Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J05AR17
Wirkungsmechanismus
Emtricitabin ist ein nukleosidischer Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NRTI) und ein Nukleosid-Analogon von 2'-Desoxycytidin. Emtricitabin wird durch zelluläre Enzyme zu Emtricitabin-Triphosphat phosphoryliert. Emtricitabin-Triphosphat hemmt die HIV-Replikation durch Einbau in die virale Desoxyribonukleinsäure (DNA) über die HIV-Reverse Transkriptase (RT), was zu einem DNA-Kettenabbruch führt. Emtricitabin wirkt spezifisch gegen HIV-1, HIV-2 und das Hepatitis-B-Virus. Emtricitabin-Triphosphat hemmt die DNA-Polymerasen von Säugetieren, einschliesslich der mitochondrialen DNA-Polymerase γ, nur geringfügig und es liegen keine Hinweise auf eine mitochondriale Toxizität in vitro oder in vivo vor.
Tenofoviralafenamid ist ein Nukleotid-Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NtRTI) und Phosphonamidat-Prodrug von Tenofovir (2'-Desoxyadenosinmonophosphat-Analogon). Tenofoviralafenamid dringt in die Zellen ein; aufgrund der durch Cathepsin A vermittelten Hydrolyse wird seine Stabilität im Plasma erhöht und es wird intrazellulär aktiviert, wodurch Tenofoviralafenamid gegenüber Tenofovirdisoproxilfumarat zu einer verbesserten Anreicherung von Tenofovir in den mononukleären Zellen des peripheren Blutes (PBMCs) oder in HIV-Zielzellen, einschliesslich Lymphozyten und Makrophagen, führt. Anschliessend wird das intrazelluläre Tenofovir zum pharmakologisch aktiven Metaboliten Tenofovirdiphosphat phosphoryliert. Tenofovirdiphosphat hemmt die HIV-Replikation durch Einbau in die virale DNA über die HIV-RT, was zu einem DNA-Kettenabbruch führt.
Tenofovir wirkt spezifisch gegen HIV-1, HIV-2 und das Hepatitis-B-Virus. Invitro-Studien belegen, dass sowohl Emtricitabin als auch Tenofovir vollständig phosphoryliert werden können, wenn sie in Zellkulturen kombiniert werden. Tenofovirdiphosphat hemmt die DNA-Polymerasen von Säugetieren, einschliesslich der mitochondrialen DNA-Polymerase γ, nur geringfügig und es liegen keine Hinweise auf eine mitochondriale Toxizität in vitro vor.
Pharmakodynamik
Antivirale Aktivität in vitro
Paarweise Kombinationen von Emtricitabin mit Tenofoviralafenamid zeigten bei Untersuchungen in Zellkultur eine synergistische antivirale Aktivität.
Die antivirale Aktivität von Emtricitabin gegen Labor- und klinische Isolate von HIV-1 wurde in Lymphoblastenzelllinien, der MAGI-CCR5-Zelllinie und PBMCs untersucht. Die 50%-Werte der effektiven Konzentration (EC50) von Emtricitabin lagen im Bereich zwischen 0,0013 und 0,64 µM.
Emtricitabin zeigte in Zellkultur antivirale Aktivität gegen die HIV-1-Subtypen A, B, C, D, E, F und G (EC50-Werte im Bereich zwischen 0,007 und 0,075 µM) und zeigte stammspezifische Aktivität gegen HIV-2 (EC50-Werte im Bereich zwischen 0,007 und 1,5 µM).
In Arzneimittelstudien mit der Zweierkombination aus Emtricitabin und NRTIs (Abacavir, Didanosin, Lamivudin, Stavudin, Tenofovir und Zidovudin), nichtnukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTIs) (Delavirdin, Efavirenz, Nevirapin und Rilpivirin), PIs (Amprenavir, Nelfinavir, Ritonavir und Saquinavir) und dem Strangtransfer-Inhibitor (INSTI) Elvitegravir wurden in paarweisen Kombinationen additive bis synergistische Effekte beobachtet. Es wurden keine antagonistischen Wirkungen für diese Kombinationen beobachtet.
Die antivirale Aktivität von Tenofoviralafenamid gegen Labor- und klinische Isolate des HIV-1-Subtyps B wurde in Lymphoblastenzelllinien, PBMCs, primären Monozyten/Makrophagen und CD4+-T-Lymphozyten untersucht. Die EC50-Werte für Tenofoviralafenamid lagen im Bereich zwischen 2,0 und 14,7 nM.
