Pharmakokinetik

Absorption
Nach subkutaner Applikation von 50 mg bis 300 mg Alirocumab betrugen die medianen Zeiten bis zur maximalen Serumkonzentration (tmax) 3 bis 7 Tage. Die Pharmakokinetik von Alirocumab nach einmaliger subkutaner Applikation von 75 mg in Bauch, Oberarm oder Oberschenkel war vergleichbar. Die absolute Bioverfügbarkeit von Alirocumab nach subkutaner Applikation betrug etwa 85%, ermittelt durch eine populationspharmakokinetische Analyse.
Nach der Applikation von 75 mg und 150 mg wurde der Steady State nach 2 bis 3 Dosen mit einem Akkumulationsverhältnis von etwa dem Zweifachen erreicht.
Die monatliche Gesamtexposition unter der Behandlung mit 300 mg alle 4 Wochen war vergleichbar mit der unter 150 mg alle 2 Wochen. Die Schwankungen bei der Cmax und der Restkonzentration waren beim vierwöchentlichen Dosisschema grösser. Der Gleichgewichtszustand wurde nach 2 bis 3 Dosen erreicht, mit einem Akkumulationsverhältnis von maximal dem Zweifachen.
Distribution
Nach intravenöser Applikation betrug das Verteilungsvolumen etwa 0,04 bis 0,05 l/kg, was darauf hinweist, dass Alirocumab hauptsächlich im Blutkreislauf verteilt wird.
Metabolismus
Spezifische Stoffwechselstudien wurden nicht durchgeführt, da Alirocumab ein Protein ist. Erwartungsgemäss wird Alirocumab in kleine Peptide und einzelne Aminosäuren abgebaut.
Elimination
Es wurden zwei Eliminationsphasen für Alirocumab beobachtet. Bei niedrigen Konzentrationen erfolgt die Elimination überwiegend durch sättigbare Bindung an das Zielmolekül (PCSK9), während bei höheren Konzentrationen die Elimination von Alirocumab weitgehend über einen nicht sättigbaren proteolytischen Abbau erfolgt.
Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse betrug die mittlere scheinbare Halbwertszeit von Alirocumab im Steady State bei Patienten, die Alirocumab als Monotherapie in subkutanen Dosen von 75 mg alle 2 Wochen oder 150 mg alle 2 Wochen erhielten, 17 bis 20 Tage. Bei Gabe in Kombination mit einem Statin betrug die mittlere scheinbare Halbwertszeit von Alirocumab 12 Tage.
Linearität/Nicht Linearität
Bei einer Verdoppelung der Dosis von 75 mg auf 150 mg alle 2 Wochen wurde mit einem 2,1- bis 2,7-fachen Anstieg der Gesamtkonzentrationen von Alirocumab ein etwas mehr als dosisproportionaler Anstieg beobachtet.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Körpergewicht
Eine populationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass das Körpergewicht einen leichten Einfluss auf die Alirocumab-Exposition hat, wahrscheinlich ohne Auswirkungen auf Wirksamkeit und Sicherheit. Die Alirocumab-Exposition (AUC0-14T) im Steady State war bei Patienten, die über 100 kg wogen, verglichen mit Patienten, die zwischen 50 kg und 100 kg wogen, bei Dosierungen von 75 mg und 150 mg alle zwei Wochen um 29% bzw. 36% verringert.
Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge
Die pharmakodynamische Wirkung von Alirocumab, nämlich die Senkung von LDL-C, ist indirekt und wird durch die Bindung an PCSK9 vermittelt. Eine konzentrationsabhängige Reduktion von freiem PCSK9 und LDL-C wird beobachtet, bis eine Zielsättigung erreicht ist. Nach Sättigung der PCSK9-Bindung führt eine weitere Erhöhung der Alirocumab-Konzentrationen zu keiner weiteren LDL-C-Reduktion. Es wird jedoch eine verlängerte Dauer der LDL-C-senkenden Wirkung beobachtet.
Leberfunktionsstörungen
In einer Phase-I-Studie war die Alirocumab-Exposition bei Probanden mit leichter oder mässiger Einschränkung der Leberfunktion nach subkutaner Injektion einer Einzeldosis von 75 mg gegenüber Probanden mit normaler Leberfunktion etwas geringer. Es liegen keine Daten für Patienten mit einer schweren Leberinsuffizienz vor.
Nierenfunktionsstörungen
Da monoklonale Antikörper bekanntermassen nicht über die Nieren ausgeschieden werden, ist nicht zu erwarten, dass die Nierenfunktion die Pharmakokinetik von Alirocumab beeinflusst. Populationspharmakokinetische Analysen deuten darauf hin, dass eine leichte oder mässige Einschränkung der Nierenfunktion wahrscheinlich keinen relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Alirocumab hat. Es liegen keine Daten für Patienten mit einer schweren Niereninsuffizienz vor.
Ältere Patienten
Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse ging das Alter mit einem kleinen Unterschied bei der Alirocumab-Exposition im Steady State einher, wahrscheinlich ohne Einfluss auf die Wirksamkeit oder Sicherheit. Die Alirocumab-Exposition im Steady State (AUC0-14T) bei Dosierungen von 75 mg und 150 mg alle 2 Wochen war bei Patienten über 75 Jahren im Vergleich zu Patienten unter 65 Jahren um 10% bis 36% erhöht.
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Praluent wurde bei 140 pädiatrischen Patienten im Alter von 8 bis 17 Jahren mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HeFH) untersucht. Die mittlere Cmin im Steady State wurde mit dem empfohlenen Dosisschema spätestens in Woche 8 (erste pharmakokinetische Probe bei wiederholter Verabreichung) erreicht (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
Es sind begrenzte pharmakokinetische Daten für 18 pädiatrische Patienten (8 bis 17 Jahre) mit HoFH verfügbar. Die mittleren Cmin-Konzentrationen von Alirocumab im Steady State wurden in beiden Alirocumab-Gruppen – 75 mg Q2W und 150 mg Q2W – in oder vor Woche 12 erreicht. Es wurden keine Studien mit Alirocumab bei pädiatrischen Patienten unter 8 Jahren durchgeführt (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
Genetische Polymorphismen
Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse hatte die ethnische Zugehörigkeit keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Alirocumab. Nach subkutaner Applikation einer Einzeldosis von 100 mg bis 300 mg Alirocumab gab es keinen relevanten Unterschied hinsichtlich der Exposition zwischen japanischen und weissen Probanden.
Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse hatte das Geschlecht keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Alirocumab.