Zusammensetzung

Wirkstoffe
Febuxostatum.
Hilfsstoffe
Tablettenkern: 76.5 mg Lactosum monohydricum, hydroxypropylcellulosum, cellulosum microcristallinum, carmellosum natricum conexum, magnesii stearas, silica colloidalis hydrica. Jede Tablette enthält max. 2.7 mg Natrium.
Tablettenüberzug: Poly(alcohol vinylicus), titanii dioxidum (E 171), macrogolum 3350, talcum, ferrum oxydatum flavum (E 172).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung der chronischen Hyperurikämie bei Erkrankungen, die bereits zu Uratablagerungen geführt haben (einschliesslich eines aus der Krankengeschichte bekannten oder aktuell vorliegenden Gichtknotens und/oder einer Gichtarthritis).
Adenuric ist zur Anwendung bei Erwachsenen bestimmt.

Dosierung/Anwendung

Dosierung
Die empfohlene orale Anfangsdosis von Adenuric ist 40 mg (eine halbe 80 mg Tablette Adenuric) 1 x täglich, unabhängig von der Nahrungsaufnahme. Wenn der Serumharnsäurespiegel nach 2-4 Wochen immer noch >6 mg/dl (357 µmol/l) beträgt, wird eine Dosiserhöhung auf 80 mg Adenuric 1 x täglich empfohlen.
Adenuric wirkt ausreichend schnell, so dass bereits nach 2 Wochen der Serumharnsäurespiegel erneut getestet werden kann. Therapeutisches Ziel ist die dauerhafte Senkung des Serumharnsäurespiegels auf unter 6 mg/dl (357 μmol/l).
Gegen Gichtanfälle wird eine Prophylaxe von mindestens 6 Monaten empfohlen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Febuxostat nicht untersucht (Child-Pugh-Klassifikation C). Bei diesen Patienten ist deshalb Vorsicht geboten.
Bei Patienten mit leichter Leberfunktionseinschränkung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionseinschränkung liegen nur beschränkt Daten vor.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionseinschränkung wurden die Wirksamkeit und Sicherheit bislang nicht vollständig untersucht (Kreatinin-Clearance <30 ml/min, siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Bei diesen Patienten ist deshalb Vorsicht geboten.
Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionseinschränkung ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Ältere Patienten
Für ältere Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Adenuric bei Kindern unter 18 Jahren sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Art der Anwendung
Zum Einnehmen.
Adenuric ist zur oralen Gabe vorgesehen und kann zu einer Mahlzeit oder unabhängig davon eingenommen werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder sonstige Bestandteile der Filmtabletten.
Mercaptopurin/Azathioprin:
Angesichts der Hemmung der Xanthinoxidase (XO) durch Febuxostat ist die gleichzeitige Anwendung kontraindiziert. Die Hemmung der XO durch Febuxostat kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen der beiden Arzneistoffe und somit zu toxischen Wirkungen führen.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Kardiovaskuläre Erkrankungen
Bei Patienten mit vorbestehenden schweren Herz-Kreislauf-Erkrankungen (z.B. Myokardinfarkt, Schlaganfall oder instabile Angina pectoris) wurde während der Entwicklungsphase des Arzneimittels und in einer Studie nach Erteilung der Zulassung (CARES) eine höhere Anzahl von tödlichen kardiovaskulären Ereignissen unter Febuxostat im Vergleich zu Allopurinol beobachtet.
In einer weiteren Studie nach Erteilung der Zulassung (FAST) war Febuxostat in Bezug auf die Inzidenz tödlicher und nicht-tödlicher kardiovaskulärer Ereignisse Allopurinol jedoch nicht unterlegen.
Die Behandlung dieser Patientengruppe sollte mit Vorsicht erfolgen und diese Patienten sollten regelmässig überwacht werden.
Weitere Einzelheiten zur kardiovaskulären Sicherheit von Febuxostat sind in der Rubrik «Unerwünschte Wirkungen» und der Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen» zu finden.
Arzneimittelallergie/Arzneimittelüberempfindlichkeit
Nach Markteinführung wurde selten über schwerwiegende allergische Reaktionen/Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet, darunter das lebensbedrohliche Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse und akute anaphylaktische Reaktionen/Schock. In den meisten Fällen traten diese Reaktionen während des ersten Monats der Therapie mit Febuxostat auf. Einige, aber nicht alle dieser Patienten berichteten über Nierenfunktionseinschränkungen und/oder vorangegangene Überempfindlichkeit gegen Allopurinol. Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), waren in einigen Fällen mit Fieber, hämatologischer, renaler oder hepatischer Beteiligung verbunden.
Die Anzeichen und Symptome von allergischen Reaktionen/Überempfindlichkeitsreaktionen sollten Patienten mitgeteilt werden, ausserdem sollten Patienten auf solche Symptome hin streng überwacht werden (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die Febuxostat-Behandlung sollte beim Auftreten von allergischen Reaktionen/Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom, sofort abgebrochen werden, da ein frühes Absetzen mit einer besseren Prognose assoziiert wird. Wenn beim Patienten allergische Reaktionen/Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom und einer akuten anaphylaktischen Reaktion/Schock, aufgetreten sind, darf die Febuxostatbehandlung bei diesem Patienten zu keinem Zeitpunkt wieder aufgenommen werden.
Akute Gichtanfälle (Gichtschub)