In Zellkultur zeigte Tenofoviralafenamid antivirale Aktivität gegen alle HIV-1-Gruppen (M, N und O), einschliesslich der Subtypen A, B, C, D, E, F und G (EC50-Werte im Bereich zwischen 0,10 und 12,0 nM), und stammspezifische Aktivität gegen HIV-2 (EC50-Werte im Bereich von 0,91 bis 2,63 nM).
In einer Studie mit Tenofoviralafenamid und einem breiten Spektrum repräsentativer Klassen der wichtigsten zugelassenen Wirkstoffe gegen HIV (NRTIs, NNRTIs, INSTIs und PIs) wurden in paarweisen Kombinationen additive bis synergistische Effekte beobachtet. Es wurden keine antagonistischen Wirkungen für diese Kombinationen beobachtet.
Resistenz
In vitro
HIV-1-Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Emtricitabin wurden in Zellkultur selektiert. Die reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Emtricitabin war mit den Mutationen M184V/I an der HIV-1-RT assoziiert.
HIV-1-Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Tenofoviralafenamid wurden in Zellkultur selektiert. Durch Tenofoviralafenamid selektierte HIV-1-Isolate exprimierten eine K65R-Mutation an der HIV-1-RT; zusätzlich wurde vorübergehend eine K70E-Mutation an der HIV-1-RT beobachtet. HIV-1-Isolate mit der K65R-Mutation weisen eine geringfügig verminderte Empfindlichkeit gegenüber Abacavir, Emtricitabin, Tenofovir und Lamivudin auf. Invitro-Selektionsstudien zur Arzneimittelresistenz mit Tenofoviralafenamid zeigten auch nach längerer Kultivierung keine Entwicklung hochgradiger (high-level) Resistenz.
Bei therapienaiven Patienten
In einer gepoolten Analyse bei antiretroviral naiven Patienten, die Emtricitabin und Tenofoviralafenamid zusammen mit Elvitegravir und Cobicistat als Fixkombinationstablette in den Phase-3-Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 erhielten, wurde an den Plasma-HIV-1-Isolaten aller Patienten mit einem HIV-1-RNA-Wert ≥400 Kopien/mL bei bestätigtem virologischem Versagen in Woche 144 oder bei vorzeitigem Studienabbruch eine Genotypisierung durchgeführt. In Woche 144 wurde mittels auswertbarer genotypischer Daten aus gepaarten Isolaten zu Studienbeginn und nach E/C/F/TAF-Therapieversagen bei 12 der 22 Patienten die Entwicklung einer oder mehrerer primärer, mit Emtricitabin-, Tenofoviralafenamid- oder Elvitegravir-Resistenz assoziierter Mutationen festgestellt (12 von 866 Patienten [1,4%]), im Vergleich zu 12 von 20 Isolaten nach Therapieversagen bei Patienten aus der E/C/F/TDF-Gruppe (12 von 867 Patienten [1,4%]). Bei den 12 Patienten aus der E/C/F/TAF-Gruppe, bei denen es zu einer Resistenzentwicklung kam, traten folgende Mutationen auf: M184V/I (n = 11) und K65R/N (n = 2) an der RT und T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) und N155H (n = 2) an der Integrase. Bei den 12 Patienten aus der E/C/F/TDF-Gruppe, bei denen es zu einer Resistenzentwicklung kam, traten folgende Mutationen auf: M184V/I (n = 9), K65R/N (n = 4) und L210W (n = 1) an der RT und E92EQ/V (n = 4), Q148R (n = 2) und N155H/S (n = 3) an der Integrase. Die meisten Patienten beider Behandlungsgruppen, die Resistenz-Mutationen an der Integrase gegenüber Elvitegravir entwickelten, entwickelten auch Resistenz-Mutationen an der RT gegenüber Emtricitabin.
Die Phänotyp-Analyse von Patienten in der finalen Resistenzanalysepopulation ergab bei 8 von 22 Patienten (36%), die E/C/F/TAF erhielten, HIV-1-Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Emtricitabin im Vergleich zum virologischen Befund bei 7 von 20 Patienten (35%), die E/C/F/TDF erhielten. 1 Patient aus der E/C/F/TAF-Gruppe (1 von 22 [4,5%]) und 2 Patienten aus der E/C/F/TDF-Gruppe (2 von 20 [10%] wiesen eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir auf. Schliesslich hatten 7 von 22 Patienten (32%) in der E/C/F/TAF-Gruppe eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Elvitegravir im Vergleich zu 7 von 20 Patienten (35%) in der E/C/F/TDF-Gruppe.
