Pharmakokinetik

Absorption
Trametinib wird oral mit einer medianen Zeit von 1.5 Stunden von der Verabreichung bis zum Erreichen der Plasma-Spitzenkonzentration absorbiert. Die durchschnittliche absolute Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis in Form einer 2-mg-Tablette beträgt 72 % derjenigen nach einer intravenösen (IV) Mikrodosis. Der Anstieg der Exposition (Cmax und AUC) verhielt sich nach wiederholter Verabreichung dosisproportional. Nach Verabreichung von 2 mg täglich betrugen die geometrischen Mittelwerte von Cmax, AUC(0τ) und der Konzentration vor Verabreichung 22.2 ng/ml, 370 ng*hr/ml bzw. 12.1 ng/ml, bei niedrigem Spitzen-Tal-Verhältnis (1.8). Die interindividuelle Variabilität war gering (< 28 %). Nach Verabreichung in Kombination mit Dabrafenib 150 mg zweimal täglich betrugen die geometrischen Mittelwerte von Cmax, AUC(0-τ) und der Trametinib Konzentration vor Verabreichung 22.6 ng/ml, 356 ng*hr/ml bzw. 10.9 ng/ml. Die Verabreichung einer Einzeldosis Trametinib Filmtabletten zusammen mit einer fettreichen, hochkalorigen Mahlzeit führte zu einer Abnahme von Cmax und AUC um 70 % bzw. 10 % gegenüber den Werten bei nüchterner Einnahme (siehe «Dosierung/Anwendung»). Trametinib Tabletten und Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen sind Darreichungsformen mit sofortiger Freisetzung, die ähnliche Auswirkungen auf die PK haben dürften.
Distribution
Trametinib bindet zu 97.4 % an humane Plasmaproteine. Trametinib weist nach Verabreichung einer intravenösen Mikrodosis von 5 µg ein Verteilungsvolumen von 1060 l auf.
Metabolismus
In-vitro- und in-vivo-Studien zeigten, dass Trametinib vorwiegend per Deacetylierung allein oder mit Monooxygenierung oder in Kombination mit Glucuronidierungs-Biotransformationswegen verstoffwechselt wird. Die Deacetylierung wird durch Carboxylesterasen (d.h. Carboxylesterase 1b/c und 2) vermittelt und kann auch durch andere hydrolytische Enzyme vermittelt werden.
Elimination
Trametinib akkumuliert bei wiederholter Verabreichung einer Dosis von 2 mg einmal täglich mit einem durchschnittlichen Akkumulationsverhältnis von 6.0. Die terminale Halbwertszeit liegt nach einer Einzeldosis im Durchschnitt bei 127 Stunden (5.3 Tage). Der Steady State wurde an Tag 15 erreicht. Die Plasma-Clearance nach intravenöser Verabreichung beträgt 3.21 l/h.
Die Gesamtwiederfindung einer oralen Einzeldosis von radioaktiv markiertem Trametinib in einer Lösung ist nach 10-tägiger Probenentnahmephase aufgrund der langen Halbwertszeit gering (< 50 %).
Das arzneimittel-bezogene Material wurde in erster Linie mit den Fäzes ausgeschieden (≥81 % der ausgeschiedenen Radioaktivität), lediglich ≤19 % befanden sich im Urin. Weniger als 0,1 % der ausgeschiedenen Dosis wurde in Form der Muttersubstanz im Urin wiedergefunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Eine Populationspharmakokinetische Analyse und Daten aus einer klinisch-pharmakologischen Studie an Patienten mit normaler Leberfunktion oder mit leichter, mässiger oder hochgradiger Billirubin- und/oder AST-Erhöhung (nach der Klassifizierung des National Cancer Institut [NCI]) weisen darauf hin, dass die Leberfunktion die orale Clearance von Trametinib nicht signifikant beeinflusst.
Nierenfunktionsstörungen
Eine eingeschränkte Nierenfunktion hat angesichts der geringen renalen Ausscheidung von Trametinib wahrscheinlich keinen klinisch relevanten Einfluss auf dessen Pharmakokinetik. Die Pharmakokinetik von Trametinib wurde anhand einer populationspharmakokinetischen Analyse an 223 in klinische Studien eingeschlossenen Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion und 35 Patienten mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion untersucht. Eine leicht bis mässig eingeschränkte Nierenfunktion hatte keinen Einfluss auf die Trametinib-Exposition (< 6 % in beiden Gruppen). Daten zu Patienten mit hochgradig eingeschränkter Nierenfunktion liegen nicht vor (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Ältere Patienten
Gemäss der populationspharmakokinetischen Analyse hatte das Alter keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Trametinib.
Pädiatrische Population
Die Pharmakokinetik von Trametinib bei Gliomen und anderen soliden Tumoren wurde bei 244 pädiatrischen Patienten (1 bis < 18 Jahre alt) nach einmaliger oder wiederholter gewichtsangepasster Dosierung untersucht. Die pharmakokinetischen Eigenschaften (Absorptionsrate, Metabolitenverhältnisse, Arzneimittel- Clearance) von Trametinib bei pädiatrischen Patienten sind mit denen von erwachsenen Patienten vergleichbar. Es wurde festgestellt, dass das Gewicht die orale Clearance von Trametinib beeinflusst. Die pharmakokinetischen Expositionen von Trametinib bei der empfohlenen an das Körpergewicht angepassten Dosierung bei pädiatrischen Patienten lagen im Bereich der bei Erwachsenen beobachteten Expositionen.