Präklinische Daten

Trametinib in Kombination mit Dabrafenib
Bei Hunden, denen vier Wochen lang Trametinib und Dabrafenib in Kombination verabreicht wurden, wurden ähnliche Toxizitätserscheinungen festgestellt wie in präklinischen Studien, die mit den einzelnen Substanzen allein durchgeführt wurden. In Hunden, denen die Kombination aus Trametinib und Dabrafenib verabreicht wurde, wurden dieselben testikulären Wirkungen, bestehend aus Degeneration und sekundärer Nebenhoden Oligospermie, beobachtet, wie in Hunden, denen entweder Trametinib oder Dabrafenib allein verabreicht wurde. Siehe dazu auch die Fachinformation für Dabrafenib.
Mutagenität / Karzinogenität
Trametinib hat sich in vitro an Bakterien und Säugerzellkulturen sowie in vivo im Mikronukleustest bei Nagetieren als nicht genotoxisch erwiesen. Karzinogenitätsstudien mit Trametinib wurden nicht durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
Fertilität
Es liegen für Trametinib keine Daten am Menschen vor. Fertilitätsstudien mit Trametinib wurden nicht durchgeführt. In Studien mit wiederholter Verabreichung wurde bei erwachsenen und jungen Ratten wurden bei ≥0.016 mg/kg/Tag (ca. das 0.3-Fache der klinischen Exposition beim Menschen, basierend auf dem AUC) Veränderungen der Follikelreifung beobachtet, die sich in der Zunahme von zystischen Follikeln und der Abnahme von zystischen Gelbkörpern äusserte.
Ausserdem wurden bei jungen Ratten, die Trametinib erhielten, verminderte Ovarialgewichte, leichte Verzögerungen bei den Anzeichen für die weibliche sexuelle Reifung (Vaginaöffnung und vermehrte Inzidenz vorstehender terminaler Endknospen in der Milchdrüse) und leichte Hypertrophie des Oberflächenepithels des Uterus beobachtet. Alle diese Wirkungen waren nach einem behandlungsfreien Zeitraum reversibel und der Pharmakologie zuzuschreiben. In Toxizitätsstudien mit Ratten und Hunden mit einer Dauer von bis zu 13 Wochen wurden jedoch keine Behandlungseffekte auf das männliche Reproduktionsgewebe beobachtet.
Trächtigkeit
In reproduktionstoxikologischen Studien an Ratten wurden bei Dosen von ≥ 0.031 mg/kg/Tag (entspricht, bezogen auf die AUC, ca. dem 0.3-Fachen der klinischen Exposition beim Menschen) maternale Toxizität und eine Toxizität auf die Entwicklung der Föten beobachtet (reduzierte Fetalgewichte). Bei trächtigen Kaninchen wurde bei Dosen von ≥ 0.039 mg/kg/Tag (entspricht, bezogen auf die AUC, ca. dem 0.1-Fachen der klinischen Exposition beim Menschen) maternale Toxizität und eine Toxizität auf die Entwicklung der Föten (reduzierte Fetalgewichte und gehäuftes Auftreten von Ossifizierungsdefekten) beobachtet.
Weitere Daten (Lokale Toxizität, Phototoxizität, Immunotoxizität)
In Studien mit wiederholter Gabe wurden nach Exposition mit Trametinib Effekte vorwiegend an der Haut, im Magen-Darm-Trakt, im hämatologischen System, an Knochen und in der Leber gefunden. Die meisten der Befunde waren nach einem Arzneimittel-freien Erholungszeitraum reversibel. In Studien mit wiederholter Verabreichung an Ratten wurden nach 8 Wochen bei ≥0.062 mg/kg/Tag (entspricht, bezogen auf die AUC, ca. dem 0.8 -Fachen der klinischen Exposition beim Menschen) Leberzellnekrose und erhöhte Transaminasenwerte festgestellt.
Bei Mäusen wurden bei ≥0.25 mg/kg/Tag Trametinib (entspricht, bezogen auf die AUC, ca. dem 3 -Fachen der klinischen Exposition beim Menschen) über bis zu drei Wochen nach 3 Wochen eine verminderte Herzfrequenz, ein vermindertes Herzgewicht und eine reduzierte linksventrikuläre Funktion ohne kardiale histopathologische Anzeichen festgestellt. Bei Ratten wurden bei Dosen von ≥1 mg/kg/Tag (entspricht, bezogen auf die AUC, ca. dem 12 -Fachen der klinischen Exposition beim Menschen) Myokardkalzifizierung und nekrose, einhergehend mit erhöhten Serumphosphatkonzentrationen, beobachtet. Bei jungen Ratten wurden bei 0.35 mg/kg/Tag (ca. das 2-Fache der klinischen Exposition beim Menschen, basierend auf dem AUC) erhöhte Herzgewichte ohne histopathologische Befunde beobachtet.
Bei adulten Ratten war die Mineralisierung multipler Organe mit erhöhten Phosphor-Serumkonzentrationen assoziiert und eng mit Nekrosen im Herz, der Leber und der Niere sowie Lungenblutungen verbunden, bei einer Exposition vergleichbar der Humanexposition in den klinischen Studien. Bei Ratten wurde eine Hypertrophie der Wachstumsfuge sowie ein erhöhter Knochenstoffwechsel beobachtet, die Hypertrophie der Wachstumsfuge wird jedoch nicht als klinisch relevant für erwachsene Menschen eingeschätzt.
In Ratten und Hunden, denen Trametinib in klinischen oder subklinischen Dosen verabreicht wurde, wurden Knochenmarknekrosen, Lymphatrophien des Thymus und des mit dem Darm assoziierten Lymphgewebes (GALT) sowie lymphatische Nekrosen in den Lymphknoten, der Milz und im Thymus beobachtet, die das Potential für eine Beeinträchtigung der Immunfunktion haben.
Bei juvenilen Ratten wurden bei dem ungefähr zweifachen der klinischen Exposition beim Erwachsenen auf Basis der AUC erhöhte Herzgewichte ohne histopathologische Befunde beobachtet.
Trametinib war in einem in-vitro-Neutralrotaufnahme (Neutral Red Uptake, NRU)-Assay der Mäusefibroblasten 3T3 bei signifikant höheren Konzentrationen als den klinischen Expositionen (IC50 bei 2.92 µg/ml, ≥130-Faches der klinischen Exposition, basierend auf Cmax) phototoxisch, was darauf hinweist, dass ein geringes Phototoxizitätsrisiko für Patienten besteht, die Trametinib anwenden.