Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Beurteilung der unerwünschten Wirkungen beruht auf den gesammelten Sicherheitsdaten aller Studien der Phasen 2 und 3, in deren Rahmen insgesamt 3112 HIV-1-infizierte Patienten Arzneimittel erhielten, die Emtricitabin und Tenofoviralafenamid enthielten und auf Erfahrungen nach der Markteinführung. In klinischen Studien mit 866 therapienaiven erwachsenen Patienten, die Emtricitabin und Tenofoviralafenamid in Kombination mit Elvitegravir und Cobicistat als Fixkombinationstablette E/C/F/TAF über 144 Wochen erhielten, waren die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen Diarrhoe (7%), Übelkeit (11%) und Kopfschmerzen (6%).
Das Absetzen der Therapie mit Descovy bei Patienten mit einer HIV-Infektion und einer Hepatitis-B-Koinfektion kann mit schweren akuten Exazerbationen der Hepatitis assoziiert sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen
Die unerwünschten Wirkungen in Tabelle 3 sind nach Systemorganklassen und absteigender Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10) und gelegentlich (≥1/1000, < 1/100).
Tabelle 3: Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen1

1 Mit Ausnahme von Angioödem, Anämie und Urtikaria (siehe Fussnoten 2, 3 und 4) wurden alle Nebenwirkungen in klinischen Studien zu F/TAF enthaltenden Arzneimitteln beobachtet. Die Häufigkeiten stammen aus den klinischen Phase-3-Studien zu E/C/F/TAF mit 866 nicht vorbehandelten erwachsenen Patienten über 144 Behandlungswochen.
2 Diese unerwünschte Wirkung wurde nicht in den klinischen Studien zu F/TAF enthaltenden Arzneimitteln beobachtet, aber im Rahmen von klinischen Studien oder Erkenntnissen seit der Markteinführung für Emtricitabin gemeldet, bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln.
3 Diese unerwünschte Wirkung wurde im Rahmen der Post-Marketing-Überwachung von Emtricitabin enthaltenden Arzneimitteln gemeldet.
4 Diese unerwünschte Wirkung wurde im Rahmen der Post-Marketing-Überwachung von Tenofoviralafenamid enthaltenden Arzneimitteln gemeldet.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Laborwerte der Nierenfunktion
Therapienaive Erwachsene: In zwei 144-wöchigen randomisierten kontrollierten Studien (GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111) mit insgesamt 1733 therapienaiven Erwachsenen mit einer medianen eGFR von 115 mL/min zu Studienbeginn stieg das Serumkreatinin zwischen Studienbeginn und Woche 144 in der F/TAF (in Kombination mit Elvitegravir und Cobicistat) (E/C/F/TAF)-Gruppe um weniger als 0,04 mg/dl und in der Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (F/TDF) (in Kombination mit Elvitegravir und Cobicistat) (E/C/F/TDF)-Gruppe um 0,08 mg/dl. Während der 144-wöchigen Behandlung setzte im Vergleich zu 12 Patienten, die E/C/F/TDF absetzten, kein Patient E/C/F/TAF aufgrund eines therapiebedingten renalen unerwünschten Ereignisses ab (p<0,001). Bis Woche 144 traten keine Fälle einer proximalen renalen Tubulopathie (einschliesslich Fanconi-Syndrom) in der E/C/F/TAF-Gruppe auf.
Tabelle 4: Laborwerte der Nierenfunktion bei therapienaiven Patienten (Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111; Analyse nach 144 Wochen)

E/C/F/TDF = Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat
UPCR = Urin-Protein/Kreatinin-Verhältnis
UACR = Urin-Albumin/Kreatinin-Verhältnis
Virologisch supprimierte Erwachsene: In Studie GS-US-292-0109 mit 1436 virologisch supprimierten und mit TDF behandelten Erwachsenen mit einer mittleren eGFR von 112 mL/min zu Studienbeginn, die auf die Weiterbehandlung mit ihrer Ausgangstherapie oder eine Umstellung auf F/TAF (in Kombination mit Elvitegravir und Cobicistat) randomisiert wurden, war das mittlere Serumkreatinin in Woche 96 in beiden Gruppen ähnlich wie zu Studienbeginn. Das mediane UPCR in der Gruppe, die auf F/TAF (in Kombination mit Elvitegravir und Cobicistat) umgestellt wurde, betrug 61 mg/g zu Studienbeginn und 45 mg/g in Woche 96. Bei den Patienten, die weiter mit ihrer Ausgangstherapie behandelt wurden, betrug das UPCR 60 mg/g zu Studienbeginn und 61 mg/g in Woche 96. Bis Woche 96 traten keine Fälle einer proximalen renalen Tubulopathie (einschliesslich Fanconi-Syndrom) in der E/C/F/TAF-Gruppe auf.