Mit der Febuxostatbehandlung sollte erst nach vollständigem Abklingen des akuten Gichtanfalls begonnen werden. Während des Behandlungsbeginns kann es zu einem akuten Gichtanfall kommen, weil durch die Senkung des Serumharnsäurespiegels zunächst Harnsäureablagerungen im Gewebe mobilisiert werden können (siehe Rubriken «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»). Bei Beginn der Febuxostatbehandlung wird daher eine Anfallsprophylaxe mit einem nichtsteroidalen Antirheumatikum/Antiphlogistikum (NSAR) oder mit Colchicin über mindestens 6 Monate empfohlen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
Wenn es während der Febuxostatbehandlung zu einem akuten Gichtanfall kommt, darf die Behandlung nicht abgesetzt werden. Der Gichtanfall sollte mit einer individuell auf den Patienten zugeschnittenen Begleittherapie behandelt werden. Die kontinuierliche Weiterbehandlung mit Febuxostat senkt die Häufigkeit und Intensität von Gichtanfällen.
Xanthinablagerung
Bei Patienten mit stark erhöhter Harnsäurebildungsrate (z.B. bei malignen Erkrankungen und deren Behandlung, Lesch-Nyhan-Syndrom) kann die absolute Konzentration von Xanthin im Urin in seltenen Fällen so weit ansteigen, dass es zu einer Ablagerung im Harntrakt kommt. Da zu Febuxostat keine Erfahrungen vorliegen, wird dessen Anwendung in diesen Patientengruppen nicht empfohlen.
Organtransplantatempfänger
Da es bei Organtransplantatempfängern keine Erfahrungen gibt, wird die Anwendung von Febuxostat in dieser Patientengruppe nicht empfohlen (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
Theophyllin
Für Theophyllin ist bei gleichzeitiger Gabe von Adenuric keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Gabe von Febuxostat (80 mg einmal täglich) zusammen mit Theophyllin kam es zu einem Anstieg der Cmax und der AUC von Theophyllin um 6% resp. 6,5%. Diese Veränderungen wurden nicht als statistisch signifikant eingestuft. Die Studie zeigte allerdings auch einen etwa 400-fachen Anstieg der mit dem Urin ausgeschiedenen Menge an 1-Methylxanthin (einem der Hauptmetaboliten von Theophyllin), welcher auf die von Febuxostat bewirkte XO-Hemmung zurückzuführen ist. Die Sicherheit einer Langzeitexposition gegenüber 1-Methylxanthin wurde nicht untersucht. Dies ist bei der Entscheidung über eine gleichzeitige Gabe von Adenuric und Theophyllin zu berücksichtigen.
Lebererkrankungen
In der Post Marketing Überwachung gab es Berichte über akute Leberversagen während einer Behandlung mit Febuxostat. Diese Berichte sind allerdings nicht genügend detailliert, um die Ursache des Leberversagens festzulegen und um einen allfälligen Kausalzusammenhang mit einer medikamentösen Behandlung zu ermöglichen. In der Auswertung der gepoolten Daten der klinischen Studien der Phase 3 wurden Erhöhungen der Leberfunktionswerte bei mit Febuxostat behandelten Patienten beobachtet (5,0%). Es wird daher empfohlen, vor Beginn der Febuxostatbehandlung und im weiteren Verlauf, je nach klinischem Befund, einen Leberfunktionstest durchzuführen (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
Schilddrüsenerkrankungen
Erhöhte TSH-Werte (>5,5 µIE/ml) wurden bei Patienten unter Langzeitbehandlung mit Febuxostat (5,5%) in offenen Langzeitstudien beobachtet. Vorsicht ist geboten, wenn Febuxostat bei Patienten mit veränderter Schilddrüsenfunktion zur Anwendung kommen soll (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
Lactose
Febuxostat-Tabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Mercaptopurin/Azathioprin
Angesichts der Hemmung der Xanthinoxidase (XO) durch Febuxostat ist die gleichzeitige Anwendung kontraindiziert. Die Hemmung der XO durch Febuxostat kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen der beiden Arzneistoffe und somit zu toxischen Wirkungen führen. Wechselwirkungsstudien zu Febuxostat mit anderen Arzneimitteln (ausser Theophyllin), die durch die XO metabolisiert werden, wurden nicht durchgeführt.
Chemotherapie
Wechselwirkungsstudien zu Febuxostat und einer zytotoxischen Chemotherapie wurden nicht durchgeführt. Zur Sicherheit von Febuxostat während einer zytotoxischen Therapie liegen keine Daten vor.
Rosiglitazon/CYP2C8-Substrate
Febuxostat zeigte in vitro eine schwache Hemmung der CYP2C8. In einer Studie an gesunden Probanden hatte die Gabe von 120 mg Febuxostat 1 x täglich zusammen mit einer oralen Einzeldosis von 4 mg Rosiglitazon keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Rosiglitazon und seinem Metaboliten N-desmethyl-Rosiglitazon. Daher wird nicht damit gerechnet, dass bei der Verabreichung von Febuxostat zusammen mit Rosiglitazon eine Dosisanpassung erforderlich wird.
Theophyllin
Bei Gabe von Febuxostat (80 mg einmal täglich) zusammen mit Theophyllin kam es zu einem Anstieg der Cmax und der AUC von Theophyllin um 6% resp. 6,5%. Diese Veränderungen wurden nicht als statistisch signifikant eingestuft. Die Studie zeigte allerdings auch einen etwa 400-fachen Anstieg der mit dem Urin ausgeschiedenen Menge an 1-Methylxanthin (einem der Hauptmetaboliten von Theophyllin), welcher auf die von Febuxostat bewirkte XO-Hemmung zurückzuführen ist. Die Sicherheit einer Langzeitexposition gegenüber 1-Methylxanthin wurde nicht untersucht. Dies ist bei der Entscheidung über eine gleichzeitige Gabe von Adenuric und Theophyllin zu berücksichtigen.
Naproxen und sonstige Hemmer der Glucuronidierung
