Pharmakokinetik

Absorption
Die pharmakokinetischen Parameter für Alectinib und seinen aktiven Hauptmetaboliten (M4) wurden sowohl an Patienten mit ALK-positiven NSCLC als auch an gesunden Probanden charakterisiert. Die geometrischen mittleren (Variationskoeffizient %) Cmax, Cmin und AUC0-12 Std im Fliessgleichgewicht für Alectinib betrugen ungefähr 665 ng/mL (44,3 %), 572 ng/mL (47,8 %) bzw. 7430 ng*h/mL (45,7 %). Die geometrischen mittleren Cmax, Cmin und AUC0-12Std im Fliessgleichgewicht für M4 betrugen ungefähr 246 ng/mL (45,4 %), 222 ng/mL (46,6 %) bzw. 2810 ng*h/mL (45,9 %).
Im Anschluss an die orale Verabreichung von 600 mg zweimal täglich an ALK-positive Patienten mit NSCLC unter nicht-nüchternen Bedingungen wurde Alectinib rasch absorbiert und erreichte die Tmax nach ungefähr 4 bis 6 Stunden.
Das Fliessgleichgewicht wird unter Alectinib bei fortlaufender Dosierung von 600 mg zweimal täglich bis Tag 7 erreicht und bleibt in der Folge stabil. Das mittlere geometrische Akkumulationsverhältnis, geschätzt mittels populationspharmakokinetischer Analysen, beträgt für das Behandlungsschema mit 600 mg zweimal täglich 5,6. Populationspharmakokinetische Analysen unterstützen die Annahme einer Dosisproportionalität für Alectinib über den Dosisbereich von 300 mg bis 900 mg unter nicht-nüchternen Bedingungen.
Die absolute Bioverfügbarkeit von Alectinib betrug 36,9 % (90 % KI: 33,9 %, 40,3 %) unter nicht-nüchternen Bedingungen bei gesunden Probanden.
Im Anschluss an die einmalige perorale Verabreichung von 600 mg zusammen mit einer fettreichen, hochkalorischen Mahlzeit, war die Exposition um das Dreifache erhöht, verglichen mit der Verabreichung auf nüchternen Magen (geometrisches mittleres Verhältnis [90 % KI] kombiniert für Alectinib und M4: Cmax: 3,31 [2,79 – 3,93], AUCinf: 3,11 [2,73 – 3,55].
Distribution
Alectinib und sein Hauptmetabolit M4 sind unabhängig von der Arzneimittelkonzentration hochgradig an menschliche Plasmaproteine gebunden (> 99 %). Die mittleren Blut-zu-Plasma-Konzentrationsverhältnisse von Alectinib und M4 betragen bei klinisch relevanten Konzentrationen in vitro 2,64 bzw. 2,50.
Das mittlere geometrische Verteilungsvolumen (Vss) betrug für Alectinib nach intravenöser Verabreichung im Fliessgleichgewicht 475 L, was auf eine extensive Verteilung in das Gewebe hindeutet.
Metabolismus
In vitro Studien zum Metabolismus zeigten auf, dass CYP3A4 das für die Verstoffwechselung von Alectinib und seinem Hauptmetaboliten M4 hauptverantwortliche CYP-Isozym ist, welches geschätzt zu 40-50 % des Metabolismus von Alectinib in menschlichen Hepatozyten beiträgt. Die Ergebnisse der menschlichen Massenbilanzstudie zeigten, dass Alectinib und M4 die wesentlichen im Plasma zirkulierenden Stoffe waren, wobei Alectinib und M4 zusammen ungefähr 76 % der gesamten Radioaktivität im Plasma ausmachten. Das mittlere geometrische Verhältnis von Metabolit zu Muttersubstanz ist im Fliessgleichgewicht 0,399.