Erwachsene mit Nierenfunktionsstörung: In einer 144-wöchigen Studie (GS-US-292-0112) mit 248 Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung (eGFR zu Studienbeginn 30 bis 69 mL/min), die E/C/F/TAF erhielten, betrug das mittlere Serumkreatinin zu Studienbeginn 1,5 mg/dl und in Woche 144 1,4 mg/dl. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung sank die Prävalenz klinisch signifikanter Proteinurie (UPCR > 200 mg/g) von 42% zu Studienbeginn auf 15,5% in Woche 144 und die Prävalenz klinisch signifikanter Albuminurie (UACR ≥30 mg/g) von 49% zu Studienbeginn auf 31,6% in Woche 144.
Tabelle 5: Laborwerte der Nierenfunktion bei virologisch supprimierten Patienten mit Nierenfunktionsstörung nach Umstellung auf E/C/F/TAF (Studie GS-US-292-0112; Analyse nach 144 Wochen)

TDF = Tenofovirdisoproxilfumarat
UPCR = Urin-Protein/Kreatinin-Verhältnis
UACR = Urin-Albumin/Kreatinin-Verhältnis
a Eine Verbesserung um mindestens einen Toxizitätsgrad ab Studienbeginn
Effekte auf die Knochenmineraldichte (BMD)
Therapienaive Erwachsene: In Studien mit therapienaiven erwachsenen Patienten ging die Anwendung von E/C/F/TAF im Vergleich zu E/C/F/TDF nach 144-wöchiger Behandlung mit einer geringeren Verminderung der Knochenmineraldichte einher: In den Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 (siehe Studienbeschreibung unter «Eigenschaften/Wirkungen»/ «Klinische Wirksamkeit») wurde die BMD zwischen Studienbeginn und Woche 144 mittels DXA-Scan (Dual Energy X-ray Absorptiometry) bestimmt, um die Sicherheit von Tenofoviralafenamid (TAF) für die Knochen mit der von Tenofovirdisoproxilfumarat (TDF) bei Verabreichung als E/C/F/TAF bzw. E/C/F/TDF zu vergleichen. Die gepoolte Analyse der Studien ergab Folgendes: Die mittlere BMD veränderte sich an der Lendenwirbelsäule zwischen Studienbeginn und Woche 144 unter E/C/F/TAF um -0.9%, verglichen mit -3,0% unter E/C/F/TDF (p<0,001), und an der Hüfte um -0,8% verglichen mit -3.4% (p<0,001). Eine Abnahme der BMD an der Lendenwirbelsäule um 5% oder mehr trat bei 15% der mit E/C/F/TAF behandelten Patienten und 29% der mit E/C/F/TDF behandelten Patienten auf. Eine Abnahme der BMD am Oberschenkelhals um 7% oder mehr trat bei 15% der Patienten unter E/C/F/TAF und 29% der Patienten unter E/C/F/TDF auf. Die langfristige klinische Bedeutung dieser Veränderungen der BMD ist nicht bekannt.
Virologisch supprimierte Erwachsene: In der Studie GS-US-292-0109 wurden mit TDF behandelte Patienten per Randomisierung entweder einer Weiterbehandlung mit ihrer TDF-haltigen Ausgangstherapie oder einer Umstellung auf E/C/F/TAF zugeordnet. Die Veränderungen der BMD zwischen Studienbeginn und Woche 96 wurden mittels DXA bestimmt. Die mittlere BMD stieg bei Patienten, die auf E/C/F/TAF umgestellt wurden (2,1% an der Lendenwirbelsäule, 2,4% an der Hüfte), während sie bei Patienten, die mit ihrer Ausgangstherapie weiterbehandelt wurden, leicht abnahm (-0,1% an der Lendenwirbelsäule, -0,5% an der Hüfte). Eine Abnahme der BMD an der Lendenwirbelsäule um 5% oder mehr trat bei 2,0% der mit E/C/F/TAF behandelten Patienten und bei 6% der Patienten auf, die mit ihrer TDF-haltigen Therapie weiterbehandelt wurden. Eine Abnahme der BMD am Oberschenkelhals um 7% oder mehr trat bei 2,0% der Patienten unter E/C/F/TAF und 7% der Patienten auf, die mit ihrer TDF-haltigen Therapie weiterbehandelt wurden.