Die Metabolisierung von Febuxostat erfolgt Uridinglucuronosyltransferase (UGT)-Enzym-abhängig. Arzneimittel, die die Glucuronidierung hemmen, wie nichtsteroidale Entzündungshemmer und Probenecid, könnten theoretisch die Elimination von Febuxostat beeinträchtigen. Bei Probanden war die gleichzeitige Gabe von Febuxostat und Naproxen 250 mg 2 x täglich mit einem Anstieg der Febuxostatexposition (Cmax 28%, AUC 41% und t½ 26%) assoziiert. In klinischen Studien stand die Anwendung von Naproxen oder anderen NSAR/COX-2-Hemmern nicht in Zusammenhang mit einer klinisch signifikanten Zunahme von unerwünschten Ereignissen.
Febuxostat kann zusammen mit Naproxen angewendet werden, ohne dass für Febuxostat oder Naproxen Dosisanpassungen vorgenommen werden müssen.
Induktoren der Glucuronidierung
Wirkstarke Induktoren der UGT-Enzyme könnten möglicherweise zu einer verstärkten Metabolisierung und herabgesetzten Wirksamkeit von Febuxostat führen. Daher wird 1-2 Wochen nach Behandlungsbeginn mit einem wirkstarken Induktor der Glucuronidierung eine Kontrolle der Serumharnsäure empfohlen. Umgekehrt kann die Beendigung einer Induktor-Behandlung zu erhöhten Plasmaspiegeln von Febuxostat führen.
Colchicin/Indometacin/Hydrochlorothiazid/Warfarin
Febuxostat kann zusammen mit Colchicin oder Indometacin angewendet werden, ohne dass eine Dosisanpassung für Febuxostat oder den gleichzeitig angewendeten anderen Wirkstoff erforderlich ist.
Bei gleichzeitiger Anwendung mit Hydrochlorothiazid ist für Febuxostat keine Dosisanpassung erforderlich.
Bei gleichzeitiger Anwendung mit Febuxostat ist für Warfarin keine Dosisanpassung erforderlich. Nach Anwendung von Febuxostat zusammen mit Warfarin war die Pharmakokinetik von Warfarin bei gesunden Probanden unverändert. INR und Faktor-VII-Aktivität wurden ebenfalls nicht von der gleichzeitigen Gabe von Febuxostat und Warfarin beeinflusst.
Desipramin/CYP2D6-Substrate
Es konnte gezeigt werden, dass Febuxostat in vitro ein schwacher CYP2D6-Hemmer ist. In einer Studie mit Probanden bewirkten 120 mg Adenuric 1 x täglich eine mittlere 22%ige Zunahme der AUC von Desipramin, einem CYP2D6-Substrat, was auf eine mögliche schwache inhibitorische Wirkung von Febuxostat auf das CYP2D6-Enzym in vivo hinweist. Demnach wird nicht erwartet, dass die gleichzeitige Anwendung von Febuxostat mit anderen CYP2D6-Substraten eine Dosisanpassung für diese Substanzen erfordert.
Antazida
Es konnte gezeigt werden, dass die gleichzeitige Einnahme eines Antazidums, das Magnesiumhydroxid und Aluminiumhydroxid enthält, die Aufnahme von Febuxostat (um etwa 1 Stunde) verzögert und einen Rückgang der Cmax um 32%, jedoch keine signifikante Veränderung der AUC bewirkt. Daher kann Febuxostat ungeachtet einer möglichen Einnahme von Antazida angewendet werden.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Daten über eine sehr begrenzte Anzahl von exponierten Schwangerschaften lassen nicht auf Nebenwirkungen von Febuxostat auf die Schwangerschaft oder die Gesundheit des Fetus/Neugeborenen schliessen. Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung oder Geburt schliessen (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Febuxostat sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Febuxostat beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Tierexperimentelle Studien haben einen Übergang dieses Wirkstoffs in die Muttermilch und eine Beeinträchtigung der Entwicklung der gesäugten Jungtiere gezeigt. Ein Risiko für den gestillten Säugling kann daher nicht ausgeschlossen werden. Febuxostat sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden.
Fertilität
In Reproduktionsstudien mit Tieren mit bis zu 48 mg/kg/Tag zeigten sich keine dosisabhängigen unerwünschten Wirkungen auf die Fertilität (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Der Einfluss von Adenuric auf die menschliche Fertilität ist unbekannt.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Schläfrigkeit, Schwindel, Parästhesie und verschwommenes Sehen wurden im Zusammenhang mit der Anwendung von Febuxostat berichtet. Patienten sollten beim Steuern eines Fahrzeuges, Bedienen von Maschinen oder bei der Ausübung gefährlicher Tätigkeiten vorsichtig sein, bis sie sich einigermassen sicher sein können, dass Adenuric ihre Leistung nicht nachteilig beeinflusst.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die am häufigsten Nebenwirkungen, die in klinischen Studien (4072 Patienten, die mit mindestens einer Dosis zwischen 10 mg und 300 mg behandelt wurden), in Sicherheitsstudien nach der Zulassung (FAST-Studie: 3001 Probanden, die mindestens mit einer Dosis zwischen 80 mg und 120 mg behandelt wurden) und durch Erfahrungen nach Markteinführung berichtet wurden, sind akute Gichtanfälle, Leberfunktionsstörungen, Durchfall, Übelkeit, Kopfschmerzen, Schwindelgefühl/Benommenheit, Dyspnoe, Hautausschlag, Pruritus, Arthralgie, Myalgie, Schmerzen in einer Extremität, Ödeme und Abgeschlagenheit. Diese Nebenwirkungen waren vorwiegend leicht oder mittelschwer. Seltene schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Febuxostat sowie seltene Fälle plötzlichen Herztodes traten nach Markteinführung auf.
Häufige, gelegentliche und seltene Nebenwirkungen, die bei mit Febuxostat behandelten Patienten auftraten, sind nachfolgend aufgeführt.
Die Häufigkeiten werden wie folgt angegeben:
Häufig (≥1/100, <1/10)
Gelegentlich (≥1/1'000, <1/100)
Selten (≥1/10'000, <1/1'000)
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems
Selten: Panzytopenie, Thrombozytopenie, Agranulozytose*, Anämie#.
Erkrankungen des Immunsystems
Selten: anaphylaktische Reaktion*, Arzneimittelüberempfindlichkeit*.
Endokrine Erkrankungen
Gelegentlich: Thyreotropin (TSH) im Blut erhöht, Hypothyreose#.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: akute Gichtanfälle***.