Bei HIV-1 infizierten, virologisch supprimierten Patienten
In einer Analyse nach 96 Wochen von virologisch supprimierten Patienten, die von Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat auf Descovy umgestellt wurden und ihr drittes antiretrovirales Arzneimittel beibehielten (GS-US-311-1089), entwickelte 1 von 4 Patienten in der Gruppe Descovy + drittes antiretrovirales Arzneimittel M184V Substitution in der RT mit einer reduzierten Empfindlichkeit gegenüber Emtricitabin (1 von 333 [0,3%]). In der Gruppe, die Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat + drittes antiretrovirales Arzneimittel erhielt, entwickelte 0 von 3 analysierten Patienten (0 von 333 [0%]) Resistenz gegen eine Komponente ihrer antiretroviralen Behandlung.
In einer Analyse nach 48 Wochen von virologisch supprimierten Patienten, die von ABC/3TC umgestellt wurden, während sie ihr drittes antiretrovirales Arzneimittel beibehielten (GS-US-311-1717), entwickelte 1 von 3 analysierten Patienten in der Gruppe Descovy + drittes Arzneimittel (1 von 253 [0,4%]) die K65K/R-Resistenzmutation zusätzlich zu der bereits vorhandenen M184V, hatte aber keine phänotypische Resistenz gegen TAF (phänotypische Resistenz gegen FTC war vorhanden).
In einer Analyse nach 96 Wochen von virologisch supprimierten Patienten, die von einer antiretroviralen Behandlung mit FTC+TDF+drittes Arzneimittel auf FTC+TAF umgestellt wurden, das zusammen mit EVG+COBI in einer Fixkombinationstablette verabreicht wurde (GS-US-292-0109), entwickelten 3 von 6 analysierten Patienten in der E/C/F/TAF-Gruppe (3 von 959 [0,3%]) eine Resistenz gegen die Studienmedikamente (2 mit EVG/FTC-Resistenz, M184I + E92G und M184V + E92Q; und 1 mit nur FTC-Resistenz, M184M/I).
Bei Patienten mit HIV- und HBV-Koinfektion
In einer klinischen Studie mit virologisch supprimierten HIV-Patienten mit einer chronischen Hepatitis-B-Koinfektion, die über 48 Wochen Emtricitabin und Tenofoviralafenamid in Kombination mit Elvitegravir und Cobicistat als Fixkombinationstablette (E/C/F/TAF) erhielten (GS-US-292-1249, n = 72), waren 2 Patienten für die Resistenzanalyse geeignet. Bei diesen 2 Patienten wurden keine Aminosäure-Substitutionen beim HIV-1 oder HBV gefunden, die mit einer Resistenz gegen einen der Bestandteile von E/C/F/TAF assoziiert waren.
Kreuzresistenz bei HIV-1infizierten, therapienaiven oder virologisch supprimierten Patienten
Emtricitabin-resistente Viren mit der M184V/I-Substitution waren kreuzresistent gegenüber Lamivudin, blieben aber gegenüber Didanosin, Stavudin, Tenofovir und Zidovudin empfindlich.
Viren mit Mutationen, die zu einer reduzierten Empfindlichkeit gegenüber Stavudin und Zidovudin - Thymidin-Analogaassoziierte Mutationen - TAMs (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) oder Didanosin (L74V) führten, blieben sensitiv gegenüber Emtricitabin. HIV-1-Stämme mit einer K103N-Substitution oder mit anderen Substitutionen, die mit einer Resistenz gegenüber NNRTIs assoziiert waren, waren empfindlich gegenüber Emtricitabin.
Die K65R- und K70E-Mutationen führen zu einer verminderten Empfindlichkeit gegenüber Abacavir, Didanosin, Lamivudin, Emtricitabin und Tenofovir; die Empfindlichkeit gegenüber Zidovudin bleibt aber erhalten.
Multinukleosidresistente HIV-1-Viren mit einer doppelten Punktmutation T69S oder einem Q151M-Mutationskomplex einschliesslich K65R zeigten eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber Tenofoviralafenamid.
HIV-1-Stämme mit den Mutationen K103N oder Y181C, die mit einer Resistenz gegenüber NNRTIs assoziiert sind, waren gegenüber Tenofoviralafenamid empfindlich.
HIV-1-Stämme mit Mutationen wie M46I, I54V, V82F/T und L90M, die mit einer Resistenz gegenüber PIs assoziiert sind, waren gegenüber Tenofoviralafenamid empfindlich.
