Zusammensetzung

Wirkstoffe
Emtricitabin, Rilpivirin (als Hydrochlorid), Tenofoviralafenamid (als Fumarat).
Hilfsstoffe
Tablettenkern: Croscarmellose-Natrium, Lactose-Monohydrat (190 mg), Magnesiumstearat, mikrokristalline Cellulose, Polysorbat 20, Povidon.
Filmüberzug: Macrogol, Polyvinylalkohol, Talkum, Titandioxid, Eisen(II, III)-oxid.
Eine Filmtablette Odefsey enthält 4,2 mg Natrium.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Odefsey ist indiziert für die Behandlung einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus Typ 1 (HIV-1) bei therapienaiven Erwachsenen, bei denen HIV-1 keine Mutationen aufweist, die bekanntermassen mit Resistenzen gegen die Klasse der nichtnukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTIs), Tenofovir oder Emtricitabin assoziiert sind, und bei denen eine Viruslast von ≤100'000 HIV-1-RNA-Kopien/mL vorliegt, oder zum Ersatz der aktuellen antiretroviralen Therapie bei Patienten:
·die kein virologisches Therapieversagen in der Vergangenheit hatten,
·die seit mindestens 6 Monaten mit einer stabilen antiretroviralen Therapie virologisch supprimiert sind (HIV-1-RNA < 50 Kopien/mL), und
·bei denen zu keinem Zeitpunkt HIV-1-Mutationen gefunden wurden, die bekanntermassen mit Resistenzen gegen die einzelnen Wirkstoffe von Odefsey assoziiert sind.
(Siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen».)

Dosierung/Anwendung

Die Therapie soll durch einen Arzt bzw. eine Ärztin eingeleitet werden, der bzw. die in der Behandlung der HIV-Infektion erfahren ist.
Dosierung
Erwachsene
Eine Tablette einmal täglich zum Essen (siehe «Pharmakokinetik»).
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Eine Dosisanpassung von Odefsey bei Patienten mit einer leichten oder mittelschweren Leberfunktionsstörung (Klasse A bzw. B nach Child-Pugh) ist nicht erforderlich. Odefsey wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Klasse C nach Child-Pugh) nicht untersucht. Deshalb wird die Anwendung von Odefsey bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Eine Dosisanpassung von Odefsey bei Patienten mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥30 mL/min ist nicht erforderlich. Odefsey sollte bei Patienten, bei denen die geschätzte CrCl während der Behandlung unter 30 mL/min fällt, abgesetzt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
Die Anwendung von Odefsey sollte bei Patienten mit einer geschätzten CrCl ≥15 mL/min und < 30 mL/min oder bei Patienten mit einer geschätzten CrCl < 15 mL/min, die keine chronische Hämodialyse erhalten, vermieden werden, da die Sicherheit von Odefsey in diesen Populationen nicht erwiesen ist. Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik».
Eine Dosisanpassung von Odefsey bei Patienten mit terminaler Nierenerkrankung (geschätzte CrCl < 15 mL/min) bei chronischer Hämodialyse ist nicht erforderlich (siehe «Unerwünschte Wirkungen», «Pharmakokinetik»). An Tagen, an denen eine Hämodialyse durchgeführt wird, sollte Odefsey nach Beendigung der Hämodialyse-Behandlung angewendet werden.
Ältere Patienten
Eine Dosisanpassung von Odefsey bei älteren Patienten ist nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
Kinder und Jugendliche
Odefsey wird für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen, da Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten im Alter von unter 18 Jahren fehlen (siehe «Pharmakokinetik»).
Verspätete Dosisgabe
Falls der Patient die Einnahme einer Dosis Odefsey ausgelassen hat und dies innerhalb der ersten 12 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt, muss er die Einnahme von Odefsey so bald wie möglich zum Essen nachholen und mit dem gewohnten Dosierungsschema fortsetzen. Falls der Patient die Einnahme einer Dosis Odefsey ausgelassen hat und dies erst 12 Stunden oder später bemerkt und es fast Zeit für die nächste Dosis ist, sollte der Patient die versäumte Dosis nicht mehr nachholen, sondern einfach mit dem üblichen Dosierungsschema fortsetzen.
Falls sich der Patient innerhalb von 4 Stunden nach Einnahme von Odefsey erbricht, ist eine weitere Tablette zum Essen einzunehmen. Erfolgt das Erbrechen mehr als 4 Stunden nach Einnahme von Odefsey, braucht der Patient bis zur nächsten planmässigen Dosis keine weitere Tablette einzunehmen.
Art der Anwendung
Es wird empfohlen, die Filmtablette aufgrund des bitteren Geschmacks nicht zu zerkauen, zu zerkleinern oder zu teilen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen oder einem der Hilfsstoffe.
Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die Induktoren von CYP3A sind und von Arzneimitteln, die zu einer Erhöhung des pH-Wertes im Magen führen, ist kontraindiziert, da es potenziell zu einem Verlust des virologischen Ansprechens und einer möglichen Resistenz gegenüber Odefsey kommen kann (siehe «Interaktionen»).
Folgende Liste enthält einige Beispiele von kontraindizierten Arzneimitteln:
·Antikonvulsiva: Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenobarbital, Phenytoin
·Antibiotika gegen Mykobakterien: Rifabutin, Rifampicin, Rifapentin
·Protonenpumpenhemmer: Omeprazol, Esomeprazol, Dexlansoprazol, Lansoprazol, Pantoprazol, Rabeprazol
·systemische Glukokortikoide: Dexamethason (orale und parenterale Anwendung), ausser als Einzelgabe
·Pflanzliche Arzneimittel: Johanniskraut (Hypericum perforatum).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

HIV-Übertragung
Es besteht ein Risiko der sexuellen Übertragung von HIV, wenn die verordnete ART nicht regelmässig eingenommen wird und/oder die virale Suppression nicht erreicht und aufrechterhalten werden kann. Die Ergebnisse von Beobachtungsstudien zeigen, dass kein Risiko einer sexuellen Übertragung besteht, wenn eine virale Suppression erreicht und aufrechterhalten wird.
Virologisches Versagen und Resistenzentwicklung
Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um eine Anwendung bei Patienten mit vorherigem Versagen einer NNRTI-haltigen Therapie zu empfehlen. Die Anwendung von Odefsey sollte von einem Resistenztest und/oder einer Konsultation historischer Resistenzdaten begleitet werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Bei den gepoolten Wirksamkeitsanalysen aus zwei klinischen Phase-3-Studien bei Erwachsenen (C209 [ECHO] und C215 [THRIVE]) über 96 Wochen bestand bei den Patienten, die mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (F/TDF) + Rilpivirin behandelt wurden und bei Baseline eine Viruslast von > 100'000 HIV-1-RNA-Kopien/mL hatten, ein grösseres Risiko für ein virologisches Versagen (17,6% bei Rilpivirin versus 7,6% bei Efavirenz) als bei den Patienten mit einer Viruslast von ≤100'000 HIV-1-RNA-Kopien/mL bei Baseline (5,9% bei Rilpivirin versus 2,4% bei Efavirenz). Die Rate des virologischen Versagens bei mit F/TDF + Rilpivirin behandelten Patienten betrug in Woche 48 9,5% und in Woche 96 11,5% sowie 4,2% bzw. 5,1% im F/TDF + Efavirenz-Arm. Der Unterschied in der Rate neuen virologischen Versagens zwischen den Ergebnissen aus Woche 48 und aus Woche 96 zwischen dem Rilpivirin- und dem Efavirenz-Arm war statistisch nicht signifikant. Bei Patienten mit einer Baseline-Viruslast von > 100'000 HIV-1-RNA-Kopien/mL, bei denen ein virologisches Versagen auftrat, war die Rate der therapiebedingten Resistenz gegen die Klasse der NNRTI höher. Eine Lamivudin/Emtricitabin-assoziierte Resistenz entwickelten mehr Patienten mit einem virologischen Versagen unter Rilpivirin als mit einem virologischen Versagen unter Efavirenz, unabhängig von der Baseline-Viruslast (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Kardiovaskuläres System
In supratherapeutischen Dosen (75 mg einmal täglich und 300 mg einmal täglich) war Rilpivirin im Elektrokardiogramm (EKG) mit einer Verlängerung des QTc-Intervalls assoziiert (siehe «Interaktionen» und «Überdosierung»). Die Gabe von Rilpivirin in der empfohlenen Dosis von 25 mg einmal täglich ist nicht mit einem klinisch relevanten Effekt auf die QTc-Zeit assoziiert. Die gleichzeitige Anwendung von Odefsey mit Arzneimitteln mit bekanntem Risiko für eine Torsadede-Pointes-Tachykardie sollte mit Vorsicht erfolgen.
HIV-Patienten mit einer Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Koinfektion
Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit einer antiretroviralen Therapie behandelt werden, weisen ein erhöhtes Risiko für das Auftreten schwerwiegender, möglicherweise letaler hepatischer unerwünschter Wirkungen auf.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Odefsey bei HIV-1-Patienten mit einer Hepatitis-C-(HCV)-Koinfektion ist nicht erwiesen.
Tenofoviralafenamid ist gegen den Hepatitis-B-Virus (HBV) aktiv.
Das Absetzen der Therapie mit Odefsey bei Patienten mit einer HIV-Infektion und einer HBV-Koinfektion kann mit schweren akuten Exazerbationen der Hepatitis assoziiert sein. Patienten mit einer HIV-Infektion und einer HBV-Koinfektion, die Odefsey absetzen, müssen auch noch mehrere Monate nach Beendigung der Behandlung engmaschig klinisch und durch Labortests überwacht werden.
Lebererkrankung
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Odefsey bei Patienten mit signifikanten vorbestehenden Leberfunktionsstörungen wurden nicht belegt (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen» / «Patienten mit Leberfunktionsstörungen» und «Pharmakokinetik»).
Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen, einschliesslich chronisch aktiver Hepatitis, weisen während einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) häufiger Anomalien der Leberfunktion auf und müssen entsprechend überwacht werden. Bei Anzeichen einer Verschlechterung der Lebererkrankung muss bei diesen Patienten eine Unterbrechung oder ein Absetzen der Therapie erwogen werden.
Nephrotoxizität
Nach der Markteinführung wurden in Zusammenhang mit Tenofoviralafenamid-haltigen Arzneimitteln Fälle von Nierenfunktionsstörungen, einschliesslich akutem Nierenversagen, proximaler renaler Tubulopathie und Fanconi Syndrom (renale Tubulopathie mit schwerer Hypophosphatämie) berichtet. Das potentielle Risiko einer Nephrotoxizität aufgrund einer chronischen Exposition gegenüber niedrigen Tenofovir-Spiegeln bei Einnahme von Tenofoviralafenamid kann nicht ausgeschlossen werden.
In klinischen Studien mit E/C/F/TAF bei therapienaiven Patienten und bei virologisch supprimierten Patienten, die auf E/C/F/TAF umgestellt wurden und eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (estimated glomerular filtration rate, eGFR) > 50 mL/min hatten, kam es bei weniger als 1% der mit E/C/F/TAF behandelten Patienten zu schweren renal-bedingten unerwünschten Ereignissen oder einem Abbruch aufgrund von renalen unerwünschten Wirkungen. In einer Studie mit virologisch supprimierten Patienten, die zu Studienbeginn eine eGFR zwischen 30 und 69 mL/min aufwiesen und über eine mediane Dauer von 144 Wochen mit E/C/F/TAF behandelt wurden, wurde E/C/F/TAF bei fünf von 80 (6%) Patienten mit einer eGFR zwischen 30 und 50 mL/min zu Studienbeginn aufgrund einer sich verschlechternden Nierenfunktion dauerhaft abgesetzt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Odefsey wird bei Patienten mit einer geschätzten CrCl von ≥15 mL/min und < 30 mL/min bzw. bei Patienten mit einer geschätzten CrCl von < 15 mL/min ohne chronische Hämodialysebehandlung nicht empfohlen, da die Sicherheit von Odefsey bei diesen Patientengruppen nicht erwiesen ist. (Siehe «Dosierung/Anwendung», «Pharmakokinetik», «Unerwünschte Wirkungen»).
