Unerwünschte Wirkungen

Die nachstehend beschriebenen Sicherheitsdaten spiegeln die Alecensa-Exposition bei 533 Patienten mit reseziertem (n = 128) oder metastasiertem (n = 405) ALK-positivem NSCLC wider. Diese Patienten erhielten Alecensa in der empfohlenen Dosis von 600 mg zweimal täglich. In den klinischen Phase-II-Studien zu metastasiertem NSCLC (NP28761 und NP28673) erhielten 253 Patienten Alecensa; die mediane Expositionsdauer betrug 11,2 Monate. In der klinischen Phase-III-Studie bei metastasiertem NSCLC (BO28984) erhielten 152 Patienten Alecensa; die mediane Expositionsdauer betrug 28,1 Monate. In der klinischen Phase-III-Studie zur adjuvanten Behandlung von reseziertem NSCLC (BO40336) erhielten 128 Patienten Alecensa; die mediane Expositionsdauer betrug 23,9 Monate.
Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (≥20 %) in allen klinischen Studien waren Obstipation (38,6 %), Myalgie (34,9 %; einschliesslich Myalgie, Arthralgie und muskuloskelettale Schmerzen), Ödeme (28,5 %; einschliesslich peripheres Ödem, generalisiertes Ödem, Augenlidödem, periorbitales Ödem, Gesichtsödem, lokalisiertes Ödem und periphere Schwellung und Schwellung von Gesicht, Lippen, Gelenken und Augenlidern), erhöhtes Bilirubin (25,1 %; einschliesslich Anstieg des Bilirubins im Serum, Hyperbilirubinämie, Anstieg des konjugierten Bilirubins und Anstieg des unkonjugierten Bilirubins), erhöhte AST (22,7 %), Anämie (22,3 %; einschliesslich Anämie, normochromer normozytärer Anämie, verminderter Hämoglobinkonzentration und Fällen mit Anzeichen auf hämolytische Anämie), erhöhte ALT (20,1 %) und Ausschlag (20,1 %; einschliesslich Ausschlag, makulopapulärer Ausschlag, Dermatitis acneiformis, Erythem, generalisierter Ausschlag, papulärer Ausschlag, pruritischer Ausschlag, makulärer Ausschlag, exfoliativer Ausschlag und erythematöser Ausschlag). Das Sicherheitsprofil von Alecensa war in den klinischen Studien BO40336, BO28984, NP28761, NP28673 im Allgemeinen übereinstimmend, mit Ausnahme einer häufigeren Meldung hepatobiliärer AST-, ALT- und Bilirubin-Erhöhungen jeglichen Grades, jedoch nicht von Grad 3–4 (41 % vs. 17 %, 34 % vs. 16 % bzw. 39 % vs. 21 % für AST-, ALT- und Gesamtbilirubin-Erhöhungen in BO40336 vs. BO28984, NP28761, NP28673), sowie von CPK-Erhöhungen (43 % vs. 12 %) in der klinischen Phase-III-Studie mit adjuvanter Behandlung von reseziertem NSCLC (BO40336) im Vergleich zu den klinischen Studien im Setting mit Metastasen (BO28984, NP28761, NP28673).
In der folgenden Liste sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAWs) nach MedDRA- Systemorganklasse zusammengefasst, die bei Patienten auftraten, die in den folgenden klinischen Studien Alecensa erhielten: NP28761, NP28673, BO28984 und BO40336. Die entsprechenden Häufigkeitskategorien der einzelnen unerwünschten Arzneimittelwirkungen beruhen auf folgender Konvention: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis < 1/100), selten (≥1/10'000 bis < 1/1000), sehr selten (< 1/10'000).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Anämie1 (22,3 %; Grad 3-4: 3,4 %).
Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
Häufig: Hyperurikämie2.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Dysgeusie3.
Augenerkrankungen
Häufig: Sehstörungen4.
Herzerkrankungen
Sehr häufig: Bradykardie5 (11,1 %).
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Obstipation (38,6 %; Grad 3-4: 0,4 %), Übelkeit (17,4 %; Grad 3-4: 0,4 %), Diarrhoe (17,4 %; Grad 3-4: 0,9 %), Erbrechen (12,0 %; Grad 3-4: 0,2 %).