Auswirkungen auf das Elektrokardiogramm
In einer umfassenden QT/QTc-Studie zeigte Tenofoviralafenamid bei 48 gesunden Probanden sowohl bei der therapeutischen Dosis als auch bei einer supratherapeutischen Dosis, die ungefähr dem 5fachen der empfohlenen therapeutischen Dosis entsprach, keine Auswirkung auf das QT/QTc-Intervall und führte zu keinem verlängerten PR-Intervall.
Klinische Wirksamkeit
Es wurden keine Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit bei therapienaiven Patienten mit Descovy durchgeführt.
Die klinische Wirksamkeit von Descovy wurde aus Studien mit E/C/F/TAF hergeleitet.
Die Wirksamkeit und Sicherheit von E/C/F/TAF wurden in einer randomisierten, doppelblinden Phase-2-Studie an therapienaiven Erwachsenen beurteilt (Studie GS-US-292-0102; n = 170). Die Patienten erhielten randomisiert im Verhältnis 2:1 entweder E/C/F/TAF (n = 112) oder E/C/F/TDF (n = 58). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der prozentuale Anteil von Studienteilnehmern mit HIV-1-RNA < 50 Kopien/mL in Woche 24 der randomisierten Phase, ermittelt mithilfe des von der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA definierten Snapshot-Algorithmus.
Die Gesamtraten für virologischen Erfolg in Woche 24 betrugen: E/C/F/TAF 88,4%, E/C/F/TDF 89,7%; prozentualer Unterschied: -2,9%, 95%-KI -13,5% bis 7,7%. Die Rate für virologischen Erfolg war in den Subgruppen, mit Ausgangswerten HIV-1-RNA > 100'000 Kopien/mL und mit CD4+-Zellzahl < 200 Zellen/mm3, für E/C/F/TAF niedriger als für E/C/F/TDF (Tabelle 9).
Tabelle 9: Studie GS-US-292-0102: Virologisches Ergebnis (HIV-1-RNA < 50 Kopien/mL laut dem von der FDA definierten Snapshot-Algorithmus) in Woche 24

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Emtricitabin+Tenofoviralafenamid bei HIV-1infizierten, therapienaiven Erwachsenen beruhen auf 144-Wochen-Daten aus zwei randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Phase-3-Studien, GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 (n = 1733). Die Wirksamkeit und Sicherheit von Emtricitabin+Tenofoviralafenamid bei virologisch supprimierten HIV-1infizierten erwachsenen Patienten beruhen auf 96-Wochen-Daten aus einer randomisierten, offenen, kontrollierten Phase-3-Studie, GS-US-292-0109 (n = 1436). Die Wirksamkeit und Sicherheit von Emtricitabin+Tenofoviralafenamid bei HIV-1infizierten, virologisch supprimierten Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung beruhen auf 144-Wochen-Daten aus einer offenen Phase-3-Studie, GS-US-292-0112 (n = 242). Die Wirksamkeit und Sicherheit von Emtricitabin+Tenofoviralafenamid bei HIV-1infizierten, therapienaiven Jugendlichen im Alter von 12 bis < 18 Jahren beruhen auf 48-Wochen-Daten aus einer offenen Phase-3-Studie, GS-US-292-0106 (n = 50).
HIV-1infizierte, therapienaive Patienten
In den beiden Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 wurden die Patienten per Randomisierung im Verhältnis 1:1 einer einmal täglichen Behandlung mit entweder Emtricitabin+Tenofoviralafenamid (n = 866) oder Emtricitabin+Tenofovirdisoproxilfumarat (n = 867), jeweils zusammen mit Elvitegravir+Cobicistat, in Form einer Fixkombinationstablette zugeteilt. In den Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 betrug das mittlere Alter 36 Jahre (Bereich 18-76), 85% waren männlich, 57% waren weiss, 25% waren farbig und 10% waren asiatischer Herkunft. 19% Prozent der Patienten waren hispanischer/lateinamerikanischer Herkunft. Der mittlere HIV-1-RNA-Wert im Plasma zu Studienbeginn betrug 4,5 log10 Kopien/mL (Bereich 1,3-7,0), und 23% hatten zu Studienbeginn eine Viruslast von > 100'000 Kopien/mL. Die mittlere CD4+-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 427 Zellen/mm3 (Bereich 0-1360) und 13% hatten eine CD4+-Zellzahl von < 200 Zellen/mm3.