Patienten, die Tenofovir-Prodrugs einnehmen und eine eingeschränkte Nierenfunktion haben, und Patienten, die mit nephrotoxischen Wirkstoffen einschliesslich nicht steroidaler antiinflammatorischer Arzneimittel behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko, renale unerwünschte Wirkungen zu entwickeln.
Bei allen Patienten sollte, wie klinisch angemessen, die geschätzte CrCl, die Glucose- und Proteinkonzentration im Urin vor oder bei Beginn der Therapie mit Odefsey beurteilt und während der Therapie regelmässig überwacht werden. Bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung sollte die Nierenfunktion (CrCl, Serumphosphat, Glucose- und Proteinkonzentration im Urin) häufiger überwacht werden.
Odefsey sollte abgesetzt werden, wenn die CrCl auf einen Wert < 30 mL/min abfällt oder ein Fanconi-Syndrom auftritt.
In einer klinischen Studie mit E/C/F/TAF bei HIV-1-infizierten Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung (eGFR nach der Cockcroft-Gault-Methode [eGFRCG]: 30-69 mL/min) zeigten Patienten mit eGFR < 50 mL/min vermehrt eine Erhöhung der Laborparameter AST, GGT und Amylase/Lipase im Vergleich zu Patienten mit eGFR > 50 mL/min (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Knochen-Effekte
In tierexperimentellen Toxizitätsstudien und in klinischen Studien am Menschen wurden Tenofoviralafenamid und Tenofovir mit einer Abnahme der Knochenmineraldichte (bone mineral density, BMD) und einem Anstieg biochemischer Marker des Knochenstoffwechsels in Verbindung gebracht, was einen erhöhten Knochenumsatz vermuten lässt. In klinischen Studien mit therapienaiven HIV-1-infizierten Erwachsenen wurde bei 15% der mit E/C/F/TAF behandelten Patienten eine signifikante Abnahme der BMD beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die langfristige klinische Bedeutung dieser Veränderungen ist nicht bekannt. Bei mit Odefsey behandelten Patienten mit einer Vorgeschichte von pathologischen Knochenfrakturen oder anderen Risikofaktoren für Osteoporose oder Knochenschwund sollte die Bestimmung der BMD erwogen werden. Die Anwendung von Kalzium- und Vitamin-D-Präparaten kann bei allen Patienten nützlich sein. Bei Verdacht auf Knochenveränderungen sollte ein geeigneter Facharzt hinzugezogen werden.
Osteonekrose
Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt bzw. die Ärztin aufzusuchen.
Gewicht und metabolische Parameter
Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglucosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.
Generalisierte motorische Schwäche
Eine generalisierte motorische Schwäche wurde sehr selten bei Patienten beobachtet, die eine ART mit Nukleosid-Analoga erhielten. Viele der Fälle, aber nicht alle, traten im Rahmen einer Laktatazidose auf. Diese motorische Schwäche kann klinisch ein Guillain-Barré-Syndrom inklusive Atemlähmung imitieren. Die Symptome können nach Beendigung der Therapie gegebenenfalls weiter bestehen bzw. sich weiter verschlechtern (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»).
Exposition in utero: mitochondriale Dysfunktion
Nukleos(t)idanaloga können sich unterschiedlich stark auf die mitochondriale Funktion auswirken, am stärksten ausgeprägt bei Stavudin, Didanosin und Zidovudin. Es liegen Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal gegenüber Nukleosid-Analoga exponiert waren. Diese Berichte betrafen überwiegend Behandlungen mit Zidovudin-haltigen Therapien. Die hauptsächlich berichteten unerwünschten Wirkungen waren hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörungen (Hyperlaktatämie, erhöhte Serum-Lipase-Werte). Diese Ereignisse waren meist vorübergehend. Selten wurde von spät auftretenden neurologischen Störungen (Hypertonus, Konvulsionen, Verhaltensänderungen) berichtet. Ob diese neurologischen Störungen vorübergehend oder bleibend sind, ist derzeit nicht bekannt. Diese Erkenntnisse sollten bei jedem Kind berücksichtigt werden, das in utero gegenüber Nukleos(t)id-Analoga exponiert war und schwerwiegende klinische, insbesondere neurologische Befunde unbekannter Ätiologie aufweist. Jedes Kind, das in utero gegenüber Nukleosid- bzw. Nukleotid-Analoga exponiert war, auch HIVnegative Kinder, soll klinisch und anhand von Laborparametern nachuntersucht werden und soll im Falle von relevanten Anzeichen oder Symptomen vollständig auf mögliche mitochondriale Funktionsstörungen hin untersucht werden. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die derzeitigen nationalen Empfehlungen zur Anwendung der antiretroviralen Therapie bei schwangeren Frauen zur Prävention einer vertikalen HIV-Transmission.
Immun-Reaktivierungs-Syndrom
Bei HIVinfizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder zur Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind unter anderem CMV-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und durch Pneumocystis jirovecii verursachte Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten.
Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.
Opportunistische Infektionen
Patienten, die Odefsey oder eine andere antiretrovirale Therapie erhalten, können weiterhin opportunistische Infektionen und sonstige Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln. Deshalb ist weiterhin eine kontinuierliche engmaschige klinische Überwachung durch Ärzte, die in der Behandlung von Patienten mit HIVassoziierten Erkrankungen erfahren sind, erforderlich.
Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln
Bestimmte Arzneimittel dürfen nicht gleichzeitig mit Odefsey angewendet werden (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).
Odefsey darf nicht gleichzeitig mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln angewendet werden (siehe «Interaktionen»).
Odefsey darf nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die Emtricitabin, Rilpivirin, Tenofovir-Prodrugs, Lamivudin oder Adefovirdipivoxil enthalten (siehe «Interaktionen»).
Hilfsstoffe
Odefsey enthält 190 mg Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
Odefsey enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Odefsey ist indiziert als Gesamtbehandlungsregime bei HIV-1-Infektion und braucht nicht gleichzeitig mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung einer HIV-Infektion eingesetzt werden. Interaktionsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
Da Odefsey Emtricitabin, Rilpivirin und Tenofoviralafenamid enthält, können die für die einzelnen Wirkstoffe identifizierten Interaktionen auch unter Odefsey auftreten.
Emtricitabin
Emtricitabin wird primär über die Nieren durch eine Kombination von glomerulärer Filtration und aktiver tubulärer Sekretion ausgeschieden. Die gleichzeitige Anwendung von Emtricitabin mit Arzneimitteln, die durch aktive tubuläre Sekretion ausgeschieden werden, kann die Konzentrationen von Emtricitabin und/oder des gleichzeitig angewendeten Arzneimittels erhöhen. Arzneimittel, welche die Nierenfunktion vermindern, können die Konzentrationen von Emtricitabin erhöhen.
Invitro-Studien und klinische Studien zu pharmakokinetischen Arzneimittelinteraktionen legen nahe, dass das Potenzial für CYP-vermittelte Interaktionen von Emtricitabin mit anderen Arzneimitteln gering ist.
Rilpivirin
Rilpivirin wird primär durch CYP3A metabolisiert, weshalb Arzneimittel, die CYP3A induzieren oder hemmen, die Clearance von Rilpivirin beeinflussen können (siehe «Pharmakokinetik»).
Rilpivirin ist ein In-vitro-Inhibitor des Transporters MATE-2K mit einem IC50-Wert von < 2,7 nM. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist derzeit unbekannt.
Rilpivirin ist in vivo kein P-gp-Inhibitor.
Tenofoviralafenamid
Tenofoviralafenamid wird von Pgp und dem Brustkrebs-Resistenz-Protein (breast cancer resistance protein, BCRP) transportiert. Arzneimittel, die einen Einfluss auf die Pgp- und die BCRP-Aktivität ausüben, können auch die Absorption von Tenofoviralafenamid beeinflussen (siehe Tabelle 1). Es ist zu erwarten, dass Arzneimittel, die die Pgp-Aktivität induzieren (z.B. Rifampicin, Rifabutin, Carbamazepin, Phenobarbital), die Absorption von Tenofoviralafenamid vermindern und so die Plasmakonzentration von Tenofoviralafenamid senken, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung von Odefsey und zur Resistenzentwicklung führen kann. Bei der gleichzeitigen Anwendung von Odefsey mit anderen Arzneimitteln, die die Pgp- und die BCRP-Aktivität hemmen (z.B. Ketoconazol, Fluconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Ciclosporin), ist zu erwarten, dass Absorption und Plasmakonzentration von Tenofoviralafenamid erhöht sind. Basierend auf den Daten einer In-vitro-Studie ist nicht zu erwarten, dass die gleichzeitige Anwendung von Tenofoviralafenamid und Xanthinoxidasehemmern (z.B. Febuxostat) die systemische Exposition gegenüber Tenofovir in vivo erhöht.
Tenofoviralafenamid ist in vivo kein Inhibitor oder Induktor von CYP3A. Tenofoviralafenamid ist in vitro ein Substrat der Transport-Polypeptide für organische Anionen (OATP) 1B1 und OATP1B3. Die Distribution von Tenofoviralafenamid im Körper kann durch die Aktivität von OATP1B1 und OATP1B3 beeinflusst werden.
Tenofoviralafenamid ist in vitro kein Inhibitor von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP2D6.
Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert
Die gleichzeitige Anwendung von Odefsey und CYP3A- induzierenden Arzneimitteln kann zu einer Abnahme der Rilpivirin-Plasmakonzentrationen führen, die potenziell zu einem Verlust des virologischen Ansprechens auf Odefsey (siehe «Kontraindikationen») und einer möglichen Resistenz gegen Rilpivirin und die Klasse der NNRTIs führen kann.
Bei der gleichzeitigen Anwendung von Odefsey mit Protonenpumpenhemmern wurde eine Abnahme der Rilpivirin-Plasmakonzentrationen beobachtet (aufgrund eines erhöhten pH-Wertes im Magen), die potenziell zu einem Verlust des virologischen Ansprechens auf Odefsey (siehe «Kontraindikationen») und einer möglichen Resistenz gegen Rilpivirin und die Klasse der NNRTIs führen kann.
Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen
(siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
Als Fixkombination darf Odefsey nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die einen der Wirkstoffe von Odefsey enthalten.
Andere NNRTIs: Es wird nicht empfohlen, Odefsey gleichzeitig mit anderen NNRTIs anzuwenden.
P-gp-induzierende und hemmende Arzneimittel: Es ist zu erwarten, dass P-gp-induzierende Arzneimittel (z.B. Rifampicin, Rifabutin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut) eine Abnahme der Tenofoviralafenamid-Plasmakonzentrationen bewirken, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung von Odefsey führen kann.
Die gleichzeitige Anwendung von Odefsey mit Arzneimitteln, die P-gp und BCRP hemmen (z.B. Ketoconazol, Fluconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Ciclosporin), kann zu einer Erhöhung der Plasmakonzentration von Tenofoviralafenamid führen.