Häufig: Stomatitis6.
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr häufig: Anstieg des Bilirubins7 (25,1 %; Grad 3-4: 3,4 %), Anstieg der AST (22,7 %; Grad 3-4: 3,0 %), Anstieg der ALT (20,1 %; Grad 3-4: 3,2 %), Erhöhte alkalische Phosphatase (10,9 %; Grad 3-4: 0,2 %).
Gelegentlich: Arzneimittelinduzierte Leberschädigung8.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Sehr häufig: Ausschlag9 (20,1 %; Grad 3-4: 1,1 %).
Häufig: Photosensitivitätsreaktion.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Myalgie10 (34,9 %; Grad 3-4: 0,9 %), Anstieg der Kreatinphosphokinase im Blut (19,1 %; Grad 3-4: 4,3 %).
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Anstieg des Serumkreatinins*.
Gelegentlich: Akute Nierenschädigung*.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Ödeme11 (28,5 %; Grad 3-4: 0,8 %), Gewichtszunahme (12,8 %; Grad 3-4: 0,8 %).
* beinhaltet ein Ereignis Grad 5 (beobachtet im Setting mit Metastasen)
1 umfasst Fälle von Anämie, verminderter Hämoglobinkonzentration, normochromer normozytärer Anämie und Fälle mit Anzeichen auf hämolytische Anämie
2 beinhaltet Fälle von Hyperurikämie und erhöhtem Harnstoffspiegel im Serum
3 beinhaltet Fälle von Dysgeusie, Hypogeusie und Störung des Geschmackssinns
4 beinhaltet Fälle mit Verschwommensehen, visueller Einschränkung, Mouches volantes, reduzierter Sehschärfe, Asthenopie, Diplopie, Photophobie und Photopsie
5 beinhaltet Fälle mit Bradykardie und Sinusbradykardie
6 beinhaltet Fälle von Stomatitis und Mundulzeration
7 beinhaltet Fälle mit Anstieg des Bilirubins im Serum, Hyperbilirubinämie, Anstieg des konjugierten Bilirubins und erhöhtem Spiegel des unkonjugierten Bilirubins im Serum
8 umfasst zwei Patienten mit gemeldetem MedDRA-Begriff arzneimittelinduzierte Leberschädigung und einen Patienten mit gemeldeter Erhöhung der AST und ALT Grad 4 bei durch eine Leberbiopsie dokumentierte arzneimittelinduzierte Leberschädigung
9 beinhaltet Fälle mit Ausschlag, makulopapulärem Ausschlag, Dermatitis acneiformis, Erythem, generalisiertem Ausschlag, papulärem Ausschlag, pruritischem Ausschlag, makulärem Ausschlag, exfoliativem Ausschlag und erythematösem Ausschlag
10 beinhaltet Fälle mit Myalgie, muskuloskelettalen Schmerzen und Arthralgie
11 beinhaltet Fälle mit peripheren Ödemen, Ödemen, generalisierten Ödemen, Ödemen der Augenlider, periorbitalen Ödemen, Gesichtsödem, lokalisiertem Ödem, peripherer Schwellung, Gesichtsschwellung, Lippenschwellung, Schwellung, Gelenkschwellung und Augenlidschwellung
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen
Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis
ILD/Pneumonitis trat in klinischen Studien bei 1,3 % der mit Alecensa behandelten Patienten auf.
Bei 0,4 % der Patienten war das Ereignis vom Grad 3, und bei 0,9 % der Patienten führte das Ereignis zum Abbruch der Behandlung. In keiner der klinischen Studien traten Fälle von ILD/Pneumonitis mit tödlichem Verlauf auf.