In beiden Studien wurden die Patienten zu Studienbeginn stratifiziert nach HIV-1-RNA (≤100'000 Kopien/mL, > 100'000 Kopien/mL bis ≤400'000 Kopien/mL oder > 400'000 Kopien/mL), nach CD4+-Zellzahl (< 50 Zellen/mm³, 50-199 Zellen/mm³ oder ≥200 Zellen/mm³) und nach Herkunft (USA oder ausserhalb der USA).
Die gepoolten Behandlungsergebnisse der Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 nach 48, 96 und 144 Wochen sind in Tabelle 10 aufgeführt.
Tabelle 10: Gepoolte virologische Ergebnisse der Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 in Woche 48a, 96b und 144c

E/C/F/TAF = Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid
E/C/F/TDF = Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat
a Das Woche-48-Zeitintervall war definiert als die Zeitspanne zwischen Tag 294 und Tag 377 (inklusive), das Woche-96-Zeitintervall als Zeitspanne zwischen Tag 630 und 713 (inklusive) und das Woche-144-Zeitintervall als Zeitspanne zwischen Tag 966 und 1049 (inklusive).
b Einschliesslich Patienten mit ≥50 Kopien/mL im Woche-48/96/144-Zeitintervall; Patienten, die aufgrund fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie vorzeitig beendeten; Patienten, die aus anderen Gründen als einem unerwünschten Ereignis (UE), Tod, fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten und zum Zeitpunkt des Abbruchs eine Viruslast von ≥50 Kopien/mL aufwiesen.
c Einschliesslich Patienten, die aufgrund von UE oder Tod zu einem Zeitpunkt ab Tag 1 bis zu dem Ende des Zeitintervalls die Studie beendeten, wenn dies zu keinen virologischen Daten während der Behandlung innerhalb des spezifizierten Zeitintervalls führte.
d Einschliesslich Patienten, die aus anderen Gründen als einem UE, Tod, fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten; z.B. Einwilligung zurückgezogen, Loss to Follow-Up, usw.
Emtricitabin+Tenofoviralafenamid erfüllte die Kriterien der Nichtunterlegenheit durch Erreichen des HIV-1-RNA-Wertes von < 50 Kopien/mL im Vergleich zu Emtricitabin+Tenofovirdisoproxilfumarat, jeweils zusammen mit Elvitegravir+Cobicistat, in Form einer Fixkombinationstablette in Woche 144.
HIV-1infizierte, virologisch supprimierte Patienten
In der Studie GS-US-292-0109 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit beim Umstellen von entweder Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat, Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat plus Atazanavir (entweder mit Cobicistat oder Ritonavir geboostet) oder E/C/F/TDF auf Emtricitabin+Tenofoviralafenamid zusammen mit Elvitegravir+Cobicistat, in Form einer Fixkombinationstablette, in einer randomisierten, offenen Studie bei virologisch supprimierten (HIV-1-RNA < 50 Kopien/mL) HIV-1infizierten Erwachsenen (n = 1436) untersucht. Die Patienten mussten durch ihre Ausgangstherapie seit mindestens 6 Monaten stabil supprimiert (HIV-1-RNA < 50 Kopien/mL) sein und durften vor Studienbeginn keine Resistenzmutationen gegenüber Emtricitabin, Tenofoviralafenamid oder Elvitegravir aufweisen. Ausserdem wiesen diese Patienten kein virologisches Versagen in der Vergangenheit auf und erhielten gegenwärtig ihre erste oder zweite antiretrovirale Therapie. Die Patienten wurden zu Studienbeginn per Randomisierung im Verhältnis 2:1 entweder einer Therapieumstellung auf Emtricitabin+Tenofoviralafenamid, zusammen mit Elvitegravir+Cobicistat, in Form einer Fixkombinationstablette (n = 959), oder einer Weiterbehandlung mit ihrer antiretroviralen Ausgangstherapie (n = 477) zugeteilt. Das mittlere Alter der Patienten betrug 41 Jahre (Bereich 21-77), 89% waren männlich, 67% waren weiss und 19% waren farbig. Die mittlere CD4+-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 697 Zellen/mm3 (Bereich 79-1951).
Die Patienten wurden nach ihrem vorherigen Behandlungsregime stratifiziert. Zum Zeitpunkt des Screenings erhielten 42% der Patienten Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat plus Atazanavir (entweder mit Cobicistat oder Ritonavir geboostet), 32% der Patienten E/C/F/TDF und 26% der Patienten Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat.