Gelegentlich: Diabetes mellitus, Hyperlipidämie, verminderter Appetit, Gewichtszunahme.
Selten: Gewichtsabnahme, gesteigerter Appetit, Anorexie.
Psychiatrische Erkrankungen
Gelegentlich: verminderte Libido, Schlaflosigkeit.
Selten: Nervosität, depressive Verstimmung#, Schlafstörung#.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen, Schwindelgefühl/Benommenheit.
Gelegentlich: Parästhesie, Hemiparese, Somnolenz, Lethargie#, Geschmacksveränderung, Hypoästhesie, Hyposmie.
Selten: Ageusie#, Brennen#.
Augenerkrankungen
Gelegentlich: verschwommenes Sehen.
Selten: Verschluss einer Netzhautarterie#.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Gelegentlich: Tinnitus.
Selten: Schwindel#.
Herzerkrankungen
Gelegentlich: Vorhofflimmern, Palpitationen, EKG anomal, Arrhythmie#.
Selten: plötzlicher Herztod*.
Gefässerkrankungen
Gelegentlich: Hypertonie, Flush, Hitzewallungen.
Selten: Kreislaufkollaps#.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Dyspnoe.
Gelegentlich: Bronchitis, Infektionen der oberen Atemwege, Infektionen der unteren Atemwege#, Husten, Rhinorrhö#.
Selten: Pneumonie#.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Durchfall**, Übelkeit.
Gelegentlich: Bauchschmerzen, Schmerzen im Oberbauch#, aufgetriebener Bauch, gastroösophageale Refluxkrankheit, Erbrechen, Mundtrockenheit, Dyspepsie, Verstopfung, hohe Stuhlfrequenz, Flatulenz, gastrointestinale Beschwerden, Mundulzeration, Schwellung der Lippen#, Pankreatitis.
Selten: Gastrointestinale Perforation#, Stomatitis#.
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig: Leberfunktionsstörungen**.
Gelegentlich: Cholelithiasis.
Selten: Hepatitis, Ikterus*, Leberschädigung*, Cholezystitis#.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Häufig: Hautausschlag (darunter verschiedene Arten von Hautausschlag, die mit geringerer Häufigkeit berichtet wurden, siehe unten), Pruritus.
Gelegentlich: Dermatitis, Urtikaria, Hautverfärbung, Hautläsion, Petechien, fleckiger Ausschlag, makulo-papulöser Ausschlag, papulöser Ausschlag, Hyperhidrose, Alopezie, Ekzem#, Erythem, nächtliche Schweissausbrüche#, Psoriasis#, Ausschlag mit Juckreiz#.
Selten: Toxische epidermale Nekrolyse*, Stevens-Johnson-Syndrom*, Angioödem*, Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen*, generalisierter Hautausschlag (schwerwiegend)*, schuppiger Ausschlag, follikulärer Ausschlag, blasiger Hautausschlag, pustulöser Ausschlag, roter konfluierender Ausschlag, masernförmiger Ausschlag.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Arthralgie, Myalgie, Schmerzen in einer Extremität#.
Gelegentlich: Arthritis, Schmerzen des Stütz- und Halteapparats, Muskelschwäche, Muskelkrampf, Muskelspannung, Bursitis, Gelenkschwellung#, Rückenschmerzen#, muskuloskelettale Steifigkeit#, Gelenksteife.
Selten: Rhabdomyolyse*, Rotatorensyndrom der Schulter#, Polymyalgia rheumatica#.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich: Nierenversagen, Nephrolithiasis, Hämaturie, Pollakisurie, Proteinurie, Harndrang, Harnwegsinfektion#.
Selten: tubulo-interstitielle Nephritis*.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Gelegentlich: Erektile Dysfunktion.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Ödem, Abgeschlagenheit.
Gelegentlich: Brustkorbschmerz, Brustkorbbeschwerden, Schmerzen#, Unwohlsein#.
Selten: Durst, Wärmegefühl#.
Untersuchungen
Gelegentlich: Erhöhung der Amylase im Blut, Rückgang der Thrombozytenzahl, Rückgang der Leukozytenzahl im Blut, Rückgang der Lymphozytenzahl im Blut, Erhöhung des Kreatins im Blut, Erhöhung des Kreatinins im Blut, Rückgang des Hämoglobins, Erhöhung des Blutharnstoffs, Erhöhung der Triglyzeride im Blut, Erhöhung des Cholesterins im Blut, Abnahme des Hämatokrits, Erhöhung der Laktatdehydrogenase im Blut, Erhöhung des Kaliums im Blut, INR erhöht#.
Selten: Erhöhung des Blutzuckers, Verlängerung der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit, Erniedrigung der Erythrozytenzahl, Erhöhung der alkalischen Phosphatase im Blut, Erhöhung der Kreatinphosphokinase im Blut.
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Gelegentlich: Kontusion#.
* Nebenwirkungen, die aus Erfahrungen nach Markteinführung stammen.
** Im Zusammenhang mit der Behandlung auftretender nicht-infektiöser Durchfall und erhöhte Leberfunktionswerte in der kombinierten Auswertung der Phase-3-Studien sind häufiger bei Patienten, die gleichzeitig mit Colchicin behandelt werden.
*** Siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen» bezüglich der Inzidenzen von akuten Gichtanfällen in den individuellen randomisierten kontrollierten Phase-3-Studien.
# Nebenwirkungen, die aus Sicherheitsstudien nach der Zulassung stammen.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Nach Markteinführung traten selten schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Febuxostat auf, darunter Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse und anaphylaktische Reaktionen/Schock. Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse sind gekennzeichnet durch fortschreitende Hautausschläge in Verbindung mit Blasen, Schleimhautläsionen und Augenreizung. Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Febuxostat können mit den folgenden Symptomen einhergehen: Hautreaktionen, die durch eine infiltrierte makulo-papulöse Eruption charakterisiert sind, generalisierte oder exfoliative Ausschläge, sowie Hautläsionen, Gesichtsödem, Fieber, hämatologische Anomalien wie Thrombozytopenie und Eosinophilie, und Einzel- oder Multiorganbeteiligung (Leber und Nieren, einschliesslich tubulo-interstitieller Nephritis) (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Akute Gichtanfälle wurden häufig kurz nach Beginn der Therapie und während der ersten Monate beobachtet. Danach nimmt die Häufigkeit von akuten Gichtanfällen mit zunehmender Dauer der Behandlung ab. Eine Prophylaxe für akute Gichtanfälle wird empfohlen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Behandlung
Patienten mit einer Überdosierung sollten symptomatisch und unterstützend behandelt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