Lamivudin oder andere Cytidin-Analoga: Aufgrund der Ähnlichkeit von Emtricitabin mit Lamivudin darf Odefsey nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln, die Lamivudin oder andere Cytidin-Analoga enthalten, angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Odefsey darf nicht gleichzeitig mit Adefovirdipivoxil angewendet werden.
Didanosin: Die gleichzeitige Anwendung von Odefsey und Didanosin wird nicht empfohlen.
Renal ausgeschiedene und nephrotoxische Arzneimittel: Da Emtricitabin und Tenofovir primär über die Nieren eliminiert werden, kann die gleichzeitige Anwendung von Odefsey und Arzneimitteln, die die Nierenfunktion beeinträchtigen oder die um die aktive tubuläre Sekretion konkurrieren, zu einer Erhöhung der Serumkonzentrationen von Emtricitabin, Tenofovir und/oder den gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln führen. Die Anwendung von Odefsey ist zu vermeiden bei gleichzeitiger oder vor kurzem erfolgter Behandlung mit nephrotoxischen Arzneimitteln. Im Folgenden sind einige Bespiele für solche Arzneimittel aufgelistet: Acyclovir, Amphotericin B, Cidofovir, Foscarnet, Ganciclovir, Valacyclovir, Valganciclovir, Vancomycin Aminoglycoside (z.B. Gentamicin) Pentamidin, Interleukin-2 und hohe Dosen oder Einnahme mehrerer NSAIDs.
Gleichzeitige Anwendungen, bei denen Vorsicht geboten ist
CYP-Enzyminhibitoren
Die gleichzeitige Anwendung von Odefsey mit Arzneimitteln, die die CYP3A-Enzymaktivität hemmen, kann zu erhöhten Rilpivirin-Plasmakonzentrationen führen.
Arzneimittel, die das QT-Intervall verlängern
Bei gleichzeitiger Anwendung von Odefsey und einem Arzneimittel, bei dem bekanntermassen ein Risiko für eine Torsadede-Pointes-Tachykardie besteht, ist Vorsicht geboten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Es liegen nur begrenzte Daten zu einer möglichen pharmakodynamischen Interaktion zwischen Rilpivirin und Arzneimitteln vor, die das QTc Intervall im EKG verlängern. In einer Studie mit gesunden Probanden führte die Anwendung supratherapeutischer Dosen von Rilpivirinhydrochlorid (75 mg einmal täglich und 300 mg einmal täglich) zu einer Verlängerung des QTc Intervalls im EKG (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Weitere Interaktionen
Tenofoviralafenamid ist in vitro kein Inhibitor der humanen Uridindiphosphat-Glukuronosyltransferase (UGT) 1A1.
Interaktionen zwischen Odefsey oder seinen einzelnen Wirkstoffen und gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln sind in Tabelle 1 aufgeführt. Das Verhältnis der geometrischen Kleinste-Quadrate-Mittelwerte [geometric least-squares mean, GLSM] und das zugehörige 90%-Konfidenzintervall [KI] sind angegeben (wobei «↔» keine Veränderung in den pharmakokinetischen Parametern, «↑» einen Anstieg auf das x-fache und «↓» eine Abnahme auf das x-fache, bedeutet. «q.d.» bedeutet einmal täglich und «b.i.d.» bedeutet zweimal täglich.
Tabelle 1: Interaktionen zwischen Odefsey oder seinen einzelnen Wirkstoffen und anderen Arzneimitteln

1 Diese Interaktionsstudie wurde mit einer höheren Dosis Rilpivirinhydrochlorid als empfohlen durchgeführt, um die maximale Auswirkung auf das gleichzeitig angewendete Arzneimittel zu beurteilen. Die Dosierungsempfehlung gilt für die empfohlene Rilpivirin-Dosis von 25 mg q.d.
2 Studie mit Tenofoviralafenamid 10 mg durchgeführt
3 Studie mit F/TAF (200/25 mg) Fixkombinationstablette zusammen mit Essen durchgeführt
4 Studie mit Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovirdisoproxilfumarat Fixkombinationstablette durchgeführt.
5 Studie wurde mit zusätzlichen Voxilaprevir 100 mg durchgeführt, um die bei HCV-infizierten Patienten zu erwartenden Voxilaprevir-Expositionen zu erreichen.
Studien, die mit anderen Arzneimitteln durchgeführt wurden
Basierend auf Studien zu Arzneimittelinteraktionen, die mit den Wirkstoffen von Odefsey durchgeführt wurden, sind keine klinisch relevanten Interaktionen zu erwarten, wenn Odefsey mit folgenden Arzneimitteln kombiniert wird: Buprenorphin, Naloxon, Norbuprenorphin und Norgestimat/Ethinylestradiol.

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen
Während der Behandlung mit Odefsey sollte eine wirksame Empfängnisverhütung angewendet werden (siehe «Interaktionen»).
Schwangerschaft
Bisher liegen keine gut kontrollierten Studien zu Odefsey oder seinen Wirkstoffen bei Schwangeren vor.
Limitierte Daten liegen vor, bei denen eine Beurteilung der Anwendung von Rilpivirin (einmal täglich 25 mg) in Kombination mit einer Basistherapie bei 19 schwangeren Frauen im zweiten und dritten Trimenon sowie postpartal untersucht wurde. Die pharmakokinetischen Daten zeigen, dass die Gesamt-Rilpivirinexposition (AUC) im Rahmen einer antiretroviralen Therapie während der Schwangerschaft um etwa 30% niedriger war als postpartal (6-12 Wochen). Aufgrund der geringen Fallzahl können keine Schlussfolgerungen in Bezug auf die Wirksamkeit abgeleitet werden. In Anbetracht der verringerten Rilpivirin-Exposition während der Schwangerschaft (siehe «Pharmakokinetik») sollte bei Patientinnen, die während einer Behandlung mit Odefsey schwanger werden, eine Umstellung auf eine andere HIV-Behandlung erwogen werden. Weitergehende Erfahrungen an schwangeren Frauen (mehr als 1000 Schwangerschaftsausgänge) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität in Verbindung mit Emtricitabin hin.
Tierexperimentelle Studien zeigen keine direkten oder indirekten schädlichen Auswirkungen von Emtricitabin, Rilpivirin oder Tenofoviralafenamid, wenn einzeln verabreicht in Bezug auf Fertilitätsparameter, die Schwangerschaft, die fötale Entwicklung, die Geburt oder die postnatale Entwicklung (siehe «Präklinische Daten»). Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Emtricitabin, Rilpivirin und Tenofovir plazentagängig sind. Es ist nicht bekannt, ob Emtricitabin, Rilpivirin oder Tenofoviralafenamid auch bei schwangeren Frauen die Plazenta passieren.
Odefsey soll nur dann in der Schwangerschaft angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.
Stillzeit
Emtricitabin geht in die Muttermilch über. Es ist nicht bekannt, ob Rilpivirin oder Tenofoviralafenamid in die Muttermilch übergehen. In tierexperimentellen Studien wurde gezeigt, dass Tenofovir in die Milch übergeht.
Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob die Wirkstoffe von Odefsey Auswirkungen auf Neugeborene/Kinder haben.
Aufgrund des Potenzials für Nebenwirkungen bei gestillten Kindern sollten Frauen während der Behandlung mit Odefsey nicht stillen.
Um eine Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden, wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen nicht stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Odefsey kann einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, haben. Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass in Zusammenhang mit der Anwendung der Wirkstoffe von Odefsey über Müdigkeit, Schwindelgefühl und Schläfrigkeit berichtet wurde (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Dies sollte bei der Einschätzung, ob der Patient in der Lage ist, ein Fahrzeug zu lenken oder Maschinen zu bedienen, berücksichtigt werden.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung zum Sicherheitsprofil
Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen in klinischen Studien mit therapienaiven Patienten unter Emtricitabin + Tenofoviralafenamid in Kombination mit Elvitegravir + Cobicistat waren Übelkeit (11%), Diarrhö (7%) und Kopfschmerzen (6%). Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen in klinischen Studien mit therapienaiven Patienten unter Rilpivirinhydrochlorid in Kombination mit Emtricitabin + Tenofovirdisoproxilfumarat waren Übelkeit (9%), Schwindelgefühl (8%), abnorme Träume (8%), Kopfschmerzen (6%), Diarrhö (5%) und Schlaflosigkeit (5%).
Bis Woche 96 wurden in 2 klinischen Studien mit virologisch supprimierten Patienten, die von einem Behandlungsregime mit Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovirdisoproxilfumarat (FTC/RPV/TDF) auf Odefsey (Studie GS-US-366-1216) oder von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (EFV/FTC/TDF) auf Odefsey (Studie GS-US-366-1160) umgestellt wurden, keine neuen unerwünschten Wirkungen festgestellt.
Das Absetzen von Odefsey bei Patienten mit einer HIV-Infektion und einer Hepatitis-B-Koinfektion kann mit schweren akuten Exazerbationen der Hepatitis assoziiert sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen
Eine Bewertung der unerwünschten Wirkungen basiert auf Sicherheitsdaten aus allen Phase-2- und Phase-3-Studien, in denen 2396 Patienten Emtricitabin + Tenofoviralafenamid in Kombination mit Elvitegravir + Cobicistat als Fixkombinationstablette (E/C/F/TAF) erhielten, den gepoolten Daten von 686 Patienten in den kontrollierten Studien TMC278-C209 und TMC278-C215, die einmal täglich 25 mg Rilpivirin in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln erhielten, und von 754 Patienten, die in den Studien GS-US-366-1216 und GS-US-366-1160 Odefsey erhielten, sowie auf den Erfahrungen nach der Markteinführung.
Die unerwünschten Wirkungen in Tabelle 2 sind nach Organklassen und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1000, < 1/100).
Tabelle 2: Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen

1 Unerwünschte Wirkungen, die im Rahmen von klinischen Studien mit Rilpivirin gemeldet wurden.
2 Diese unerwünschte Wirkung wurde nicht in den Phase-3-Studien mit Emtricitabin + Tenofoviralafenamid in Kombination mit Elvitegravir + Cobicistat (E/C/F/TAF) oder in den Phase-3-Studien mit Odefsey beobachtet, aber im Rahmen von klinischen Studien oder der Post-Marketing-Erfahrung mit Emtricitabin gemeldet, wenn Emtricitabin mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln angewendet wurde.
3 Unerwünschte Wirkungen, die im Rahmen von klinischen Studien mit Emtricitabin + Tenofoviralafenamid (F/TAF) enthaltenden Arzneimitteln gemeldet wurden.
4 Unerwünschte Wirkung, die im Rahmen der Post-Marketing-Überwachung für Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovirdisoproxilfumarat (FTC/RPV/TDF) gemeldet wurde.
5 Unerwünschte Wirkung, die im Rahmen der Post-Marketing-Überwachung für Emtricitabin enthaltende Arzneimittel gemeldet wurde.