In Woche 96 war die Therapieumstellung von einem TDFhaltigen Behandlungsregime auf E/C/F/TAF gegenüber dem Verbleib auf dem vorherigen Behandlungsregime in Bezug auf die Aufrechterhaltung eines HIV-1-RNA-Werts < 50 Kopien/mL überlegen (Tabelle 11).
Tabelle 11: Virologische Ergebnisse der Studie GS-US-292-0109 in Woche 48a und 96b

EFV = Efavirenz; FTC = Emtricitabin; TDF = Tenofovirdisoproxilfumarat; E/C/F/TDF = Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat
a Das Woche-48-Zeitintervall war definiert als die Zeitspanne zwischen Tag 294 und Tag 377 (inklusive).
b Das Woche-96-Zeitintervall war definiert als die Zeitspanne zwischen Tag 630 und Tag 713 (inklusive).
c Der p-Wert für die Prüfung der Überlegenheit im Vergleich der prozentualen Anteile virologischer Erfolge beruht auf dem CMH-Test, stratifiziert nach vorherigem Behandlungsregime (EFV/FTC/TDF, FTC/TDF plus geboostetes Atazanavir oder E/C/F/TDF).
d Einschliesslich Patienten mit ≥50 Kopien/mL im Woche-48/96-Zeitintervall; Patienten, die aufgrund fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie vorzeitig beendeten; Patienten, die aus anderen Gründen als einem unerwünschten Ereignis (UE), Tod, fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten und zum Zeitpunkt des Abbruchs eine Viruslast von ≥50 Kopien/mL aufwiesen.
e Einschliesslich Patienten, die aufgrund von UE oder Tod zu einem Zeitpunkt ab Tag 1 bis zu dem Ende des Zeitintervalls die Studie beendeten, wenn dies zu keinen virologischen Daten während der Behandlung innerhalb des spezifizierten Zeitintervalls führte.
f Einschliesslich Patienten, die aus anderen Gründen als einem UE, Tod, fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten; z.B. Einwilligung zurückgezogen, Loss to Follow-Up, usw.
In der Studie GS-US-311-1089 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit der Therapieumstellung von Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat auf Descovy mit Beibehaltung des dritten antiretroviralen Wirkstoffs in einer randomisierten, doppelblinden Studie bei virologisch supprimierten HIV-1-infizierten Erwachsenen (n = 663) untersucht. Die Patienten mussten durch ihre Ausgangstherapie seit mindestens 6 Monaten stabil supprimiert sein (HIV-1-RNA < 50 Kopien/mL). Die Patienten wurden zu Studienbeginn im Verhältnis 1:1 randomisiert und entweder der Umstellung auf Descovy (n = 333) oder dem Verbleib auf ihrem Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat enthaltenden Regime zu Studienbeginn (n = 330) zugeteilt. Die Patienten wurden nach der Klasse des dritten Wirkstoffs in ihrem vorherigen Therapieregime stratifiziert. Zu Studienbeginn erhielten 46% der Patienten Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat in Kombination mit einem geboosteten PI und 54% der Patienten erhielten Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat in Kombination mit einem nicht geboosteten dritten Wirkstoff.
Die Behandlungsergebnisse der Studie GS-US-311-1089 bis Woche 48 und 96 sind in Tabelle 12 dargestellt.
Tabelle 12: Virologische Ergebnisse der Studie GS-US-311-1089 in Woche 48a und 96b

PI = Proteaseinhibitor
a Das Woche-48-Zeitfenster reicht von Tag 294 bis Tag 377 (einschliesslich).
b Das Woche-96-Fenster reicht von Tag 630 bis Tag 713 (einschliesslich).
c Umfasste Patienten, die im Woche-48- oder Woche-96-Zeitfenster ≥50 Kopien/mL hatten oder wegen ausbleibender oder nachlassender Wirksamkeit vorzeitig ausschieden oder aus anderen Gründen als unerwünschten Ereignissen (UE), Tod oder ausbleibender/nachlassender Wirksamkeit ausschieden und zu diesem Zeitpunkt eine Viruslast von ≥50 Kopien/mL hatten.
d Umfasst Patienten, die wegen UE oder Tod irgendwann zwischen Tag 1 und dem Ende des Zeitfensters ausschieden, wenn dies dazu führte, dass für das jeweilige Zeitfenster keine virologischen Daten zur Behandlung vorlagen.
e Umfasst Patienten, die aus anderen Gründen als unerwünschte Wirkung, Tod oder ausbleibender/nachlassender Wirksamkeit ausschieden, z.B. Einwilligung zurückgezogen, für Nachbeobachtung nicht verfügbar usw.