M04AA03
Wirkungsmechanismus
Harnsäure ist beim Menschen das Endprodukt des Purinmetabolismus und entsteht im Rahmen der Reaktionskaskade Hypoxanthin → Xanthin → Harnsäure. Beide Schritte in diesem Reaktionsweg werden durch Xanthinoxidase (XO) katalysiert. Febuxostat ist ein 2-Aryl-Thiazol-Derivat, das seine therapeutische Wirkung über eine selektive XO-Hemmung entfaltet und auf diese Weise den Serumharnsäurespiegel senkt. Febuxostat ist ein nicht Purin-selektiver Inhibitor der XO (NP-SIXO) mit einem Ki-Wert für die In vitro-Hemmung, der unterhalb des nanomolaren Bereichs liegt. Es konnte gezeigt werden, dass Febuxostat sowohl die oxidierten als auch die reduzierten Formen von XO hemmt. In therapeutischen Konzentrationen hemmt Febuxostat die anderen am Purin- bzw. Pyrimidinmetabolismus beteiligten Enzyme wie Guanindeaminase, Hypoxanthinguaninphosphoribosyltransferase, Orotatphosphoribosyltransferase, Orotidinmonophosphatdecarboxylase oder Purinnucleosidphosphorylase nicht.
Pharmakodynamik
Keine Angaben.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von Adenuric wurde in drei pivotalen Studien der Phase 3, die mit 4'101 Patienten mit Hyperurikämie und Gicht durchgeführt wurden, gezeigt. In jeder pivotalen Studien der Phase 3 zeigte Adenuric eine gegenüber Allopurinol in Dosen von 100 mg bis 300 mg überlegene Wirksamkeit bezüglich der dauerhaften Senkung des Serumharnsäurespiegels. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war in der APEX- und der FACT-Studie der Anteil der Patienten, bei denen die letzten drei monatlich bestimmten Serumharnsäurespiegel <6,0 mg/dl (357 µmol/l) waren. In der CONFIRMS-Studie war der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Anteil der Patienten, deren Serumharnsäurespiegel bei <6,0 mg/dl bei der letzten Visite lag. In diese Studien wurden keine Patienten aufgenommen, die ein Organtransplantat erhalten hatten (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
APEX-Studie: Die Allopurinol- und Placebo-kontrollierte Wirksamkeitsstudie zu Febuxostat (APEX) war eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische 28-wöchige Studie der Phase 3. Eintausendzweiundsiebzig (1'072) Patienten wurden randomisiert: Placebo (n = 134), Adenuric 80 mg 1 x täglich (n = 267), Adenuric 120 mg 1 x täglich (n = 269), Adenuric 240 mg 1 x täglich (n = 134) oder Allopurinol 300 mg 1 x täglich (n = 258) für Patienten mit einem Serumkreatininwert zu Studienbeginn (baseline) von ≤1,5 mg/dl oder 100 mg 1 x täglich (n = 10) für Patienten mit einem Serumkreatininwert zu Studienbeginn von >1,5 mg/dl und ≤2,0 mg/dl.
Die APEX-Studie zeigte im Hinblick auf die Senkung der Serumharnsäurespiegel unter 6 mg/dl (357 µmol/l) (siehe Tabelle 1) die statistisch signifikante Überlegenheit sowohl der Behandlung mit Adenuric 80 mg 1 x täglich als auch mit Adenuric 120 mg 1 x täglich gegenüber der Behandlung mit herkömmlich verwendeten Dosen Allopurinol 300 mg (n = 258)/100 mg (n = 10).
FACT-Studie: Die Febuxostat/Allopurinol-kontrollierte klinische Studie (FACT) war eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische 52-wöchige Studie der Phase 3. Siebenhundertsechzig (760) Patienten wurden randomisiert: Adenuric 80 mg 1 x täglich (n = 256) oder Adenuric 120 mg 1 x täglich (n = 251) oder Allopurinol 300 mg 1 x täglich (n = 253).
Die FACT-Studie zeigte im Hinblick auf die dauerhafte Senkung des Serumharnsäurespiegels unter 6 mg/dl (357 µmol/l) die statistisch signifikante Überlegenheit sowohl der Behandlung mit Adenuric 80 mg 1 x täglich als auch mit Adenuric 120 mg 1 x täglich gegenüber der Behandlung mit der herkömmlich verwendeten Dosis Allopurinol 300 mg.
CONFIRMS-Studie: Die CONFIRMS-Studie war eine randomisierte, kontrollierte, 26-wöchige Phase-3-Studie, mit der die Sicherheit und Wirksamkeit von 40 mg und 80 mg Febuxostat im Vergleich zu 300 mg oder 200 mg Allopurinol bei Patienten mit Gicht und Hyperurikämie bewertet werden sollten. Zweitausendzweihundertneunundsechzig (2'269) Patienten wurden randomisiert: 40 mg Adenuric tgl. (n = 757), 80 mg Adenuric tgl. (n = 756) oder 300 mg/200 mg Allopurinol tgl. (n = 756). Wenigstens 65% der Patienten hatten eine leichte bis mittelschwere Nierenfunktionseinschränkung (mit einer Kreatininclearance von 30-89 ml/min). Eine Prophylaxe gegen akute Gichtanfälle war während der 26-wöchigen Dauer vorgeschrieben.
Der Anteil der Patienten mit Serumharnsäurespiegeln von <6,0 mg/dl (357 µmol/l) bei der letzten Visite betrug 45% für 40 mg Febuxostat, 67% für 80 mg Febuxostat beziehungsweise 42% für 300 mg/200 mg Allopurinol.
Tabelle 1 fasst die Ergebnisse des primären Wirksamkeitsendpunktes dieser Studien zusammen.
Tabelle 1: Anteil der Patienten mit Serumharnsäurespiegel <6,0 mg/dl (357 µmol/l) bei den letzten drei monatlichen Arztbesuchen und beim letzten Arztbesuch