6 Unerwünschte Wirkung, die im Rahmen der Post-Marketing-Überwachung für TAF-enthaltende Arzneimittel gemeldet wurde.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Laborwerte der Nierenfunktion
Therapienaive Erwachsene: In zwei 144-wöchigen randomisierten kontrollierten Studien (GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111) mit insgesamt 1733 therapienaiven Erwachsenen mit einer medianen eGFR von 115 mL/min zu Studienbeginn stieg das Serumkreatinin zwischen Studienbeginn und Woche 144 in der F/TAF (in Kombination mit Elvitegravir und Cobicistat) (E/C/F/TAF)–Gruppe um weniger als 0,04 mg/dl und in der Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (F/TDF) (in Kombination mit Elvitegravir und Cobicistat) (E/C/F/TDF)-Gruppe um 0,08 mg/dl. Während der 144-wöchigen Behandlung setzte im Vergleich zu 12 Patienten, die E/C/F/TDF absetzten, kein Patient E/C/F/TAF aufgrund eines therapiebedingten renalen unerwünschten Ereignisses ab (p<0,001). Bis Woche 144 traten keine Fälle einer proximalen renalen Tubulopathie (einschliesslich Fanconi-Syndrom) in der E/C/F/TAF-Gruppe auf.
Tabelle 3: Laborwerte der Nierenfunktion bei therapienaiven Patienten (Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111; Analyse nach 144 Wochen)

E/C/F/TDF = Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat
UPCR = Urin-Protein/Kreatinin-Verhältnis
UACR = Urin-Albumin/Kreatinin-Verhältnis
Virologisch supprimierte Erwachsene: In Studie GS-US-292-0109 mit 1436 virologisch supprimierten und mit TDF behandelten Erwachsenen mit einer mittleren eGFR von 112 mL/min zu Studienbeginn, die auf die Weiterbehandlung mit ihrer Ausgangstherapie oder eine Umstellung auf E/C/F/TAF randomisiert wurden, war das mittlere Serumkreatinin in Woche 96 in beiden Gruppen ähnlich wie zu Studienbeginn. Das mediane UPCR in der Gruppe, die auf E/C/F/TAF umgestellt wurde, betrug 61 mg/g zu Studienbeginn und 45 mg/g in Woche 96. Bei den Patienten, die weiter mit ihrer Ausgangstherapie behandelt wurden, betrug das UPCR 60 mg/g zu Studienbeginn und 61 mg/g in Woche 96. Bis Woche 96 traten keine Fälle einer proximalen renalen Tubulopathie (einschliesslich Fanconi-Syndrom) in der E/C/F/TAF-Gruppe auf.
In Studien GS-US-366-1160/1216 mit virologisch supprimierten erwachsenen Patienten kam es in der 96-wöchigen Behandlung zu geringfügigen Veränderungen oder Abnahmen der Albuminurie (UACR) bei Patienten, die Odefsey erhalten haben, verglichen mit Erhöhungen gegenüber dem Studienbeginn bei Patienten, die die Behandlung mit FTC/RPV/TDF oder EFV/FTC/TDF weiterhin erhielten.
Die gepoolten Daten aus den Phase-3-Studien TMC278-C209 und TMC278-C215 mit therapienaiven Patienten zeigten auch, dass es unter Rilpivirin über 96 Wochen zu einer Erhöhung des Serumkreatinins und zu einer Abnahme der eGFR kam. Der grösste Teil des Anstiegs des Serumkreatinins und der Abnahme der eGFR erfolgte innerhalb der ersten vier Behandlungswochen. Über 96 Wochen Behandlung mit Rilpivirin wurden mittlere Veränderungen von 0,1 mg/dl (Bereich: -0,3 mg/dl bis 0,6 mg/dl) für Kreatinin und -13,3 mL/min/1,73 m2 (Bereich: -63,7 mL/min/1,73 m2 bis 40,1 mL/min/1,73 m2) für eGFR beobachtet. Bei Patienten, die mit einer leichten oder mittelschweren Nierenfunktionsstörung in die Studien aufgenommen wurden, war der beobachtete Anstieg des Serumkreatinins ähnlich wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Dieser Anstieg widerspiegelt keine Veränderung der tatsächlichen GFR.
Erwachsene mit Nierenfunktionsstörung: In einer 144-wöchigen Studie (GS-US-292-0112) mit 242 Patienten mit Nierenfunktionsstörung (eGFR zu Studienbeginn 30 bis 69 mL/min), die E/C/F/TAF erhielten, betrug das mittlere Serumkreatinin zu Studienbeginn 1,5 mg/dl und in Woche 144 1,4 mg/dl. Das mediane UPCR lag zu Studienbeginn bei 161 mg/g und in Woche 144 bei 77 mg/g.
Effekte auf die Knochenmineraldichte (BMD)
Therapienaive Erwachsene: In Studien mit therapienaiven erwachsenen Patienten ging die Anwendung von E/C/F/TAF im Vergleich zu E/C/F/TDF nach 144-wöchiger Behandlung mit einer geringeren Verminderung der Knochenmineraldichte einher: In den Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 (siehe Studienbeschreibung unter «Eigenschaften/Wirkungen»/»Klinische Wirksamkeit») wurde die Knochenmineraldichte (BMD) zwischen Studienbeginn und Woche 144 mittels DXA-Scan (Dual Energy X-ray Absorptiometry) bestimmt, um die Sicherheit von Tenofoviralafenamid (TAF) für die Knochen mit der von Tenofovirdisoproxilfumarat (TDF) bei Verabreichung als E/C/F/TAF bzw. E/C/F/TDF zu vergleichen. Die gepoolte Analyse der Studien ergab Folgendes: Die mittlere BMD veränderte sich an der Lendenwirbelsäule zwischen Studienbeginn und Woche 144 unter E/C/F/TAF um -0,92%, verglichen mit -2,95% unter E/C/F/TDF (p<0,001), und an der Hüfte um -0,75% verglichen mit -3,36% (p<0,001). Eine Abnahme der BMD an der Lendenwirbelsäule um 5% oder mehr trat bei 15% der mit E/C/F/TAF behandelten Patienten und bei 29% der mit E/C/F/TDF behandelten Patienten auf. Eine Abnahme der BMD am Oberschenkelhals um 7% oder mehr trat bei 15% der Patienten unter E/C/F/TAF und bei 29% der Patienten unter E/C/F/TDF auf. Die langfristige klinische Bedeutung dieser Veränderungen der BMD ist nicht bekannt.
Virologisch supprimierte Erwachsene:
In der Studie GS-US-292-0109 wurden mit TDF behandelte Patienten per Randomisierung entweder einer Weiterbehandlung mit ihrer TDF-haltigen Ausgangstherapie oder einer Umstellung auf E/C/F/TAF zugeordnet. Die Veränderungen der BMD zwischen Studienbeginn und Woche 96 wurden mittels DXA bestimmt. Die mittlere BMD stieg bei Patienten, die auf E/C/F/TAF umgestellt wurden (2,12% an der Lendenwirbelsäule, 2,44% an der Hüfte), während sie bei Patienten, die mit ihrer Ausgangstherapie weiterbehandelt wurden, leicht abnahm (-0,09% an der Lendenwirbelsäule, -0,46% an der Hüfte). Eine Abnahme der BMD an der Lendenwirbelsäule um 5% oder mehr trat bei 2% der mit E/C/F/TAF behandelten Patienten und bei 6% der Patienten auf, die mit ihrer TDF-haltigen Therapie weiterbehandelt wurden. Eine Abnahme der BMD am Oberschenkelhals um 7% oder mehr trat bei 2% der Patienten unter E/C/F/TAF und 7% der Patienten auf, die mit ihrer TDF-haltigen Therapie weiterbehandelt wurden.
In Odefsey-Studien wurden bei virologisch supprimierten erwachsenen Patienten (Studie GS-US-366-1216 und GS-US-366-1160) 96 Wochen nach der Umstellung auf Odefsey Erhöhungen der BMD beobachtet im Vergleich zu geringen Veränderungen bei der Aufrechterhaltung des Behandlungsregimes mit FTC/RPV/TDF oder EFV/FTC/TDF, und zwar an der Hüfte (mittlere Veränderung 1,6% für Odefsey versus -0,6% für FTC/RPV/TDF, p < 0,001; 1,8% für Odefsey versus -0,6% für EFV/FTC/TDF, p < 0,001) und an der Wirbelsäule (mittlere Veränderung 2,0% für Odefsey versus -0,3% für FTC/RPV/TDF, p < 0,001; 1,7% für Odefsey versus -0,1% für EFV/FTC/TDF; p < 0,001).
Veränderungen der Lipid-Laborwerte
In beiden Behandlungsgruppen wurden in Studien mit therapienaiven Patienten, die Emtricitabin + Tenofoviralafenamid (FTC+TAF) oder Emtricitabin + Tenofovirdisoproxilfumarat (FTC+TDF) jeweils zusammen mit Elvitegravir+Cobicistat als Fixkombinationstablette erhielten, in Woche 144 im Vergleich zu Studienbeginn im Nüchternzustand Erhöhungen der Lipidparameter Gesamtcholesterin, direkt gemessenes, an Lipoproteine niedriger Dichte (LDL) oder hoher Dichte (HDL) gebundenes Cholesterin sowie der Triglyzeride beobachtet. Der mediane Anstieg dieser Parameter im Vergleich zu Studienbeginn war bei den Patienten, die FTC+TAF erhielten, im Vergleich zu den Patienten, die FTC+TDF erhielten, grösser (p < 0,001 für den Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen für die Nüchternwerte Gesamtcholesterin, direkt gemessenes LDL- und HDL-Cholesterin sowie Triglyzeride). Die mediane (Q1, Q3) Veränderung des Verhältnisses von Gesamtcholesterin zu HDL-Cholesterin in Woche 144 im Vergleich zu Studienbeginn betrug bei den Patienten, die FTC+TAF erhielten, 0,2 (-0,3; 0,7) und bei den Patienten, die FTC+TDF erhielten, 0,1 (-0,4; 0,6) (p = 0,006 für den Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen).
Die Umstellung von einem TDF-basierten Behandlungsregime auf Odefsey kann zu einem leichten Anstieg der Lipidparameter führen. In einer Studie mit virologisch supprimierten Patienten, die von FTC/RPV/TDF auf Odefsey umgestellt wurden (Studie GS-US-366-1216), wurden im Vergleich zum Studienbeginn Erhöhungen der Nüchternwerte Gesamtcholesterin, direkt gemessenes LDL-Cholesterin, HDL-Cholesterin sowie der Triglyzeride im Odefsey-Arm beobachtet; in beiden Behandlungsarmen wurden in Woche 96 im Vergleich zum Studienbeginn keine klinisch relevanten Veränderungen in den medianen Nüchternwerten für das Verhältnis von Gesamtcholesterin zu HDL-Cholesterin beobachtet. In einer Studie mit virologisch supprimierten Patienten, die von EFV/FTC/TDF auf Odefsey umgestellt wurden (Studie GS-US-366-1160), wurden im Vergleich zum Studienbeginn Senkungen der Nüchternwerte für Gesamtcholesterin und HDL-Cholesterin im Odefsey-Arm beobachtet; in beiden Behandlungsarmen wurden in Woche 96 im Vergleich zum Studienbeginn keine klinisch relevanten Veränderungen in den medianen Nüchternwerten für das Verhältnis von Gesamtcholesterin zu HDL-Cholesterin, direkt gemessenes LDL-Cholesterin oder der Triglyzeride beobachtet.
In einer Studie mit virologisch supprimierten erwachsenen Patienten mit terminaler Nierenerkrankung (eGFRCG < 15 mL/min), die für mindestens 6 Monate eine chronische Hämodialyse erhielten, bevor sie auf E/C/F/TAF als Fixkombinationstablette umgestellt wurden (Studie GS-US-292-1825), waren nach 48 Wochen keine klinisch signifikanten Veränderungen der Lipid-Laborwerte im Nüchternzustand zu beobachten.
