER (BO25341)
In einer populationspharmakokinetischen Analyse bei Patienten mit CLL, die eine einzelne oder mehrere MabThera-Infusionen in Verbindung mit einer Chemotherapie erhalten hatten, betrug der populationsbezogene Schätzwert für das Verteilungsvolumen im zentralen Kompartiment (V1) 4,65 l.
Metabolismus
Keine Angaben vorhanden.
Elimination
In einer populationspharmakokinetischen Analyse bei Patienten mit FL, die eine einzelne oder mehrere Infusionen von MabThera als Einzelwirkstoff oder in Kombination mit einer Chemotherapie erhalten hatten (in den SparkThera und SABRINA Studien), betrug der populationsbezogene Schätzwert für die spezifische Clearance 0,535 l/Tag. Die geschätzte mediane terminale Eliminationshalbwertszeit von MabThera subkutan betrug 29,7 Tage (Spanne 9,9 bis 91,2 Tage).
In einer populationspharmakokinetischen Analyse bei Patienten mit CLL (in der SAWYER Studie), die eine einzelne oder mehrere MabThera-Infusionen in Verbindung mit einer Chemotherapie erhalten hatten, betrug der populationsbezogene Schätzwert für die zeitabhängige Clearance 1,180 l/Tag. Die geschätzte mediane terminale Eliminationshalbwertszeit von MabThera betrug rund 20 Tage.
Populations-PK-Analyse
Im Datenset der Abschlussanalyse von 403 Patienten, denen in den Studien BP22333 (277 Patienten) oder BO22334 (126 Patienten) MabThera subkutan und/oder MabThera i.v. verabreicht wurde, betrug das mittlere Körpergewicht 74,4 kg (Spanne 43,9 bis 130 kg) und die mittlere Körperoberfläche 1,83 m2 (Spanne 1,34 bis 2,48 m2). Das mittlere Alter betrug 57,4 Jahre (Spanne 23 bis 87 Jahre). Zwischen den demographischen Merkmalen und den Laborparametern der beiden Studien bestanden keine Unterschiede. Die B-Zell-Zahlen bei Studienbeginn waren jedoch in Studie BP22333 deutlich niedriger als in Studie BO22334, da in die Studie BP22333 Patienten aufgenommen wurden, die mindestens vier Zyklen MabThera i.v. in der Induktionsphase und mindestens einen Zyklus MabThera i.v. in der Erhaltungsphase erhalten hatten, wohingegen die Patienten der Studie BO22334 vor Eintritt in die Studie kein MabThera erhalten hatten. Daten zur Tumorlast bei Studienbeginn waren nur von den Patienten der Studie BO22334 verfügbar.
Als wichtigste Kovariate wurde die KOF identifiziert. Alle Clearance- und Volumen-Parameter nahmen mit der Körperoberfläche zu. Neben anderen Abhängigkeiten zu Kovariaten nahm das zentrale Volumen mit dem Alter zu und die Absorptionsratenkonstante mit dem Alter (bei Patienten über 60 Jahren) ab. Diese Altersabhängigkeiten hatten jedoch nur unwesentliche Veränderungen der Exposition gegenüber MabThera zur Folge. Gegen das Arzneimittel gerichtete Antikörper wurden nur bei 13 Patienten nachgewiesen und hatten keine klinisch relevanten Anstiege der Clearance zur Folge.
Der Datensatz der Abschlussanalyse (der SAWYER Studie) umfasste 80 Patienten, denen zur Behandlung einer CLL MabThera subkutan und/oder MabThera i.v. verabreicht worden war. Die mittlere KOF betrug 1,91 m2 (Spanne 1,43 m2 – 2,40 m2).
Alle Clearance- und Volumen-Parameter nahmen mit der KOF zu.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit und WHO-Performancestatus hatten keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Rituximab.
Leberfunktionsstörungen / Nierenfunktionsstörungen
Es liegen keine pharmakokinetischen Angaben über Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz vor.