In Studie GS-US-311-1717 wurden Patienten, die unter ihrem Abacavir/Lamivudin enthaltenden Behandlungsregime mindestens 6 Monate lang virologisch supprimiert waren (HIV-1-RNA < 50 Kopien/mL), im Verhältnis 1:1 entweder zur Therapieumstellung auf Descovy (n = 280) unter Beibehaltung ihres dritten Wirkstoffs der Ausgangstherapie oder zur Beibehaltung ihrer Abacavir/Lamivudin enthaltenden Ausgangstherapie randomisiert (n = 276).
Die Patienten wurden nach der Klasse des dritten Wirkstoffs in ihrem vorherigen Therapieregime stratifiziert. Zu Studienbeginn erhielten 30% der Patienten Abacavir/Lamivudin in Kombination mit einem geboosteten Proteaseinhibitor und 70% der Patienten erhielten Abacavir/Lamivudin in Kombination mit einem nicht geboosteten dritten Wirkstoff. In Woche 48 war der Anteil der Patienten mit HIV-1-RNA-Werten von < 50 Kopien/mL: Descovy enthaltendes Regime: 89,7% (227 von 253 Probanden); Abacavir/Lamivudin enthaltendes Regime: 92,7% (230 von 248 Probanden). In Woche 48 war die Umstellung auf ein Descovy enthaltendes Regime der Beibehaltung einer Ausgangstherapie mit einem Abacavir/Lamivudin enthaltenden Regime in Bezug auf die Aufrechterhaltung des HIV-1-RNA-Wertes von < 50 Kopien/mL nicht unterlegen.
HIV-1infizierte Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung
In der Studie GS-US-292-0112 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von E/C/F/TAF in einer offenen klinischen Studie mit 242 HIV-1infizierten Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung (eGFRCG: 30-69 mL/min) untersucht. Patienten waren über mindestens 6 Monate virologisch supprimiert (HIV-1-RNA < 50 Kopien/mL), bevor sie auf E/C/F/TAF umgestellt wurden. Das mittlere Alter betrug 58 Jahre (Bereich 24-82), wobei 63 Patienten (26%) 65 Jahre und älter waren. 79% waren männlich, 63% waren weiss, 18% waren farbig und 14% waren asiatischer Herkunft. 13% der Patienten waren hispanischen/lateinamerikanischen Ursprungs. Zu Studienbeginn hatten 80 Patienten (33%) eine eGFRCG < 50 mL/min und 162 Patienten eine eGFRCG ≥50 mL/min. Die mediane eGFR zu Studienbeginn betrug 56 mL/min. Die mittlere CD4+-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 664 Zellen/mm3 (Bereich 126-1813).
144 Wochen nach der Umstellung auf E/C/F/TAF hatten 83,1% (197/237 Patienten) weiterhin einen HIV-1-RNA-Wert von < 50 Kopien/mL. Bei 2,1% (5/237 Patienten) kam es bis Woche 144 zu einem virologischen Versagen.
HIV-1-infizierte Patienten mit terminaler Nierenerkrankung
In der Studie GS-US-292-1825 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Emtricitabin und Tenofoviralafenamid in Kombination mit Elvitegravir und Cobicistat als Fixkombinationstablette in einer einarmigen, offenen klinischen Studie mit 55 HIV-1-infizierten Erwachsenen mit terminaler Nierenerkrankung (eGFRCG < 15 mL/min), die für mindestens 6 Monate eine chronische Hämodialyse erhielten, bevor sie auf Emtricitabin und Tenofoviralafenamid in Kombination mit Elvitegravir und Cobicistat als Fixkombinationstablette umgestellt wurden, untersucht. Die Patienten waren vor der Umstellung für mindestens 6 Monate virologisch supprimiert (HIV-1-RNA < 50 Kopien/mL).
Das mittlere Alter betrug 48 Jahre (Bereich: 23 bis 64). 76% waren männlich, 82% waren farbig und 18% waren weiss. 15% der Patienten waren hispanischer/lateinamerikanischer Herkunft. Die mittlere CD4+-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 545 Zellen/mm3 (Bereich: 205-1473). 48 Wochen nach Umstellung auf E/C/F/TAF konnten 81,8% (45/55 Patienten) eine HIV-1-RNA < 50 Kopien/mL aufrechterhalten.