Elimination
Im Anschluss an die perorale Verabreichung einer einzelnen Dosis von 14C-markiertem Alectinib an gesunde Probanden wurde der überwiegende Anteil der Radioaktivität mit den Fäzes ausgeschieden (mittlere Rückgewinnung 97,8 %, Bereich von 95,6 % bis 100 %); die Ausscheidung im Urin war minimal (mittlere Rückgewinnung 0,46 %, Bereich von 0,30 % bis 0,60 %). In den Fäzes wurden 84 % bzw. 5,8 % der Dosis als unverändertes Alectinib bzw. M4 ausgeschieden.
Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse betrug die anscheinende Clearance (CL/F) für Alectinib 81,9 L/h. Das geometrische Mittel der geschätzten individuellen Eliminations-Halbwertzeiten betrug für Alectinib 32,5 Stunden. Die entsprechenden Werte für M4 betrugen 217 L/h bzw. 30,7 Stunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Da die Elimination von Alectinib hauptsächlich über den Lebermetabolismus erfolgt, kann es bei einer Einschränkung der Leberfunktion zu einem Anstieg der Plasmakonzentration von Alectinib und/oder seinem aktiven Hauptmetaboliten M4 kommen. Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse war die Exposition gegenüber Alectinib und M4 ähnlich bei Patienten mit einer leichten Einschränkung der Leberfunktion (Ausgangswerte für Bilirubin unter oder gleich ONW und Ausgangs-AST höher als ONW oder Ausgangswert für Gesamt-Bilirubin höher als 1,0 - 1,5 x ONW und jegliche Ausgangs-AST) und solchen mit normaler Leberfunktion (Gesamt-Bilirubin unter oder gleich ONW und AST unter oder gleich ONW).
Nach Gabe einer oralen Einzeldosis von 300 mg Alectinib bei Patienten mit mittelgradig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh B) war die kombinierte Exposition gegenüber Alectinib und M4 im Vergleich zu den entsprechenden gesunden Probanden geringfügig erhöht (geometrisches mittleres Verhältnis [90-%-Konfidenzintervall]) für mittelgradig eingeschränkte/gesunde Personen: Cmax: 1,16 [0,786–1,72]; AUCinf: 1,36 [0,947–1,96]). Die Gabe einer oralen Einzeldosis von 300 mg Alectinib bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh C) führte zu einem stärkeren Anstieg der kombinierten Exposition gegenüber Alectinib und M4 im Vergleich zu den entsprechenden gesunden Probanden (geometrisches mittleres Verhältnis [90-%-Konfidenzintervall]) für schwer eingeschränkte/gesunde Personen: Cmax: 0,981 [0,517–1,86]; AUCinf: 1,76 [0,984–3,15]).
Bei Patienten mit leicht oder mittelgradig eingeschränkter Leberfunktion sind keine Dosisanpassungen von Alecensa notwendig. Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion sollten eine Dosis von 450 mg in oraler Verabreichung zweimal täglich (tägliche Gesamtdosis 900 mg) erhalten.
Nierenfunktionsstörungen
Im Urin werden nur vernachlässigbare Quantitäten von unverändertem Alectinib und dem aktiven Metaboliten M4 ausgeschieden (< 0,2 % der verabreichten Dosis). Die Daten bei Patienten mit leichter und mittelgradiger Nierenfunktionsstörung belegen, dass die Pharmakokinetik von Alectinib bei einer Einschränkung der Nierenfunktion nicht wesentlich beeinträchtigt wird. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung wurden keine formalen pharmakokinetischen Studien durchgeführt und keine populationspharmakokinetischen Daten erhoben. Da die Elimination von Alectinib auf renalem Wege jedoch vernachlässigbar ist, ist im Falle einer eingeschränkten Nierenfunktion keine Dosisanpassung notwendig.
Ältere Patienten
Das Alter hat keinen Einfluss auf die Exposition gegenüber Alecensa.
Kinder und Jugendliche
Es wurden keine Untersuchungen zur Pharmakokinetik von Alecensa bei dieser Population durchgeführt.