1 Für die APEX Studie wurden die Ergebnisse von Patienten, die entweder 100 mg QD (n=10 Patienten mit Serumkreatininwerten >1.5 mg/dl) oder 300 mg QD (n=258 Patienten mit Serumkreatininwerten ≤1.5 mg/dl) erhielten, zusammengefasst.
Für die FACT Studie wurde nur die Allopurinol 300 mg QD Dosierung ausgewählt, da nur Patienten mit normaler Nierenfunktion eingeschlossen wurden. Dabei wurde eine normale Nierenfunktion in den Einschlusskriterien als Serumkreatininwert ≤1.5 mg/dl (oder ≤133 μmol/l) und als geschätzte CLcr ≥50 ml/min (oder ≥0.83 ml/sec) definiert.
Für die CONFIRMS Studie wurden die Ergebnisse von Patienten, die entweder 200 mg QD (n=136 Patienten mit moderater Nierenfunktionseinschränkung: geschätzte CLcr von 30 ml/min bis einschliesslich 59 ml/min) oder 300 mg QD (n=619 Patienten mit normaler Nierenfunktion: geschätzte CLcr ≥90 ml/min und leichter Nierenfunktionseinschränkung: geschätzte CLcr von 60 ml/min bis einschliesslich 89 ml/min) erhielten, zusammengefasst.
* Chi-Quadrat p<0.001
Die Fähigkeit von Adenuric den Serumharnsäurespiegel zu senken, erfolgte unmittelbar und anhaltend. Die Senkung des Serumharnsäurespiegels auf <6,0 mg/dl (357 µmol/l) wurde beim Arztbesuch in Woche 2 beobachtet und dauerhaft über die gesamte Behandlung hinweg beibehalten.
Primärer Endpunkt in der Untergruppe von Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung
Eine Analyse der Patienten mit Gicht und Nierenfunktionseinschränkungen wurde in der CONFIRMS-Studie prospektiv festgelegt und zeigte, dass Febuxostat signifikant wirksamer die Serumharnsäurespiegel auf <6,0 mg/dl senkte als 300 mg/200 mg Allopurinol bei Patienten, die Gicht und leichte bis mittelschwere Nierenfunktionseinschränkungen hatten (65% der untersuchten Patienten).
Primärer Endpunkt in der Untergruppe von Patienten mit Serumharnsäurekonzentrationen ≥10 mg/dl
Etwa 40% der Patienten (APEX- und FACT-Studie zusammengenommen) hatten zu Studienbeginn (baseline) eine Serumharnsäurekonzentration von ≥10 mg/dl. In dieser Untergruppe wurde mit Adenuric der primäre Wirksamkeitsendpunkt (Serumharnsäurekonzentrationen <6,0 mg/dl bei den letzten 3 Visiten) bei 41% (80 mg 1 x täglich), der Patienten erreicht. In der Gruppe, die Allopurinol 300 mg/100 mg 1 x täglich erhielt, waren dies 9%, in der Placebo-Gruppe 0%.
In der CONFIRMS-Studie betrug der Anteil der Patienten, die den primären Wirksamkeitsendpunkt erreichten (Serumharnsäurekonzentrationen <6,0 mg/dl bei der letzten Visite) bei Patienten, die zu Studienbeginn (baseline) Serumharnsäurekonzentrationen von ≥10 mg/dl hatten nach Behandlung mit 40 mg Febuxostat tgl. 27% (66/249), mit 80 mg Febuxostat tgl. 49% (125/254), beziehungsweise mit 300/200 mg Allopurinol tgl. 31% (72/230).
Anteil der Patienten, die eine Behandlung aufgrund eines Gichtanfalls benötigten
Während der CONFIRMS-Studie betrugen die prozentualen Anteile der Patienten, die eine Behandlung wegen akuter Gichtanfälle benötigten (Tag 1 bis Monat 6) 31% und 25% für die Gruppen mit 80 mg Febuxostat beziehungsweise 300 mg Allopurinol. Es wurde kein Unterschied bezogen auf den Anteil der Patienten beobachtet, die eine Behandlung wegen eines akuten Gichtanfalls benötigten zwischen den Gruppen mit 80 mg und 40 mg Febuxostat.
Langzeitdaten
Offene Langzeit-Verlängerungsstudien
EXCEL-Studie (C02-021): Die EXCEL-Studie war eine offene, multizentrische, randomisierte, mit Allopurinol kontrollierte, 3-Jahres-Phase-3-Verlängerungs-Sicherheitsstudie für die Patienten, welche die Phase-3-Pivotalstudien (APEX und FACT) abgeschlossen hatten. Eine Gesamtzahl von 1.086 Patienten wurde eingeschlossen: 80 mg Adenuric tgl. (n = 649), 120 mg Adenuric tgl. (n = 292) und 300/100 mg Allopurinol tgl. (n = 145). Etwa 69% der Patienten benötigten keine Veränderung ihrer Behandlung um ihre endgültige stabile Behandlung zu erreichen. Patienten, die 3 aufeinander folgende Serumharnsäurespiegel <6,0 mg/dl hatten, wurden ausgeschlossen.
Die Serumharnsäurespiegel wurden über die Zeit beibehalten (d.h. 91% der Patienten, die ursprünglich mit 80 mg Febuxostat behandelt worden waren, hatten Serumharnsäurespiegel <6 mg/dl in Monat 36).
Die in drei Jahren gesammelten Daten zeigten eine Abnahme der Inzidenz von Gichtanfällen, so dass weniger als 4% der Patienten in den Monaten 16-24 und in den Monaten 30-36 eine Behandlung gegen einen Gichtschub benötigten (d.h. mehr als 96% der Patienten benötigten keine Behandlung gegen einen Gichtschub).
46% der Patienten unter bis zum Schluss stabiler Behandlung mit 80 mg Febuxostat tgl. hatten bei ihrer letzten Visite eine komplette Auflösung der primären ertastbaren Tophi, die sie zu Studienbeginn (baseline) gehabt hatten.
Die FOCUS-Studie (TMX-01-005) war eine offene, multizentrische, 5-Jahres-Phase-2- Sicherheitsstudie für die Patienten, die 4 Wochen der doppel-blinden Studie TMX-00-004 mit Febuxostat abgeschlossen hatten. 116 Patienten wurden eingeschlossen und erhielten initial 80 mg Febuxostat tgl. 62% der Patienten benötigten keine Dosisanpassung, um stabile Serumharnsäurekonzentrationen <6 mg/dl beizubehalten, und 38% der Patienten benötigten eine Dosisanpassung, um ihre endgültige stabile Dosierung zu erreichen.
Der Anteil der Patienten mit Serumharnsäurespiegeln von <6,0 mg/dl (357 µmol/l) bei der letzten Visite war grösser als 80% (81-100%) bei jeder der Febuxostat-Dosierungen.
Während der klinischen Studien der Phase 3 wurden leichte Leberfunktionstestauffälligkeiten bei mit Febuxostat behandelten Patienten (5,0%) beobachtet. Diese Raten waren ähnlich wie die Raten, die für Allopurinol (4,2%) berichtet wurden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Erhöhte TSH-Werte (>5,5 µIE/ml) wurden bei Patienten beobachtet, die eine langfristige Behandlung mit Febuxostat (5,5%) erhielten und auch bei Patienten, die Allopurinol (5,8%) in den offenen Langzeit-Verlängerungsstudien erhielten (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Post-Marketing-Langzeitstudien