Patienten mit HIV- und HBV-Koinfektion
In der offenen Studie GS-US-292-1249 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Emtricitabin und Tenofoviralafenamid in Kombination mit Elvitegravir und Cobicistat als Fixkombinationstablette (E/C/F/TAF) bei erwachsenen Patienten mit HIV-1- und chronischer Hepatitis-B-Koinfektion untersucht. 69 der 72 Patienten erhielten zuvor eine TDF-haltige antiretrovirale Therapie. Zu Beginn der Behandlung mit E/C/F/TAF waren die 72 Patienten für mindestens 6 Monate HIV-supprimiert (HIV-1-RNA < 50 Kopien/mL), mit oder ohne Suppression der HBV-DNA bei kompensierter Leberfunktion. Das mittlere Alter betrug 50 Jahre (Bereich: 28-67), 92% der Patienten waren männlich, 69% waren weiss, 18% waren farbig und 10% waren asiatischer Herkunft. Die mittlere CD4+-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 636 Zellen/mm3 (Bereich: 263-1498). Zu Studienbeginn waren 86% der Patienten (62/72) HBV-supprimiert (HBV-DNA < 29 IE/mL) und 42% (30/72) waren HBeAg-positiv.
Von den Patienten, die zu Studienbeginn HBeAg-positiv waren, erreichte 1/30 (3,3%) in Woche 48 eine Serokonversion zu Anti-HBe. Von den Patienten, die zu Studienbeginn HBsAg-positiv waren, erreichten 3/70 (4,3%) in Woche 48 eine Serokonversion zu Anti-HBs.
In Woche 48 behielten 92% der Patienten (66/72) nach der Umstellung auf E/C/F/TAF eine HIV-1-RNA < 50 Kopien/mL. Die mittlere Veränderung im Vergleich zu Studienbeginn in der CD4+-Zellzahl in Woche 48 betrug -2 Zellen/mm³. 92% (66/72 Patienten) hatten in der Missing=Failure-Analyse in Woche 48 eine HBV-DNA < 29 I.E./mL. Von den 62 Patienten, die zu Studienbeginn HBV-supprimiert waren, blieben 59 supprimiert und bei 3 Patienten waren keine Daten vorhanden. Von den 10 Patienten, die zu Studienbeginn nicht HBV-supprimiert waren (HBV-DNA ≥29 I.E./mL), wurden 7 supprimiert, 2 blieben messbar und bei 1 lagen keine Daten vor.
Zur Anwendung von E/C/F/TAF bei nicht vorbehandelten Patienten mit HIV/HBV-Koinfektion liegen nur begrenzte klinische Daten vor.
Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
In der Studie GS-US-292-0106 wurden die Wirksamkeit, Sicherheit und Pharmakokinetik von Emtricitabin+Tenofoviralafenamid in einer offenen Studie untersucht, in der HIV-1infizierte, therapienaive Jugendliche Emtricitabin+Tenofoviralafenamid zusammen mit Elvitegravir+Cobicistat, in Form einer Fixkombinationstablette, erhielten. Bei den 50 Patienten, die 48 Wochen lang mit E/C/F/TAF behandelt wurden, betrug das mittlere Alter 15 Jahre (Bereich 12-17), 44% waren männlich, 12% waren asiatischer Herkunft und 88% waren farbig. Zu Studienbeginn lag der mittlere HIV-1-RNA-Wert im Plasma bei 4,7 log10 Kopien/mL, die mediane CD4+-Zellzahl bei 456 Zellen/mm3 (Bereich: 95 bis 1110) und der mediane prozentuale Anteil von CD4+ bei 23% (Bereich: 7 bis 45%). Insgesamt hatten 22% von ihnen zu Studienbeginn einen Plasma-HIV-1-RNA-Wert von > 100'000 Kopien/mL.
Nach 48 Wochen erreichten 92% (46/50) der mit E/C/F/TAF behandelten Jugendlichen einen HIV-1-RNA-Wert von < 50 Kopien/mL, was vergleichbar mit Ansprechraten aus Studien mit therapienaiven HIV-1infizierten Erwachsenen war. Der mittlere Anstieg der CD4+-Zellzahl im Vergleich zu Studienbeginn lag in Woche 48 bei 224 Zellen/mm3. Bei 3 Patienten kam es bis Woche 48 zum virologischen Versagen; bei keinem dieser Patienten gab es Hinweise auf eine Resistenz gegenüber Emtricitabin+Tenofoviralafenamid.