Kortisol
Die gepoolten Phase-3-Studien TMC278-C209 und TMC278-C215 mit therapienaiven Patienten ergaben zu Woche 96 für die basalen Kortisolwerte eine gesamte mittlere Veränderung vom Ausgangswert von -19,1 (-30,85; -7,37) nmol/l im Rilpivirin-Arm und von -0,6 (-13,29; 12,17) nmol/l im Efavirenz-Arm. Nach 96 Wochen war die mittlere Veränderung vom Ausgangswert für die ACTH-stimulierten Kortisolspiegel im Rilpivirin-Arm (+18,4 ± 8,36 nmol/l) geringer als im Efavirenz-Arm (+54,1 ± 7,24 nmol/l). Die Mittelwerte für den Rilpivirin-Arm lagen sowohl für basales als auch für ACTH-stimuliertes Kortisol zu Woche 96 im normalen Bereich. Diese Veränderungen der adrenalen sicherheitsrelevanten Parameter waren klinisch nicht relevant. Es gab keine klinischen Anzeichen oder Symptome, die auf eine adrenale oder gonadale Funktionsstörung bei Erwachsenen hindeuten.
Metabolische Parameter
Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Immun-Reaktivierungs-Syndrom
Bei HIVinfizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Generalisierte motorische Schwäche
Sehr selten wurde unter der Behandlung mit Nukleosid-Analoga eine generalisierte motorische Schwäche beobachtet, welche klinisch einem Krankheitsbild wie dem Guillain-Barré-Syndrom ähnelte. Eine solche motorische Schwäche kann mit und ohne Hyperlaktatämie einschliesslich respiratorischer Insuffizienz auftreten (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Osteonekrose
Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Schwere Hautreaktionen
Fälle von schweren Hautreaktionen mit systemischen Symptomen wurden nach der Markteinführung von Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovirdisoproxilfumarat berichtet, darunter auch Hautausschläge begleitet von Fieber, Blasenbildung, Konjunktivitis, Angioödem, erhöhte Leberfunktionswerte und/oder Eosinophilie.
Andere besondere Patientengruppen
Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Die Sicherheit von Emtricitabin + Tenofoviralafenamid wurde über 144 Wochen in einer offenen klinischen Studie (GS-US-292-0112) untersucht, in der 248 mit HIV-1infizierte Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung (eGFR nach der Cockcroft-Gault-Methode [eGFRCG]: 30-69 mL/min), entweder therapienaiv (n = 6) oder virologisch supprimiert (n = 242), E/C/F/TAF als Fixkombinationstablette erhielten. Das Sicherheitsprofil bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung war vergleichbar mit dem von Patienten mit normaler Nierenfunktion (siehe «Pharmakokinetik»).
Die Häufigkeit von Laborwertveränderungen in Studie GS-US-292-0112 bei mit E/C/F/TAF behandelten Patienten mit einer eGFRCG < 50 mL/min bzw. ≥50 mL/min nach 48, 96 und 144 Wochen ist in Tabelle 4 dargestellt.
Tabelle 4: Häufigkeit von Laborwertveränderungen (Grad 3-4) in Studie GS-US-292-0112 in Woche 48, 96 und 144

Die Sicherheit von Emtricitabin + Tenofoviralafenamid bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFRCG ≥15 mL/min und <30 mL/min) bzw. terminaler Niereninsuffizienz ohne chronische Hämodialyse (eGFRCG <15mL/min) ist nicht erwiesen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
Die Sicherheit von Emtricitabin + Tenofoviralafenamid wurde in einer einarmigen, offenen klinischen Studie (GS-US-292-1825), in der 55 virologisch supprimierte HIV-1infizierte Patienten mit terminaler Nierenerkrankung (eGFRCG < 15 mL/min) bei chronischer Hämodialyse Emtricitabin + Tenofoviralafenamid in Kombination mit Elvitegravir + Cobicistat als Fixkombinationstablette erhielten, über einen Zeitraum von 48 Wochen untersucht. Es wurden keine neuen Sicherheitsbedenken bei diesen Patienten identifiziert (siehe «Pharmakokinetik», «Dosierung/Anwendung»).
Exazerbation einer Hepatitis nach Absetzen der Behandlung
Das Absetzen der Therapie mit Odefsey bei Patienten mit einer HIV-Infektion und einer Hepatitis-B-Koinfektion kann mit schweren akuten Exazerbationen der Hepatitis assoziiert sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Patienten mit einer HIV- und HBV-Koinfektion
Die Sicherheit von Emtricitabin + Tenofoviralafenamid in Kombination mit Elvitegravir und Cobicistat als Fixkombinationstablette (Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid [E/C/F/TAF]) wurde bei 72 Patienten mit HIV/HBV-Koinfektion, die wegen ihrer HIV-Infektion behandelt wurden, in einer offenen klinischen Studie (GS-US-292-1249) über 48 Wochen untersucht, in der die Patienten von einem anderen antiretroviralen Behandlungsregime (welches bei 69 von 72 Patienten TDF enthielt) auf E/C/F/TAF umgestellt wurden. Auf der Grundlage dieser begrenzten Daten war das Sicherheitsprofil von Emtricitabin + Tenofoviralafenamid in Kombination mit Elvitegravir und Cobicistat als Fixkombinationstablette bei Patienten mit HIV/HBV-Koinfektion vergleichbar mit dem von Patienten mit alleiniger HIV-1-Infektion (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Bei Patienten mit einer Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Koinfektion, die Rilpivirin erhielten, war die Inzidenz erhöhter Leberenzyme höher als bei Patienten, die Rilpivirin erhielten und nicht koinfiziert waren. Die pharmakokinetische Exposition von Rilpivirin bei koinfizierten Patienten war mit der von Patienten ohne Koinfektion vergleichbar.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Bei einer Überdosierung muss der Patient auf Anzeichen für eine Toxizität überwacht werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen») und falls erforderlich, müssen entsprechende unterstützende Standardtherapiemassnahmen, einschliesslich einer Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten und einer Überwachung der Vitalzeichen und EKG-Parameter (QT-Intervall), eingeleitet werden.
Es gibt kein spezifisches Antidot für überdosiertes Odefsey. Bis zu 30% der Emtricitabin-Dosis können durch Hämodialyse eliminiert werden. Tenofovir wird mit einem Extraktionskoeffizienten von ungefähr 54% wirksam durch Hämodialyse eliminiert. Es ist nicht bekannt, ob Emtricitabin oder Tenofovir auch durch Peritonealdialyse eliminiert werden können. Aufgrund der starken Proteinbindung von Rilpivirin ist es unwahrscheinlich, dass der Wirkstoff durch Dialyse in bedeutendem Umfang aus dem Blut herausgefiltert werden kann.
Aktivkohle kann zur Entfernung von nicht absorbiertem Rilpivirinhydrochlorid auch verabreicht werden. Es wird empfohlen, sich an ein Toxikologiezentrum zu wenden, um die neuesten Empfehlungen zur Behandlung einer Überdosierung zu erhalten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J05AR19
Wirkungsmechanismus
Emtricitabin ist ein nukleosidischer Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NRTI) und ein Nukleosid-Analogon von 2'-Desoxycytidin. Emtricitabin wird durch zelluläre Enzyme zu Emtricitabin-Triphosphat phosphoryliert. Emtricitabin-Triphosphat hemmt kompetitiv die HIV-1-Reverse Transkriptase (RT), was zu einem Desoxyribonukleinsäure (DNA)-Kettenabbruch führt. Emtricitabin zeigt Wirkung gegen HIV-1, HIV-2 und das Hepatitis-B-Virus.
Rilpivirin ist ein Diarylpyrimidin-NNRTI von HIV-1. Die Wirkung von Rilpivirin wird durch die nicht-kompetitive Hemmung der HIV-1-RT vermittelt. Rilpivirin hemmt weder die humanen zellulären DNA-Polymerasen α und β noch die mitochondriale DNA-Polymerase γ.
Tenofoviralafenamid ist ein Nukleotid-Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NtRTI) und Prodrug von Tenofovir (2'-Desoxyadenosinmonophosphat-Analogon). Aufgrund der intrazellulären Aktivierung über die durch Cathepsin A vermittelte Hydrolyse und seiner erhöhten Stabilität im Plasma wird Tenofoviralafenamid effizienter als Tenofovirdisoproxilfumarat bezüglich der Konzentration von Tenofovir in den mononukleären Zellen des peripheren Blutes (PBMCs) oder in HIV-Zielzellen, einschliesslich Lymphozyten und Makrophagen, angereichert. Anschliessend wird das intrazelluläre Tenofovir zum pharmakologisch aktiven Metaboliten Tenofovirdiphosphat phosphoryliert. Tenofovirdiphosphat hemmt die HIV-RT, was zu einem DNA-Kettenabbruch führt.
Tenofovir zeigt Wirkung gegen HIV-1, HIV-2 und das Hepatitis-B-Virus.
Pharmakodynamik
Antivirale Aktivität in vitro
Kombinationen von Emtricitabin, Rilpivirin und Tenofoviralafenamid waren nicht antagonistisch und zeigten synergische Effekte bei Tests der antiviralen Aktivität in Zellkulturkombinationen.
Die antivirale Aktivität von Emtricitabin gegen Labor- und klinische Isolate von HIV-1 wurde in Lymphoblastenzelllinien, der MAGI-CCR5-Zelllinie und PBMCs untersucht. Die 50%-Werte der effektiven Konzentration (EC50) von Emtricitabin lagen im Bereich zwischen 0,0013 und 0,64 μM. Emtricitabin zeigte in Zellkultur antivirale Aktivität gegen die HIV-1-Subtypen A, B, C, D, E, F und G (EC50-Werte im Bereich zwischen 0,007 und 0,075 μM) und zeigte Aktivität gegen HIV-2 (EC50-Werte im Bereich zwischen 0,007 und 1,5 μM).
Rilpivirin zeigte Aktivität gegen Laborstämme von Wildtyp-HIV-1 in einer akut infizierten T-Zelllinie mit einem medianen EC50-Wert für HIV-1/IIIB von 0,73 nM (0,27 ng/mL). Rilpivirin zeigte auch eine antivirale Aktivität gegen ein breites Spektrum von primären Isolaten der HIV-1-Gruppe M (Subtypen A, B, C, D, F, G, H) mit EC50-Werten im Bereich von 0,07 bis 1,01 nM (0,03 bis 0,37 ng/mL), primären Isolaten der Gruppe O mit EC50-Werten im Bereich von 2,88 bis 8,45 nM (1,06 bis 3,10 ng/mL), und weist eine eingeschränkte Invitro-Aktivität gegen HIV-2 mit EC50-Werten von 2510 bis 10'830 nM (920 bis 3970 ng/mL).
Die antivirale Aktivität von Tenofoviralafenamid gegen Labor- und klinische Isolate des HIV-1-Subtyps B wurde in Lymphoblastenzelllinien, PBMCs, primären Monozyten/Makrophagen und CD4+-T-Lymphozyten untersucht. Die EC50-Werte für Tenofoviralafenamid lagen im Bereich zwischen 2,0 und 14,7 nM. In Zellkultur zeigte Tenofoviralafenamid antivirale Aktivität gegen alle HIV-1-Gruppen (M, N und O), einschliesslich der Subtypen A, B, C, D, E, F und G (EC50-Werte im Bereich zwischen 0,10 und 12,0 nM) und Aktivität gegen HIV-2 (EC50-Werte im Bereich von 0,91 bis 2,63 nM).
