Interaktionen

Wirkungen von Alecensa auf andere Arzneimittel
CYP-Substrate
In vitro Studien deuten darauf hin, dass weder Alectinib noch sein primärer aktiver Metabolit (M4) CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, oder CYP2D6 in klinisch relevanten Konzentrationen inhibieren. Alectinib und M4 weisen eine schwache zeitabhängige Hemmung von CYP3A4 auf. In vitro weist Alectinib bei klinischen Konzentrationen ein schwaches Induktionspotential für CYP3A4 und CYP2B6 auf.
Die Resultate einer klinischen Arzneimittel-Interaktionsstudie an ALK-positiven Patienten mit NSCLC zeigten, dass multiple Dosen von Alectinib keinen Einfluss auf die Exposition gegenüber Midazolam (einem empfindlichen Substrat von CYP3A) hatten. Daher ist bei gleichzeitiger Verabreichung mit Substraten von CYP3A keine Dosisanpassung notwendig.
Obwohl in vitro Studien darauf hindeuten, dass Alectinib ein Hemmer von CYP2C8 ist, lassen physiologisch basierte pharmakokinetische Modellberechnungen (PBPK) vermuten, dass Alectinib bei klinisch relevanten Konzentrationen kein Potential aufweist, die Plasmakonzentrationen von gleichzeitig verabreichten Substraten von CYP2C8 zu erhöhen.
Substrate von P-gp und BCRP
In vitro sind Alectinib und M4 Inhibitoren der Effluxtransporter P-Glykoprotein (P-gp) und Breast Cancer Resistance Protein (BCRP). Daher könnte Alectinib potenziell die Plasmakonzentrationen von gleichzeitig verabreichten Substraten der P-gp oder BCRP Transportproteine erhöhen (es wird eine Steigerung der Exposition um maximal das Doppelte erwartet). Bei gleichzeitiger Verabreichung von Alectinib mit Substraten von P-gp oder BCRP mit einem schmalen therapeutischen Index (z.B. Digoxin, Dabigatran, Methotrexat), ist eine angemessene Monitorisierung empfohlen.
Wirkungen anderer Arzneimittel auf Alecensa
Basierend auf in vitro Daten ist CYP3A4 das primäre Enzym, welches den Metabolismus von sowohl Alectinib als auch seinem hauptsächlichen aktiven Metaboliten M4 reguliert, und CYP3A trägt zu 40 % - 50 % des gesamten hepatischen Metabolismus bei. M4 weist eine ähnliche in vitro Potenz und Aktivität gegen ALK auf wie Alectinib.
CYP3A Induktoren
Die gleichzeitige Verabreichung von multiplen oralen Dosen von 600 mg Rifampicin einmal täglich, einem starken Induktor von CYP3A, mit einer einfachen oralen Dosis von 600 mg Alectinib, führte zu einem geringen Effekt auf die kombinierte Exposition gegenüber Alectinib und M4 (geometrisches mittleres Verhältnis mit/ohne Rifampicin [90 % Konfidenzintervall]: Cmax: 0,96 [0,88 – 1,05], AUCinf: 0,82 [0,74 – 0,90]). Daher sind bei gleichzeitiger Verabreichung von Alecensa mit CYP3A-Induktoren keine Dosisanpassungen notwendig.
CYP3A Hemmer
Die gleichzeitige Verabreichung von multiplen oralen Dosen von 400 mg Posaconazol zweimal täglich, einem starken Hemmer von CYP3A, mit einer einfachen oralen Dosis von 300 mg Alectinib, führte zu einem geringen Effekt auf die kombinierte Exposition gegenüber Alectinib und dessen aktiven Metabolit M4 (geometrisches mittleres Verhältnis mit/ohne Posaconazol [90 % Konfidenzintervall]: Cmax: 0,93 [0,81 – 1,08], AUCinf: 1,36 [1,24 – 1,49]). Daher sind bei gleichzeitiger Verabreichung von Alecensa mit CYP3A-Hemmern keine Dosisanpassungen notwendig.
Arzneimittel, welche den gastrischen pH-Wert erhöhen
Obschon die wässrige Löslichkeit von Alectinib in vitro pH-abhängig ist, zeigte eine mit dieser Fragestellung durchgeführte klinische Arzneimittel-Interaktionsstudie mit 40 mg Esomeprazol einmal täglich (einem Protonenpumpenhemmer) keine klinisch relevante Auswirkung auf die kombinierte Exposition gegenüber Alectinib und M4 bei der empfohlenen Einnahme von Alectinib mit Nahrung. Daher sind bei gleichzeitiger Verabreichung von Alecensa mit Protonenpumpenhemmern oder anderen Arzneimitteln, welche den gastrischen pH-Wert erhöhen (wie z.B. H2 Rezeptorantagonisten oder Antazida) keine Dosisanpassungen notwendig.
Wirkung von Transportproteinen auf die Disposition von Alectinib
Basierend auf in vitro Daten handelt es sich bei Alectinib nicht um ein Substrat von P-gp. Alectinib und M4 sind ebenso wenig Substrate von BCRP oder dem Organic anion-transporting polypeptide (OATP) 1B1/B3. Im Gegensatz hierzu ist M4 ein Substrat von P-gp. Alectinib hemmt P-gp, und es ist daher nicht zu erwarten, dass eine gleichzeitige Verabreichung mit P-gp-Hemmern eine relevante Auswirkung auf die M4-Exposition zur Folge hat.