Bei der CARES-Studie handelte es sich eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde Nichtunterlegenheitsstudie zum Vergleich kardiovaskulärer Outcome-Kriterien unter Febuxostat versus Allopurinol bei Patienten mit Gicht und anamnestisch bekannten schweren Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie Myokardinfarkt (MI), stationär behandlungsbedürftiger instabiler Angina pectoris, koronarer oder zerebraler Revaskularisierung, Schlaganfall, stationär behandlungsbedürftiger transitorischer ischämischer Attacke, peripherer Gefässkrankheit oder Diabetes mellitus mit Hinweisen auf mikro- oder makrovaskuläre Komplikationen. Zur Einstellung des Harnsäurespiegels im Serum auf Werte unter 6 mg/dl wurde die Febuxostat-Dosis (unabhängig von der Nierenfunktion) von 40 mg auf bis zu 80 mg auftitriert, während Allopurinol in Schritten von jeweils 100 mg von 300 auf 600 mg bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und leichter Einschränkung der Nierenfunktion bzw. von 200 auf 400 mg bei Patienten mit mässiger Einschränkung der Nierenfunktion aufdosiert wurde.
Primärer Endpunkt in der CARES-Studie war die Zeit bis zum ersten Auftreten eines schweren unerwünschten kardiovaskulären Ereignisses (Major Adverse Cardiovascular Event, MACE); hierbei handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt bestehend aus nicht-tödlichem MI, nicht-tödlichem Schlaganfall, Tod infolge kardiovaskulärer Ursachen und instabiler Angina pectoris mit dringender Koronarrevaskularisation.
Die (primären und sekundären) Endpunkte wurden gemäss der Intention-to-treat (ITT)-Analyse ausgewertet, also unter Berücksichtigung aller Studienteilnehmenden, die randomisiert wurden und mindestens eine Dosis der doppelblinden Studienmedikation erhielten.
Insgesamt brachen 56,6% der Patienten die Prüftherapie vorzeitig ab, und 45% der Patienten kamen nicht zu allen Besuchsterminen im Rahmen der Studie.
Insgesamt wurden 6190 Patienten im Median 32 Monate lang beobachtet, und die mediane Expositionsdauer betrug bei den Patienten in der Febuxostat-Gruppe (n=3098) 728 Tage und in der Allopurinol-Gruppe (n=3092) 719 Tage.
Der primäre MACE-Endpunkt trat in der Febuxostat- und der Allopurinol-Behandlungsgruppe mit vergleichbaren Raten ein (10,8% vs. 10,4% der Patienten; Hazard Ratio [HR] 1,03; zweiseitiges wiederholtes 95%-Konfidenzintervall [KI] 0,89-1,21).
Bei der Analyse der MACE-Einzelkomponenten war die Rate von Todesfällen infolge kardiovaskulärer Ursachen unter Febuxostat höher als unter Allopurinol (4,3% vs. 3,2% der Patienten; HR 1,34; 95%-KI 1,03-1,73). Die Raten der übrigen MACE-Ereignisse waren in der Febuxostat- und der Allopurinol-Gruppe vergleichbar, nämlich nicht-tödlicher MI (3,6% vs. 3,8% der Patienten; HR 0,93; 95%-KI 0,72-1,21), nicht-tödlicher Schlaganfall (2,3% vs. 2,3% der Patienten; HR 1,01; 95%-KI 0,73-1,41) und dringende Koronarrevaskularisation infolge instabiler Angina pectoris (1,6% vs. 1,8% der Patienten; HR 0,86; 95%-KI 0,59-1,26). Die Gesamtmortalitätsrate war unter Febuxostat ebenfalls höher als unter Allopurinol (7,8% vs. 6,4% der Patienten; HR 1,22; 95%-KI 1,01-1,47); zurückzuführen war dies in erster Linie auf die in der Febuxostat-Gruppe höhere Rate von Todesfällen infolge kardiovaskulärer Ursachen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die Raten adjudizierter Spitaleinweisungen wegen Herzinsuffizienz, Spitaleinweisungen wegen nicht-Ischämie-assoziierter Arrhythmien, venöser thromboembolischer Ereignisse und Spitaleinweisungen wegen transitorischer ischämischer Attacken waren unter Febuxostat und Allopurinol vergleichbar.
Die FAST-Studie war eine prospektive, randomisierte, offene Studie mit verblindetem Endpunkt zum Vergleich des kardiovaskulären Sicherheitsprofils von Febuxostat mit dem von Allopurinol bei Patienten mit chronischer Hyperurikämie (unter Bedingungen, bei denen es bereits zu Uratablagerungen gekommen war) und mit kardiovaskulären Risikofaktoren (d.h. Patienten ab 60 Jahren und mit mindestens einem weiteren kardiovaskulären Risikofaktor). Die teilnahmeberechtigten Patienten erhielten vor der Randomisierung eine Allopurinol-Behandlung, wobei bei Bedarf Dosisanpassungen entsprechend der klinischen Beurteilung, den EULAR-Empfehlungen und der zugelassenen Dosierung vorgenommen wurden. Am Ende der Allopurinol-Einleitungsphase wurden die Patienten, die einen Serumharnsäurespiegel von < 0.36 mmol/l (< 6 mg/dl) aufwiesen oder die die maximal verträgliche Dosis oder die maximal zugelassene Dosis von Allopurinol erhielten, im Verhältnis 1:1 randomisiert, um entweder Febuxostat oder Allopurinol zu erhalten. Der primäre Endpunkt der FAST-Studie war die Zeit bis zum ersten Auftreten eines Ereignisses aus dem zusammengesetzten Endpunkt der Antiplatelet Trialists' Collaborative (APTC), welcher Folgendes umfasste: i) Krankenhausaufenthalt wegen eines nicht tödlichen Herzinfarkts/eines Biomarker-positiven akuten Koronarsyndroms (ACS); ii) nicht-tödlicher Schlaganfall; iii) Tod aufgrund eines kardiovaskulären Ereignisses. Die primäre Analyse basierte auf dem On-Treatment (OT)-Ansatz.
Insgesamt wurden 6128 Patienten randomisiert, 3063 zur Febuxostat- und 3065 zur Allopurinol-Gruppe. Die mediane Behandlungszeit war in der Febuxostat-Gruppe kürzer als in der Allopurinol-Gruppe (1227 Tage gegenüber 1393 Tagen).
In der primären OT-Analyse war Febuxostat in Bezug auf die Inzidenz des primären Endpunkts Allopurinol nicht unterlegen; dieser trat unter Febuxostat bei 172 Patienten (1,72/100 Patientenjahre) im Vergleich zu 241 Patienten unter Allopurinol (2,05/100 Patientenjahre) auf, mit einer adjustierten HR von 0,85 (95%-KI 0,70 – 1,03), p < 0,001. Die OT-Analyse für den primären Endpunkt in der Untergruppe der Patienten mit einem Herzinfarkt, Schlaganfall oder akuten Koronarsyndroms in der Vorgeschichte zeigte keinen signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen: Es gab 65 Patienten (9.5 %) mit Ereignissen in der Febuxostat-Gruppe und 83 Patienten (11,8 %) mit Ereignissen in der Allopurinol-Gruppe; adjustierte HR 1,02 (95%-KI: 0,74 – 1,42); p = 0,202.
Die Behandlung mit Febuxostat war nicht mit einem Anstieg der kardiovaskulären Todesfälle oder der Todesfälle aufgrund aller Ursachen assoziiert, weder in der Gesamtgruppe noch in der Untergruppe der Patienten mit einer Vorgeschichte von Herzinfarkt, Schlaganfall oder akutem Koronarsyndrom. Insgesamt gab es in der Febuxostat-Gruppe weniger Todesfälle (62 kardiovaskuläre Todesfälle und 108 Todesfälle aufgrund aller Ursachen) als in der Allopurinol-Gruppe (82 kardiovaskuläre Todesfälle und 174 Todesfälle aufgrund aller Ursachen).
Unter Febuxostat-Behandlung kam es zu einer stärkeren Senkung der Harnsäurespiegel als unter Allopurinol-Behandlung.