Laborwertveränderungen
Die Häufigkeiten von Laborwertveränderungen (Grad 3-4), die in den Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 von mindestens 2% der mit E/C/F/TAF behandelten Patienten berichtet wurden, sind in Tabelle 6 aufgeführt.
Tabelle 6: Laborwertveränderungen (Grad 3-4), die in den Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 von ≥2% der mit E/C/F/TAF behandelten Patienten berichtet wurden (Analyse nach 48, 96 und 144 Wochen)

ULN = Upper limit of normal
RBC = Red Blood Cells (Anzahl der Erythrozyten)
HPF = High Power Field (Hauptgesichtsfeld)
a Die Häufigkeiten beruhen auf während der Behandlung aufgetretenen Laborwertveränderungen.
Serumlipide: In Woche 144 wiesen E/C/F/TAF behandelte Patienten stärkere Anstiege der Serumlipide auf als die mit E/C/F/TDF behandelten Patienten. Die Veränderungen von Gesamtcholesterin, HDL-Cholesterin, LDL-Cholesterin und Triglyzeriden sowie das Verhältnis von Gesamtcholesterin zu HDL-Cholesterin sind in Tabelle 7 aufgeführt.
Tabelle 7: Lipidwerte, mittlere Veränderung gegenüber Studienbeginn bei mit E/C/F/TAF oder E/C/F/TDF behandelten Patienten in den Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 (Analyse nach 96 und 144 Wochen)a

a Ohne Patienten, die im Behandlungszeitraum lipidsenkende Arzneimittel erhielten.
b Die Veränderung gegenüber Studienbeginn ist als Mittelwert der intraindividuellen Veränderungen gegenüber Studienbeginn für Patienten dargestellt, von denen Werte zu Studienbeginn und von Woche 96 und Woche 144 vorliegen.
In einer Studie mit virologisch supprimierten erwachsenen Patienten, die unter Beibehaltung des dritten antiretroviralen Wirkstoffs (Studie GS-US-311-1089) von Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat auf Descovy umgestellt wurden, wurden im Descovy-Arm im Vergleich zu Studienbeginn im Nüchternzustand Erhöhungen der Lipidparameter Gesamtcholesterin, direkt gemessenes LDL-Cholesterin und der Triglyzeride beobachtet, gegenüber einer geringen Veränderung im Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat-Arm (p ≤0,009 für den Unterschied zwischen den Gruppen bei den Veränderungen im Vergleich zu Studienbeginn). Im Vergleich zu Studienbeginn war die Veränderung bei den medianen Nüchternwerten für HDL-Cholesterin und Glucose oder beim Verhältnis von Gesamtcholesterin zu HDL-Cholesterin im Nüchternzustand in Woche 96 in beiden Behandlungsarmen gering. Keine der Veränderungen wurde als klinisch relevant erachtet.
In einer Studie mit virologisch supprimierten erwachsenen Patienten, die unter Beibehaltung des dritten antiretroviralen Wirkstoffs von Abacavir/Lamivudin auf Descovy umgestellt wurden (Studie GS-US-311-1717), kam es zu minimalen Veränderungen der Lipidparameter.
In einer Studie mit virologisch supprimierten erwachsenen Patienten mit terminaler Nierenerkrankung (eGFRCG < 15 mL/min), die für mindestens 6 Monate eine chronische Hämodialyse erhielten, bevor sie auf E/C/F/TAF als Fixkombinationstablette umgestellt wurden (Studie GS-US-292-1825), waren keine klinisch signifikanten Veränderungen der Lipid-Laborwerte im Nüchternzustand zu beobachten.
Metabolische Parameter
Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Immun-Reaktivierungs-Syndrom
Bei HIVinfizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Osteonekrose
Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Jugendliche
Die Sicherheit von Emtricitabin+Tenofoviralafenamid wurde über 48 Wochen in einer offenen klinischen Studie (GS-US-292-0106) untersucht, in der therapienaive HIV-1infizierte Jugendliche im Alter von 12 bis < 18 Jahren E/C/F/TAF erhielten. Das Sicherheitsprofil bei 50 jugendlichen Patienten, die mit Emtricitabin+Tenofoviralafenamid behandelt wurden, war vergleichbar mit dem von Erwachsenen (siehe «Pharmakokinetik»).