Hepatotoxizität
In klinischen Studien hatten 0,6 % der Patienten eine dokumentierte arzneimittelinduzierte Leberschädigung (darunter 2 Patienten mit einer gemeldeten arzneimittelinduzierten Leberschädigung und 1 Patient mit gemeldeten erhöhten AST- und ALT-Werten vom Grad 4, bei dem eine per Biopsie festgestellte arzneimittelinduzierte Leberschädigung dokumentiert war). Bei Patienten, die in den klinischen Studien mit Alecensa behandelt wurden, wurde über unerwünschte Wirkungen von erhöhten AST- und ALT-Werten (22,7 % bzw. 20,1 %) berichtet. Die meisten dieser Ereignisse hatten eine Intensität vom Grad 1 und 2, und Ereignisse von Grad ≥3 wurden bei 3,0 % bzw. 3,2 % der Patienten berichtet. Die Ereignisse traten im Allgemeinen während der ersten drei Behandlungsmonate auf, waren in der Regel vorübergehend und verschwanden nach zeitweiliger Unterbrechung der Alecensa-Behandlung (bei 2,3 % bzw. 3,6 % der Patienten berichtet) oder nach einer Dosisreduktion der Alecensa-Behandlung (1,7 % bzw. 1,5 %). Bei 1,1 % bzw. 1,3 % der Patienten führten AST- bzw. ALT-Erhöhungen zum Abbruch der Alecensa-Behandlung.
Bei 25,1 % der Patienten, die in klinischen Studien mit Alecensa behandelt wurden, wurde ein Anstieg des Bilirubin-Spiegels als unerwünschte Wirkung berichtet. Die Intensität der meisten Ereignisse war vom Grad 1 und 2; Ereignisse vom Grad ≥3 wurden bei 3,4 % der Patienten berichtet. Die Ereignisse traten im Allgemeinen während der ersten drei Behandlungsmonate auf, waren in der Regel vorübergehend und verschwanden meist nach Dosisanpassung. Bei 7,7 % der Patienten führte der Anstieg des Bilirubin-Spiegels zu einer Dosisanpassung und bei 1,5 % der Patienten zum Abbruch der Alecensa -Behandlung.
Bei einem Patienten, der in einer klinischen Studie mit Alecensa behandelt wurde, traten gleichzeitige Erhöhungen der ALT- oder AST-Werte auf das ≥3-fache des ONW und des Gesamtbilirubins auf das ≥2-fache des ONW bei normaler alkalischer Phosphatase auf.
Bradykardie
Bei Patienten, die im Rahmen klinischer Studien mit Alecensa behandelt wurden, wurden Fälle von Bradykardie (11,1 %) berichtet; alle Fälle wiesen eine Intensität vom Grad 1 oder 2 auf. Bei 102 von 521 mit Alecensa behandelten Patienten (19,6 %), für die serielle EKGs verfügbar waren, lagen die Herzfrequenzwerte nach Dosisgabe bei unter 50 Schlägen pro Minute [bpm].
Schwere Myalgie und CPK-Erhöhung
Bei Patienten, die im Rahmen klinischer Studien mit Alecensa behandelt wurden, wurden Fälle von Myalgie (34,9 %), einschliesslich Myalgie-Ereignissen (24,0 %), Arthralgie (16,1 %) und muskuloskelettalen Schmerzen (0,9 %) berichtet. Die meisten Ereignisse waren vom Grad 1 oder 2, und 0,9 % der Patienten hatten ein Ereignis vom Grad 3. Bei 1,7 % der Patienten waren aufgrund dieser Ereignisse Dosisanpassungen erforderlich.
CPK-Erhöhungen traten bei 55,6 % von 491 Patienten in klinischen Studien mit Alecensa auf, bei denen CPK-Labordaten verfügbar waren. Die Inzidenz von CPK-Erhöhungen ≥ Grad 3 betrug in den klinischen Studien 5,5 %. Die mediane Zeit bis zu einer CPK-Erhöhung ≥ Grad 3 betrug 15 Tage. Bei 5,3 % der Patienten wurden aufgrund einer Erhöhung der CPK Dosisanpassungen vorgenommen.
Hämolytische Anämie
Hämolytische Anämie wurde bei 3,1 % der im Rahmen klinischer Studien mit Alecensa behandelten Patienten festgestellt. Diese Fälle waren vom Grad 1 oder 2 (nicht schwerwiegend) und führten nicht zum Abbruch der Behandlung.
Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
In der Zeit nach der Markteinführung sowie in den klinischen Studien wurde über einen Anstieg der alkalischen Phosphatase und über hämolytische Anämie als unerwünschte Arzneimittelreaktionen im Zusammenhang mit der Anwendung von Alecensa berichtet.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.