Resistenz
Basierend auf allen verfügbaren Invitro- und Invivo-Daten von therapienaiven Patienten kann das Vorhandensein folgender Resistenz-assoziierter Mutationen an der RT von HIV-1 zu Beginn der Therapie die Wirkung von Odefsey beeinträchtigen: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L und die Kombination von L100I und K103N.
Eine nachteilige Wirkung von oben nicht aufgeführten NNRTI-Mutationen (z.B. Mutationen K103N oder L100I als Einzelmutationen) kann nicht ausgeschlossen werden, da dies in vivo nicht bei einer ausreichenden Anzahl von Patienten untersucht wurde.
Wie bei anderen antiretroviralen Arzneimitteln sollte die Anwendung von Odefsey von einem Resistenztest und/oder einer Konsultation historischer Resistenzdaten begleitet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
In vitro
Die reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Emtricitabin ist mit M184V/I-Mutationen in der HIV-1-RT assoziiert.
Rilpivirinresistente Stämme wurden in Zellkultur ausgehend von Wildtyp-HIV-1 unterschiedlicher Herkunft und Subtypen sowie NNRTIresistentem HIV-1 selektiert. Am häufigsten tauchten folgende Aminosäuresubstitutionen auf: L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C und M230I.
HIV-1-Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Tenofoviralafenamid exprimierten eine K65R-Mutation an der HIV-1-RT; zusätzlich wurde vorübergehend eine K70E-Mutation an der HIV-1-RT beobachtet.
Bei therapienaiven Patienten
In der gepoolten 144-Wochen-Analyse bei antiretroviral naiven Patienten in den Phase-3-Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111, die Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid (E/C/F/TAF) erhielten, entwickelte sich bei 12 von 866 (1,4%) der mit E/C/F/TAF behandelten Patienten eine oder mehrere primäre Resistenz-assoziierte Mutation(en) der HIV-1-Isolate. Zu diesen 12 HIV-1-Isolaten gehörten folgende Mutationen: M184V/I (n = 11) und K65R (n = 2) an der RT und T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) und N155H (n = 2) an der Integrase.
In der gepoolten Analyse in Woche 96 für Patienten, die in den klinischen Phase-3-Studien TMC278-C209 und TMC278-C215 Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (F/TDF) + Rilpivirinhydrochlorid erhalten hatten, wiesen die HIV-1-Isolate von 43 Patienten eine mit NNRTI (n = 39) oder NRTI (n = 41) assoziierte Aminosäuresubstitution auf. Die am häufigsten entwickelten NNRTI-Resistenz-assoziierten Mutationen waren V90I, K101E, E138K/Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y und F227C. Das Vorliegen von V90I und V189I bei Beginn der Therapie hatte jedoch keine Auswirkung auf das Ansprechen. Zweiundfünfzig Prozent der HIV-1-Isolate mit aufgetretener Resistenz im Rilpivirin-Arm entwickelten zusätzliche NNRTI- und NRTI-Mutationen, meist E138K und M184V. Folgende mit einer NRTI-Resistenz assoziierte Mutationen entwickelten sich bei drei oder mehr Patientenisolaten: K65R, K70E, M184V/I und K219E.
Im Rilpivirin-Arm traten bis Woche 96 bei weniger Patienten mit einer Baseline-Viruslast von ≤100'000 Kopien/mL Resistenz-assoziierte Substitutionen und/oder eine phänotypische Resistenz gegen Rilpivirin (7/288) auf, als bei Patienten mit einer Baseline-Viruslast von > 100'000 Kopien/mL (30/262).
Bei virologisch supprimierten Patienten
In einer Analyse nach 96 Wochen von virologisch supprimierten Patienten, die von einer antiretroviralen Behandlung mit FTC+TDF+drittes Arzneimittel auf FTC+TAF umgestellt wurden, das zusammen mit EVG+COBI in einer Fixkombinationstablette verabreicht wurde (GS-US-292-0109), entwickelten 3 von 6 analysierten Patienten in der E/C/F/TAF-Gruppe (3 von 959 [0,3%]) eine Resistenz gegen die Studienmedikamente (2 mit EVG/FTC-Resistenz, M184I + E92G und M184V + E92Q; und 1 mit nur FTC-Resistenz, M184M/I).
Bis Woche 96 wurden bei Patienten, die von einem Behandlungsregime mit Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovirdisoproxilfumarat (FTC/RPV/TDF) oder Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (EFV/FTC/TDF) auf Odefsey umgestellt wurden (Studien GS-US-366-1216 und GS-US-366-1160; n = 754), keine behandlungsbedingten Resistenz-assoziierten Mutationen festgestellt.
Bei Patienten mit HIV- und HBV-Koinfektion
In einer klinischen Studie mit virologisch supprimierten HIV-Patienten mit einer chronischen Hepatitis-B-Koinfektion, die über 48 Wochen E/C/F/TAF erhielten (GS-US-292-1249, n = 72), waren 2 Patienten für die Resistenzanalyse geeignet. Bei diesen 2 Patienten wurden keine Aminosäure-Substitutionen beim HIV-1 oder HBV gefunden, die mit einer Resistenz gegen einen der Bestandteile von E/C/F/TAF assoziiert waren.
Kreuzresistenz
Emtricitabin-resistente Viren mit der M184V/I-Substitution waren kreuzresistent gegen Lamivudin, blieben aber gegenüber Didanosin, Stavudin, Tenofovir und Zidovudin empfindlich.
Bei der Untersuchung von 67 rekombinanten HIV-1-Laborstämmen mit einer Resistenz-assoziierten Mutation an RT-Positionen waren K101P und Y181V/I die einzigen Resistenz-assoziierten Mutationen, die mit einem Verlust der Empfindlichkeit gegenüber Rilpivirin verbunden waren. Die K103N-Substitution alleine resultierte nicht in einer verminderten Empfindlichkeit gegenüber Rilpivirin, jedoch resultierte die Kombination von K103N und L100I in einer 7fach verminderten Empfindlichkeit gegenüber Rilpivirin. In einer weiteren Studie führte die Y188L-Substitution zu einer 9fach verminderten Empfindlichkeit gegenüber Rilpivirin für klinische Isolate und zu einer 6fach verminderten Empfindlichkeit für zielspezifische Mutationsvarianten.
Bei Patienten, die Rilpivirinhydrochlorid in Kombination mit F/TDF in Phase-3-Studien erhielten (gepoolte Daten aus TMC278-C209 und TMC278-C215), hatten die meisten HIV-1-Isolate mit aufgetretener phänotypischer Resistenz gegenüber Rilpivirin eine Kreuzresistenz gegenüber mindestens einem der anderen NNRTI (28/31).
Die K65R- und K70E-Mutationen führen zu einer verminderten Empfindlichkeit gegenüber Abacavir, Didanosin, Lamivudin, Emtricitabin und Tenofovir; die Empfindlichkeit gegenüber Zidovudin bleibt aber erhalten.
Klinische Wirksamkeit
Belege zur klinischen Wirksamkeit von Odefsey stammen aus Studien mit Emtricitabin + Tenofoviralafenamid (FTC + TAF), verabreicht zusammen mit Elvitegravir+Cobicistat als E/C/F/TAF-Fixkombinationstablette, aus Studien mit Rilpivirin, verabreicht mit F/TDF als Einzelwirkstoffe oder als FTC/RPV/TDF-Fixkombinationstablette, und aus Studien mit Odefsey.
Emtricitabin + Tenofoviralafenamid-haltige Regime
Therapienaive und virologisch supprimierte HIV-1infizierte erwachsene Patienten
In den Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 erhielten die Patienten einmal täglich entweder E/C/F/TAF (n = 866) oder Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (E/C/F/TDF) (n = 867), beides verabreicht als Fixkombinationstablette.
Das mittlere Alter betrug 36 Jahre (Bereich: 18-76), 85% waren männlich. 57% waren weiss, 25% farbig, 10% waren asiatischer Herkunft. Der mittlere HIV-1-RNA-Wert im Plasma zu Studienbeginn betrug 4,5 log10 Kopien/mL (Bereich: 1,3-7,0), 23% der Patienten hatten zu Studienbeginn eine Viruslast von > 100'000 Kopien/mL. Die mittlere CD4+-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 427 Zellen/mm3 (Bereich: 0-1360), 13% hatten eine CD4+-Zellzahl < 200 Zellen/mm3.
In den Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 erfüllte E/C/F/TAF hinsichtlich des Erreichens von HIV-1-RNA-Werten von < 50 Kopien/mL die Kriterien der Nichtunterlegenheit gegenüber E/C/F/TDF in Woche 144. Die gepoolten Behandlungsergebnisse nach 48, 96 und 144 Wochen sind in Tabelle 4 aufgeführt.
In der Studie GS-US-292-0109 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit der Therapieumstellung von entweder EFV/FTC/TDF, F/TDF plus Atazanavir (geboostet entweder mit Cobicistat oder Ritonavir) oder E/C/F/TDF auf eine E/C/F/TAF-Fixkombinationstablette in einer randomisierten, offenen Studie bei virologisch supprimierten (HIV-1-RNA < 50 Kopien/mL) HIV-1-infizierten Erwachsenen untersucht (n = 959, die auf E/C/F/TAF umgestellt wurden, n = 477, die auf dem Behandlungsregime zu Studienbeginn blieben [Stayed on Baseline Regimen, SBR]). Das mittlere Alter der Patienten betrug 41 Jahre (Bereich: 21-77), 89% waren männlich, 67% waren weiss und 19% waren farbig. Die mittlere CD4+-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 697 Zellen/mm3 (Bereich: 79-1951).
In der Studie GS-US-292-0109 war die Umstellung von einem TDF-basierten Behandlungsregime auf E/C/F/TAF dem Verbleib auf dem vorherigen Behandlungsregime in Bezug auf die Aufrechterhaltung eines HIV-1-RNA-Werts < 50 Kopien/mL überlegen. Die Behandlungsergebnisse nach 48 und 96 Wochen sind in Tabelle 5 aufgeführt.
Tabelle 5: Virologische Ergebnisse der Studien GS-US-292-0104, GS-US-292-0111 in Woche 48, 96 und 144 und GS-US-292-0109 in Woche 48a und Woche 96a

a Das Woche-48-Zeitintervall war definiert als die Zeitspanne zwischen Tag 294 und Tag 377 (inklusive); das Woche-96-Zeitintervall war definiert als die Zeitspanne zwischen Tag 630 und Tag 713 (inklusive); das Woche-144-Zeitintervall war definiert als die Zeitspanne zwischen Tag 966 und Tag 1049 (inklusive).
b Verabreicht als E/C/F/TAF.
c Verabreicht als E/C/F/TDF.
d Einschliesslich Patienten mit ≥50 Kopien/mL im Woche-48, -96 oder -144-Zeitintervall; Patienten, die aufgrund fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie vorzeitig beendeten; Patienten, die aus anderen Gründen als einem unerwünschten Ereignis (UE), Tod, fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten und zum Zeitpunkt des Abbruchs eine Viruslast von ≥50 Kopien/mL aufwiesen.
e Einschliesslich Patienten, die aufgrund von UE oder Tod zu einem Zeitpunkt ab Tag 1 bis zu dem Ende des Zeitintervalls die Studie beendeten, wenn während der Behandlung innerhalb des spezifizierten Zeitintervalls keine virologischen Daten erhoben wurden.
f Einschliesslich Patienten, die aus anderen Gründen als einem UE, Tod, fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten; z.B. Einwilligung zurückgezogen, Loss to Follow-Up, usw.
g In beiden Studien wurden die Patienten stratifiziert nach HIV-1-RNA zu Studienbeginn (≤100'000 Kopien/mL, > 100'000 Kopien/mL bis ≤400'000 Kopien/mL oder > 400'000 Kopien/mL), nach CD4+-Zellzahl (< 50 Zellen/μl, 50-199 Zellen/μl oder ≥200 Zellen/μl) und nach Region (USA oder ausserhalb der USA).
h P-Wert für den Test auf Überlegenheit, der den Prozentsatz von virologischem Erfolg aufgrund des CMH (Cochran-Mantel-Haenszel)-Tests prüft, stratifiziert nach vorherigem Behandlungsschema (EFV/FTC/TDF, F/TDF plus geboostetes Atazanavir oder E/C/F/TDF).