Unter den 50 pädiatrischen Patienten, die 48 Wochen lang Emtricitabin+Tenofoviralafenamid zusammen mit Elvitegravir und Cobicistat als Fixkombinationstablette erhielten, stieg die mittlere BMD zwischen Studienbeginn und Woche 48 an der Lendenwirbelsäule um +4,2% und am gesamten Körper ohne Kopf um +1,3%. Die mittleren Änderungen des BMD-Z-Werts gegenüber Studienbeginn nach 48 Wochen betrugen an der Lendenwirbelsäule -0,07 und für den gesamten Körper ohne Kopf -0,20. Ein mit Emtricitabin+Tenofoviralafenamid zusammen mit Elvitegravir und Cobicistat als Fixkombinationstablette behandelter Patient wies in Woche 48 einen signifikanten (mehr als 4%) Verlust der BMD an der Lendenwirbelsäule auf.
Andere besondere Patientengruppen
Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Die Sicherheit von Emtricitabin und Tenofoviralafenamid wurde über 144 Wochen in einer offenen klinischen Studie (GS-US-292-0112) untersucht, in der 248 HIV-1infizierte Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung (eGFR nach der Cockcroft-Gault-Methode [eGFRCG]: 30-69 mL/min), entweder therapienaiv (n = 6) oder virologisch supprimiert (n = 242), Emtricitabin und Tenofoviralafenamid zusammen mit Elvitegravir und Cobicistat als Fixkombinationstablette erhielten. Das Sicherheitsprofil von Emtricitabin und Tenofoviralafenamid bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung war vergleichbar mit dem von Patienten mit normaler Nierenfunktion (siehe «Pharmakokinetik»). Die Häufigkeiten von Laborwertveränderungen in Studie GS-US-292-0112 bei mit E/C/F/TAF behandelten Patienten mit einer eGFRCG < 50 mL/min bzw. ≥50 mL/min nach 48, 96 und 144 Wochen sind in Tabelle 8 aufgeführt.
Tabelle 8: Häufigkeit von Laborwertveränderungen (Grad 3-4) in Studie GS-US-292-0112 in Woche 48, 96 und 144

Die Sicherheit von Emtricitabin + Tenofoviralafenamid bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFRCG ≥15 mL/min und <30 mL/min) bzw. terminaler Niereninsuffizienz ohne chronische Hämodialyse (eGFRCG <15mL/min) ist nicht erwiesen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
Die Sicherheit von Emtricitabin und Tenofoviralafenamid wurde in einer einarmigen, offenen klinischen Studie (GS-US-292-1825), in der 55 virologisch supprimierte HIV-1-infizierte Patienten mit terminaler Nierenerkrankung (eGFRCG < 15mL/min) bei chronischer Hämodialyse Emtricitabin und Tenofoviralafenamid in Kombination mit Elvitegravir und Cobicistat als Fixkombinationstablette erhielten, über einen Zeitraum von 48 Wochen untersucht. Es wurden keine neuen Sicherheitsbedenken bei diesen Patienten identifiziert (siehe «Pharmakokinetik», «Dosierung/Anwendung»).
Patienten mit HIV- und HBV-Koinfektion
Die Sicherheit von Emtricitabin und Tenofoviralafenamid in Kombination mit Elvitegravir und Cobicistat als Fixkombinationstablette (E/C/F/TAF) wurde bei 72 Patienten mit HIV/HBV-Koinfektion, die wegen ihrer HIV-Infektion behandelt wurden, in einer offenen klinischen Studie (GS-US-292-1249) über 48 Wochen untersucht, in der die Patienten von einem anderen antiretroviralen Behandlungsregime (welches bei 69 von 72 Patienten Tenofovirdisoproxilfumarat [TDF] enthielt) auf E/C/F/TAF umgestellt wurden. Auf der Grundlage dieser begrenzten Daten war das Sicherheitsprofil von Emtricitabin und Tenofoviralafenamid in Kombination mit Elvitegravir und Cobicistat als Fixkombinationstablette bei Patienten mit HIV/HBV-Koinfektion vergleichbar mit dem von Patienten mit alleiniger HIV-1-Infektion (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Exazerbation der Hepatitis nach Absetzen der Behandlung
Bei HIVinfizierten Patienten mit Hepatitis-B-Koinfektion traten nach Absetzen der Behandlung mit Emtricitabin klinische und laborchemische Hinweise auf Hepatitis auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.