Präklinische Daten

In toxikologischen Studien mit wiederholter Dosierung resultierend in klinisch relevanter systemischer Exposition, wurden bei Ratten als auch bei Affen unter anderem das blutbildende System, der Gastrointestinaltrakt, die Nebenniere und das hepatobiliäre System als Zielorgane ermittelt.
Bei systemischer Exposition von gleich oder mehr als 10 % (AUC) der beim Menschen unter der empfohlenen Dosierung zu erwartenden Exposition wurden abnormale Erythrozytenmorphologien beobachtet. Bei beiden Spezies traten Erweiterungen der Proliferationszone in der gastrointestinalen Schleimhaut auf, sobald Expositionen von gleich oder mehr als 20 % der beim Menschen unter der empfohlenen Dosierung zu erwartenden AUC-Exposition erreicht wurden. Bei Erreichen von Expositionen von grösser/gleich 20 % der beim Menschen unter der empfohlenen Dosierung zu erwartenden AUC-Exposition zeigten sich sowohl Anstiege der hepatischen alkalischen Phosphatase (ALP) sowie des direkten Bilirubins als auch Vakuolisierungen/Degeneration und Nekrosen im Gallengangsepithel bzw. Grössenzunahme und fokale Nekrosen von Hepatozyten.
Aufgrund im Organ beobachteter hoher Gewebespiegel und verzögerter Elimination können die in der Nebenniere von Ratte und Affe beobachteten Effekte (kortikale Hypertrophie, Lipidablagerungen) direkt durch Alectinib hervorgerufen worden sein. Hypertrophien der Nebennierenrinde, die mit einer adaptiven Stressantwort und einer starken Akkumulation arzneimittelbezogener Substanzen in den Nebennieren von Ratten vereinbar waren, wurden bei Ratten und Affen unter Plasmaexpositionen beobachtet, die 20-60 % der humanen Plasmaexposition gemäss AUC unter der für den Menschen empfohlenen Dosis von 600 mg zweimal täglich entsprachen.
Bei Affen wurde im Bereich klinisch relevanter Expositionen eine leicht ausgeprägte Hypotension beobachtet.
Bei Ratten überwand Alectinib die Blut-Hirn-Schranke und wurde im Hirngewebe retiniert, wobei die radioaktiven Konzentrationsverhältnisse ZNS zu Plasma 24 Stunden nach Verabreichung zwischen 0,9 und 1,5 betrugen.
Kanzerogenität
Es wurden keine Kanzerogenitäts-Studien zur Erforschung des kanzerogenen Potentials von Alecensa durchgeführt.
Genotoxizität
Alectinib war in vitro im Ames-Assay (bakterielle reverse Mutation) nicht mutagen, führte mit metabolischer Aktivierung jedoch zu einer leichten Zunahme numerischer Aberrationen im in vitro zytogenetischen Assay mit Lungenzellen vom chinesischen Hamster (CHL) sowie zu Mikronuklei im in vivo Mikronukleus-Test bei der Ratte. Als Mechanismus der Mikronukleus-Induktion wird eine abnormale Chromosomensegregation (Aneugenität) angenommen.
Beeinträchtigung der Fertilität
Es wurden keine Fertilitätsstudien an Tieren durchgeführt. In allgemein toxikologischen Studien an Ratten und Affen wurden bei Expositionen, die mindestens dem 2,6 bzw. 0,5-fachen der beim Menschen mit der empfohlenen Dosis von 600 mg zweimal täglich zu erwartenden systemischen Exposition (AUC) entsprachen keine unerwünschten Wirkungen auf männliche oder weibliche Fortpflanzungsorgane beobachtet.
Reproduktionstoxizität
In Studien an trächtigen Kaninchen führte eine maternale Dosis von Alectinib, die dem 2,7-fachen der beim Menschen mit der empfohlenen Dosis von 600 mg zweimal täglich zu erwartenden systemischen Exposition (AUC) entsprach, zu embryo-fetalen Verlusten (Fehlgeburten). Dieselbe Äquivalenzdosis führte bei Verabreichung an trächtige Ratten zu kleinen Föten mit retardierter Ossifikation und Organabnormalitäten.
Weitere Daten (Lokale Toxizität, Phototoxizität, Immunotoxizität)
Phototoxizität
Alectinib absorbiert UV-Licht zwischen 200 und 400 nm und zeigte in einem in vitro Test zur Photosicherheit an gezüchteten murinen Fibroblasten nach UVA-Bestrahlung ein phototoxisches Potential.