In den Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 war die virologische Erfolgsrate zwischen den Patientensubgruppen (Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, HIV-1-RNA zu Studienbeginn oder CD4+-Zellzahl zu Studienbeginn) vergleichbar.
Der mittlere Anstieg der CD4+-Zellzahl betrug von Studienbeginn bis Woche 48 bei mit E/C/F/TAF behandelten Patienten 230 Zellen/mm3 und bei mit E/C/F/TDF behandelten Patienten 211 Zellen/mm3 (p = 0,024) und nach 144 Wochen 326 Zellen/mm³ bei den mit E/C/F/TAF behandelten Patienten und 305 Zellen/mm³ bei den mit E/C/F/TDF behandelten Patienten (p = 0,06).
Rilpivirin-haltige Regime
Therapienaive HIV-1infizierte erwachsene Patienten
Der Nachweis der Wirksamkeit von Rilpivirin basiert auf der Analyse von 96-Wochen-Daten aus den beiden randomisierten, doppelblinden, kontrollierten Studien bei therapienaiven Patienten (Studie TMC278-C209 und die FTC + TDF-Subgruppe der Studie TMC278-C215).
In der gepoolten Analyse für TMC278-C209 und TMC278-C215 waren die demographischen Charakteristika und Ausgangswerte zwischen dem Rilpivirin- und dem Efavirenz-Arm bei den 1096 Patienten, die eine Basistherapie (background regimen, BR) mit F/TDF erhielten, ausgewogen. Das mediane Alter betrug 36 Jahre, 78% waren männlich, 62% weiss und 24% farbig/afro-amerikanisch. Der mediane Plasma-HIV-1-RNA-Wert lag bei 5,0 log10 Kopien/mL und die mediane CD4+-Zellzahl bei 255 Zellen/mm3.
Tabelle 6 zeigt die Gesamtansprechrate und eine Subgruppenanalyse des virologischen Ansprechens (< 50 HIV-1-RNA-Kopien/mL) in Woche 48 und in Woche 96 sowie das virologische Versagen nach Baseline-Viruslast (gepoolte Daten der beiden klinischen Phase-3-Studien TMC278-C209 und TMC278-C215 für Patienten unter Basistherapie mit F/TDF).
Tabelle 6: Virologische Ergebnisse der randomisierten Behandlung in den Studien TMC278-C209 und TMC278-C215 (gepoolte Daten von Patienten, die Rilpivirinhydrochlorid oder Efavirenz in Kombination mit F/TDF erhalten haben) in Woche 48 (primärer Endpunkt) und Woche 96

EFV = Efavirenz; RPV = Rilpivirin
a ITT TLOVR = Zeit (Intentto-Treat) bis zum Verlust des virologischen Ansprechens (TLOVR oder Time to Loss of Virological Response).
b Der Unterschied in der Ansprechrate in Woche 48 beträgt 1% (95%-Konfidenzintervall -3% bis 6%) unter Verwendung der Normalapproximation.
c Es traten 17 neue Fälle von virologischem Versagen zwischen der primären Analyse in Woche 48 und Woche 96 auf (6 Patienten mit einer Baseline-Viruslast von ≤100'000 Kopien/mL und 11 Patienten mit einer Baseline-Viruslast von > 100'000 Kopien/mL). Zudem gab es in der primären Analyse in Woche 48 Reklassifizierungen, wobei die Reklassifizierung von «virologischem Versagen» zu «aus anderen Gründen als UE abgesetzt» am häufigsten vertreten ist.
d Es traten 10 neue Fälle von virologischem Versagen zwischen der primären Analyse in Woche 48 und Woche 96 auf (3 Patienten mit einer Baseline-Viruslast von ≤100'000 Kopien/mL und 7 Patienten mit einer Baseline-Viruslast von > 100'000 Kopien/mL). Zudem gab es in der primären Analyse in Woche 48 Reklassifizierungen, wobei die Reklassifizierung von «virologischem Versagen» zu «aus anderen Gründen als UE abgesetzt» am häufigsten vertreten ist.
e z.B. Loss to Follow-Up, Non-Compliance, Einwilligung zurückgezogen.
F/TDF + Rilpivirinhydrochlorid erwies sich im Vergleich zu F/TDF + Efavirenz als nicht unterlegen hinsichtlich des Erreichens einer HIV-1-RNA-Konzentration von < 50 Kopien/mL.
Behandlungsregime mit Odefsey
Virologisch supprimierte HIV-1-infizierte erwachsene Patienten
In Studie GS-US-366-1216 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit der Therapieumstellung von FTC/RPV/TDF zu Odefsey in einer randomisierten, doppelblinden Studie bei virologisch supprimierten HIV-1-infizierten Erwachsenen untersucht. Das mittlere Alter der Patienten betrug 45 Jahre (Bereich: 23-72), 90% waren männlich, 75% waren weiss und 19% waren farbig. Die mittlere CD4+-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 709 Zellen/mm3 (Bereich: 104-2527).
In der Studie GS-US-366-1160 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit der Therapieumstellung von EFV/FTC/TDF zu Odefsey in einer randomisierten, doppelblinden Studie bei virologisch supprimierten HIV-1-infizierten Erwachsenen untersucht. Das mittlere Alter der Patienten betrug 48 Jahre (Bereich: 19-76), 87% waren männlich, 67% waren weiss und 27% waren farbig. Die mittlere CD4+-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 700 Zellen/mm3 (Bereich: 140-1862).
Die Behandlungsergebnisse der Studien GS-US-366-1216 und GS-US-366-1160 sind in Tabelle 7 dargestellt.
Tabelle 7: Virologische Ergebnisse der Studien GS-US-366-1216 und GS-US-366-1160 in Woche 48a und 96b

ODE = Odefsey
a Das Woche-48-Zeitintervall war definiert als die Zeitspanne zwischen Tag 295 und Tag 378 (inklusive).
b Das Woche-96-Zeitintervall war definiert als die Zeitspanne zwischen Tag 631 und Tag 714 (inklusive).
c Ein Patient, der vor dem Screening nicht FTC/RPV/TDF erhalten hatte, wurde von der Auswertung ausgeschlossen.
d Einschliesslich Patienten mit ≥50 Kopien/mL im Woche-48- oder Woche-96-Zeitintervall; Patienten, die aufgrund fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie vorzeitig beendeten; Patienten, die aus anderen Gründen als fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten und zum Zeitpunkt des Abbruchs eine Viruslast von ≥50 Kopien/mL aufwiesen.
e Einschliesslich Patienten, die aus anderen Gründen als einem UE, Tod, fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten; z.B. Einwilligung zurückgezogen, Loss to Follow-Up, usw.
In Woche 96 war die Umstellung auf Odefsey in Bezug auf die Aufrechterhaltung eines HIV-1-RNA-Werts < 50 Kopien/mL im Vergleich zu Patienten, die weiterhin FTC/RPV/TDF oder EFV/FTC/TDF in den jeweiligen Studien erhielten, nicht unterlegen.
In der Studie GS-US-366-1216 betrug die mittlere Veränderung der CD4+-Zellzahl in Woche 96 12 Zellen/mm3 bei Patienten, die auf Odefsey umgestellt wurden, und 16 Zellen/mm3 bei Patienten, die weiterhin FTC/RPV/TDF erhielten. In der Studie GS-US-366-1160 betrug die mittlere Veränderung der CD4+-Zellzahl in Woche 96 12 Zellen/mm3 bei Patienten, die auf Odefsey umgestellt wurden, und 6 Zellen/mm3 bei Patienten, die weiterhin EFV/FTC/TDF erhielten.
HIV-1infizierte erwachsene Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung
In der Studie GS-US-292-0112 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit der E/C/F/TAF-Fixkombinationstablette in einer offenen klinischen Studie bei 242 HIV-1infizierten, virologisch supprimierten Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung (eGFRCG: 30-69 mL/min) untersucht.
Das mittlere Alter betrug 58 Jahre (Bereich: 24-82), wobei 63 Patienten (26%) 65 Jahre und älter waren. 79% waren männlich, 63% waren weiss, 18% waren farbig und 14% waren asiatischer Herkunft. 35% der Patienten hatten ein Behandlungsregime ohne Tenofovirdisoproxilfumarat. Zu Studienbeginn lag die mediane eGFRCG bei 56 mL/min, und 33% der Patienten hatten eine eGFRCG zwischen 30 und 49 mL/min. Die mittlere CD4+-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 664 Zellen/mm3 (Bereich: 126-1813).
144 Wochen nach der Umstellung auf die E/C/F/TAF-Fixkombinationstablette behielten 83,1% (197/237 Patienten) einen HIV-1-RNA-Wert von < 50 Kopien/mL. Bei 2,1% (5/237 Patienten) kam es bis Woche 144 zu einem virologischen Versagen.
HIV-1-infizierte erwachsene Patienten mit terminaler Nierenerkrankung
In der Studie GS-US-292-1825 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von E/C/F/TAF in einer einarmigen, offenen klinischen Studie mit 55 HIV-1-infizierten Erwachsenen mit terminaler Nierenerkrankung (eGFRCG < 15 mL/min), die für mindestens 6 Monate eine chronische Hämodialyse erhielten, bevor sie auf die E/C/F/TAF-Fixkombinationstablette umgestellt wurden, untersucht. Die Patienten waren vor der Umstellung für mindestens 6 Monate virologisch supprimiert (HIV-1-RNA < 50 Kopien/mL).
Das mittlere Alter betrug 48 Jahre (Bereich: 23–64). 76% waren männlich, 82% waren farbig und 18% waren weiss. 15% der Patienten waren hispanischer/lateinamerikanischer Abstammung. Die mittlere CD4+-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 545 Zellen/mm³ (Bereich: 205–1473). 48 Wochen nach der Umstellung auf E/C/F/TAF konnten 81,8% (45/55 Patienten) eine HIV-1-RNA < 50 Kopien/mL aufrechterhalten.
Patienten mit HIV- und HBV-Koinfektion
In der offenen Studie GS-US-292-1249 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von E/C/F/TAF bei erwachsenen Patienten mit HIV-1- und chronischer Hepatitis-B-Koinfektion untersucht. 69 der 72 Patienten erhielten zuvor eine TDF-haltige antiretrovirale Therapie. Zu Beginn der Behandlung mit E/C/F/TAF waren die 72 Patienten für mindestens 6 Monate HIV-supprimiert (HIV-1-RNA < 50 Kopien/mL), mit oder ohne Suppression der HBV-DNA bei kompensierter Leberfunktion. Das mittlere Alter betrug 50 Jahre (Bereich: 28-67), 92% der Patienten waren männlich, 69% weiss, 18% farbig und 10% asiatischer Abstammung. Die mittlere CD4+-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 636 Zellen/mm3 (Bereich: 263-1498). Zu Studienbeginn waren 86% der Patienten (62/72) HBV-supprimiert (HBV-DNA < 29 IE/mL) und 42% (30/72) waren HBeAg-positiv.