Pharmakokinetik

Bei gesunden Probanden erhöhten sich die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) und die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) von Febuxostat nach Verabreichung einfacher und multipler Dosen von 10 mg bis 120 mg dosisproportional. Für Dosen zwischen 120 mg und 300 mg wird für Febuxostat ein Anstieg der AUC beobachtet, der grösser als der dosisproportionale Anstieg ist. Es erfolgt keine erkennbare Akkumulation bei der 1 x täglichen Anwendung von 10 mg bis 240 mg Febuxostat alle 24 Stunden. Febuxostat hat eine scheinbare mittlere terminale Eliminationshalbwertzeit (t½) von etwa 5 bis 8 Stunden.
Analysen zur Populationspharmakokinetik/-pharmakodynamik wurden bei 211 Patienten mit Hyperurikämie und Gicht durchgeführt, die mit Adenuric 40-240 mg 1 x täglich behandelt worden waren. Im Allgemeinen stimmen die durch diese Analysen geschätzten pharmakokinetischen Parameter von Febuxostat mit denen überein, die bei gesunden Probanden erhoben wurden. Dies spricht dafür, dass gesunde Probanden repräsentativ für die pharmakokinetische/pharmakodynamische Bewertung in der Patientenpopulation mit Gicht sind.
Absorption
Febuxostat wird rasch (tmax von 1,0-1,5 h) und gut resorbiert (mindestens 84%). Nach der Einnahme einfacher oder multipler oraler Dosen von 40 und 80 mg 1 x täglich beträgt die Cmax etwa 1,5-1,6 µg/ml und 2,5-2,6 µg/ml. Die absolute Bioverfügbarkeit der Formulierung von Febuxostat-Tabletten wurde bislang nicht untersucht.
Nach der Einnahme multipler oraler Dosen von 80 mg 1 x täglich zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit trat eine Senkung der Cmax um 49% sowie ein Rückgang der AUC um 18% auf. Jedoch wurde keine klinisch signifikante Veränderung im prozentualen Rückgang der Serumharnsäurekonzentration beobachtet, sofern dies geprüft wurde (multiple Dosen von 80 mg). Demnach kann Adenuric unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
Distribution
Das scheinbare Steady-state-Verteilungsvolumen (Vss/F) von Febuxostat liegt im Bereich von 29 bis 75 l nach Einnahme von Dosen von 10-300 mg. Die Plasmaproteinbindung von Febuxostat beträgt etwa 99,2% (vorwiegend an Albumin) und ist über den Konzentrationsbereich, die mit Dosen von 40 und 80 mg erreicht wird, konstant. Die Plasmaproteinbindung der aktiven Metaboliten liegt im Bereich von etwa 82% bis 91%.
Metabolismus
Febuxostat wird weitgehend durch Konjugation über das Uridindiphosphatglucuronosyltransferase (UDPGT)-Enzymsystem sowie durch Oxidation über das Cytochrom P450 (CYP)-System verstoffwechselt. Vier pharmakologisch wirksame Hydroxylmetaboliten wurden ermittelt, von denen drei im menschlichen Plasma nachzuweisen sind. In vitro-Studien bei humanen Lebermikrosomen zeigten, dass diese oxidativen Metaboliten vorwiegend durch CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 oder CYP2C9 gebildet werden, und dass Febuxostatglucuronid hauptsächlich durch UGT 1A1, 1A8 und 1A9 entsteht.
Elimination
Febuxostat wird sowohl über die Leber als auch über die Nieren eliminiert. Nach Einnahme einer 80-mg-Dosis von 14C-markiertem Febuxostat fanden sich etwa 49% der Dosis im Urin als unverändertes Febuxostat (3%), Acylglukuronid des Wirkstoffs (30%), dessen bekannte oxidative Metaboliten und ihrer Konjugate (13%) sowie als weitere unbekannte Metaboliten (3%) wieder. Neben der Ausscheidung über den Urin fanden sich auch etwa 45% der Dosis im Stuhl als unverändertes Febuxostat (12%), Acylglukuronid des Wirkstoffs (1%), dessen bekannte oxidative Metaboliten und ihrer Konjugate (25%) sowie als weitere unbekannte Metaboliten (7%) wieder.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Nach Einnahme multipler Dosen von 80 mg Adenuric bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klassifikation A) oder mittelschwerer (Child-Pugh-Klassifikation B) Leberfunktionseinschränkung veränderte sich die Cmax und AUC von Febuxostat und dessen Metaboliten nicht signifikant im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion. Es wurden keine Studien bei Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung (Child-Pugh-Klassifikation C) durchgeführt.
Nierenfunktionsstörungen
Nach der Einnahme multipler Dosen von 80 mg Adenuric bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionseinschränkung veränderte sich die Cmax von Febuxostat nicht im Verhältnis zu Probanden mit normaler Nierenfunktion. Die mittlere Gesamt-AUC von Febuxostat nahm um etwa das 1,8-Fache von 7,5 µg×h/ml in der Gruppe mit normaler Nierenfunktion auf 13,2 µg×h/ml in der Gruppe mit schwerer Nierendysfunktion zu. Die Cmax und AUC der aktiven Metaboliten erhöhten sich um das bis zu 2- bzw. 4-Fache. Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionseinschränkung ist jedoch keine Dosisanpassung erforderlich.
Ältere Patienten
Es wurden keine signifikanten Veränderungen im Hinblick auf die AUC von Febuxostat oder dessen Metaboliten nach Einnahme multipler oraler Dosen von Adenuric bei älteren Patienten im Vergleich zu jüngeren Probanden beobachtet.
Genetische Polymorphismen
Nach Einnahme multipler Dosen von Adenuric waren die Cmax und die AUC bei Frauen um 24% bzw. 12% höher als bei Männern. Allerdings waren die gewichtskorrigierten Cmax und AUC für die Geschlechter ähnlich. Eine geschlechtsspezifische Dosisanpassung ist daher nicht erforderlich.

Präklinische Daten

Wirkungen in nicht-klinischen Studien wurden generell bei Expositionen beobachtet, die über der maximal beim Menschen auftretenden Exposition lagen.
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fertilität
Bei männlichen Ratten wurde eine statistisch signifikante Zunahme von Harnblasentumoren (Übergangszellpapillome und Karzinome) nur in Zusammenhang mit Xanthin-Steinen in der hochdosiert behandelten Gruppe, bei etwa dem 11-Fachen der Exposition beim Menschen, gefunden. Weder bei männlichen noch bei weiblichen Mäusen oder Ratten gab es eine signifikante Zunahme einer anderen Tumorart. Diese Befunde werden als Folge einer speziesspezifischen Purinmetabolisierung und Urinzusammensetzung gesehen und für die klinische Anwendung als nicht relevant erachtet.
Eine Standardbatterie von Tests zur Genotoxizität liess keine biologisch relevanten genotoxischen Wirkungen von Febuxostat erkennen.
Es wurde festgestellt, dass Febuxostat in oralen Dosen von bis zu 48 mg/kg/Tag keine Wirkung auf die Fertilität und Reproduktionsleistung von männlichen und weiblichen Ratten hat.
Es gab keine Hinweise auf eine eingeschränkte Fertilität, teratogene Wirkungen oder schädliche Einflüsse auf den Fetus durch Febuxostat. Bei hohen Dosen, die etwa beim 4,3-Fachen der humantherapeutischen Exposition lagen, trat mütterliche Toxizität auf, die einherging mit einer Senkung der Aufzuchtleistung und einer Entwicklungsverzögerung bei den Nachkommen von Ratten. Teratologische Studien bei tragenden Ratten mit Expositionen, die etwa das 4,3-Fache und bei tragenden Kaninchen mit Expositionen, die etwa das 13-Fache der humantherapeutischen Exposition betrugen, ergaben keine teratogenen Wirkungen.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Das Arzneimittel nicht über 30°C, in der Originalverpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

65851 (Swissmedic).

Packungen

Adenuric 80 mg: Packungen zu 14, 28 und 98 Filmtabletten [B].

Zulassungsinhaberin

A. Menarini GmbH, Zürich

Stand der Information

Juni 2022