Von den Patienten, die zu Studienbeginn HBeAg-positiv waren, erreichte 1/30 (3,3%) in Woche 48 eine Serokonversion zu Anti-HBe. Von den Patienten, die zu Studienbeginn HBsAg-positiv waren, erreichten 3/70 (4,3%) in Woche 48 eine Serokonversion zu Anti-HBs.
In Woche 48 behielten 92% der Patienten (66/72) nach der Umstellung auf E/C/F/TAF eine HIV-1-RNA < 50 Kopien/mL. Die mittlere Veränderung im Vergleich zu Studienbeginn in der CD4+-Zellzahl in Woche 48 betrug -2 Zellen/mm³. 92% (66/72 Patienten) hatten in der Missing = Failure-Analyse in Woche 48 eine HBV-DNA < 29 IE/mL. Von den 62 Patienten, die zu Studienbeginn HBV-supprimiert waren, blieben 59 supprimiert und bei 3 Patienten waren keine Daten vorhanden. Von den 10 Patienten, die zu Studienbeginn nicht HBV-supprimiert waren (HBV-DNA ≥29 IE/mL), wurden 7 supprimiert, 2 blieben messbar und bei 1 lagen keine Daten vor. Eine Normalisierung der Alanin-Aminotransferase (ALT) wurde bei 40% (4/10) der Patienten erreicht, bei denen der ALT-Wert zu Studienbeginn über der oberen Normgrenze (ULN) lag.
Zur Anwendung von E/C/F/TAF bei nicht vorbehandelten Patienten mit HIV/HBV-Koinfektion liegen nur begrenzte klinische Daten vor.

Pharmakokinetik

Absorption
Odefsey
Die Emtricitabin- und Tenofoviralafenamid-Expositionen bei gesunden Probanden (n = 82) waren nach einer Einzeldosis einer Filmtablette Odefsey nach einer Mahlzeit bioäquivalent zur Fixkombinationstablette E/C/F/TAF (150/150/200/10 mg). Die Rilpivirin-Expositionen bei gesunden Probanden (n = 95) waren nach einer Einzeldosis einer Filmtablette Odefsey nach einer Mahlzeit bioäquivalent im Vergleich zu einer 25 mg Filmtablette Rilpivirin (als Hydrochlorid).
Emtricitabin
Nach oraler Verabreichung zum Essen wurden bei HIV-1-infizierten Patienten die maximalen Plasmakonzentrationen von Emtricitabin ca. 3 Stunden nach Einnahme erreicht. Cmax, AUCtau und Ctrough (Mittelwert ± SD) im Steady-state bei HIV-1-infizierten Patienten lagen bei 1,9 ± 0,5 µg/mL, 13 ± 4,5 µg•h/mL bzw. 0,14 ± 0,25 µg/mL.
Die mittlere Plasma-Talkonzentration im Steady-state 24 Stunden nach Dosisgabe war vergleichbar mit oder höher als der mittlere Invitro-IC90-Wert für die Anti-HIV-1-Aktivität. Die absolute Bioverfügbarkeit von Emtricitabin als 200mg-Kapsel wurde auf 93% geschätzt.
Die Emtricitabin-Exposition blieb durch eine leichte oder fettreiche Mahlzeit im Vergleich zum Nüchternzustand unverändert.
Nach oraler Anwendung wird die maximale Rilpivirin-Plasmakonzentration im Allgemeinen innerhalb von 4 bis 5 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Rilpivirin ist nicht bekannt. Im Vergleich zur Anwendung im Nüchternzustand führte die Anwendung von Odefsey bei gesunden erwachsenen Probanden zum Essen zu einer erhöhten Rilpivirin-Exposition (AUC) in Abhängigkeit vom Fettgehalt der Mahlzeit: eine Mahlzeit mit moderaten Fettgehalt führte zu einer Erhöhung der mittleren Exposition (AUC) um 16% und des mittleren Cmax um 39% während eine Mahlzeit mit hohem Fettgehalt eine Erhöhung der mittleren Exposition (AUC) um 73% und des mittleren Cmax um 107% bewirkte.
Nach oraler Verabreichung zum Essen wurden bei HIV-1-infizierten Patienten die maximalen Plasmakonzentrationen von Tenofoviralafenamid ca. 1 Stunde nach Einnahme erreicht. Cmax und AUCtau (Mittelwert ± SD) im Steady-state lagen bei 0,16 ± 0,08 µg/mL bzw. 0,21 ± 0,15 µg•h/mL.
Im Vergleich zur Anwendung im Nüchternzustand führte die Anwendung von Odefsey bei gesunden erwachsenen Probanden zum Essen unabhängig vom Fettgehalt zu einer um 45-53% erhöhten Tenofoviralafenamid-Exposition (AUC).
Es wird empfohlen, Odefsey zum Essen einzunehmen.
Distribution
Die Invitro-Bindung von Emtricitabin an humane Plasmaproteine lag bei < 4% und war im Bereich von 0,02 bis 200 μg/mL konzentrationsunabhängig.
Rilpivirin ist in vitro zu etwa 99,7% an humane Plasmaproteine, vorwiegend Albumin, gebunden.
Die Invitro-Bindung von Tenofovir an humane Plasmaproteine liegt bei < 0,7% und ist im Bereich von 0,01 bis 25 μg/mL konzentrationsunabhängig. Die Exvivo-Bindung von Tenofoviralafenamid an humane Plasmaproteine in während klinischer Studien gesammelten Proben lag bei ungefähr 80%.
Metabolismus
Die Biotransformation von Emtricitabin umfasst die Oxidation des Thiol-Anteils zu 3'-Sulfoxid-Diastereomeren (ca. 9% der Dosis) sowie die Konjugation mit Glukuronsäure zum 2'-O-Glukuronid (ca. 4% der Dosis).
Invitro-Experimente deuten darauf hin, dass Rilpivirinhydrochlorid primär dem durch das CYP3A-System vermittelten oxidativen Metabolismus unterliegt.
Die Metabolisierung ist ein wichtiger Eliminationsweg für Tenofoviralafenamid beim Menschen und betrifft > 80% einer oralen Dosis. Invitro-Studien haben gezeigt, dass Tenofoviralafenamid durch Cathepsin A in PBMCs (einschliesslich Lymphozyten und andere HIV-Zielzellen) und Makrophagen sowie durch Carboxylesterase 1 in Hepatozyten zu Tenofovir (Hauptmetabolit) metabolisiert wird. In vivo wird Tenofoviralafenamid intrazellulär zu Tenofovir (Hauptmetabolit) hydrolysiert, welches zum aktiven Metaboliten Tenofovirdiphosphat phosphoryliert wird. In klinischen Studien am Menschen führte eine orale Dosis von 10 mg Tenofoviralafenamid, verabreicht mit Emtricitabin, Cobicistat und Elvitegravir, zu 3- bis 5fach höheren Konzentrationen von Tenofovirdiphosphat in PBMCs sowie zu ~ 90% geringeren Plasmakonzentrationen von Tenofovir im Vergleich zu einer oralen Dosis von 245 mg Tenofovirdisoproxil (als Fumarat), verabreicht mit Emtricitabin, Cobicistat und Elvitegravir.
In vitro wird Tenofoviralafenamid nicht durch CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP2D6 metabolisiert. Tenofoviralafenamid wird geringfügig durch CYP3A4 metabolisiert. Nach Anwendung von Tenofoviralafenamid zeigte die [14C]-Radioaktivität im Plasma ein zeitabhängiges Profil mit Tenofoviralafenamid als häufigster Art in den ersten 2 Stunden und Harnsäure in der restlichen Zeit.
Elimination
Emtricitabin wird primär über die Nieren eliminiert, wobei die Dosis vollständig mit dem Urin (ca. 86%) und den Fäzes (ca. 14%) ausgeschieden wird. 13% der Emtricitabin-Dosis wurden im Urin in Form von drei Metaboliten wiedergefunden. In den Fäzes war die Ausgangssubstanz für 96% der insgesamt wiedergefundenen Radioaktivität verantwortlich. Die systemische Clearance von Emtricitabin betrug im Durchschnitt 307 mL/min. Nach oraler Verabreichung liegt die Eliminations-Halbwertzeit von Emtricitabin bei ca. 10 Stunden.
Die terminale Eliminations-Halbwertzeit von Rilpivirin liegt bei etwa 45 Stunden. Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von [14C]-Rilpivirin wurden im Durchschnitt 85% bzw. 6,1% der Radioaktivität in den Fäzes bzw. im Urin wiedergefunden. In den Fäzes machte unverändertes Rilpivirin durchschnittlich 25% der verabreichten Dosis aus. Im Urin wurden nur Spuren unveränderten Rilpivirins (< 1% der Dosis) nachgewiesen.
Tenofoviralafenamid wird hauptsächlich durch seine Metabolisierung zu Tenofovir eliminiert, dem in Fäzes und Urin vorherrschenden Metaboliten. Alle anderen in Fäzes und Urin nachgewiesenen Metaboliten kamen nur in Spuren vor. Tenofoviralafenamid und Tenofovir haben eine mediane Plasmahalbwertzeit von 0,51 bzw. 32,37 Stunden. Tenofovir wird über die Nieren sowohl durch glomeruläre Filtration als auch aktive tubuläre Sekretion aus dem Körper eliminiert. Die renale Ausscheidung von intaktem Tenofoviralafenamid ist von untergeordneter Bedeutung, da < 1% der Dosis über den Urin eliminiert werden. Der pharmakologisch aktive Metabolit, Tenofovirdiphosphat, hat in PBMCs eine Halbwertzeit von 150-180 Stunden.
Linearität/Nichtlinearität
Die Pharmakokinetik von Emtricitabin ist in einem Dosisbereich von 25 mg bis 200 mg nach wiederholter Anwendung proportional zur Dosis.
Die Exposition von Tenofoviralafenamid ist in einem Dosisbereich von 8 mg bis 125 mg proportional zur Dosis.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Alter, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit
Es wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede aufgrund des Geschlechts oder der ethnischen Zugehörigkeit für Emtricitabin, Rilpivirin oder Tenofoviralafenamid festgestellt. Die Pharmakokinetik von Rilpivirin, Emtricitabin und Tenofovir wurde bei älteren Patienten (im Alter von ≥65 Jahren) nicht vollständig untersucht. Da im Allgemeinen die Nierenfunktion mit zunehmendem Alter abnimmt, besteht bei älteren Patienten theoretisch ein Risiko für eine erhöhte Tenofovir-Exposition im Vergleich zu jüngeren Patienten.
Leberfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Emtricitabin wurde bei Patienten mit unterschiedlich stark ausgeprägter Leberinsuffizienz nicht untersucht. Allerdings wird Emtricitabin nicht signifikant durch Leberenzyme metabolisiert, so dass die Auswirkung einer Leberfunktionsstörung gering sein sollte.
Rilpivirinhydrochlorid wird primär über die Leber metabolisiert und eliminiert. In einer Studie, in der 8 Patienten mit leichter (Klasse A nach Child-Pugh) und 8 Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Klasse B nach Child-Pugh) jeweils mit 8 entsprechenden Kontrollen verglichen wurden, war nach mehreren Dosen die Rilpivirin-Exposition bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung um 47% höher und bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung um 5% höher. Es kann jedoch nicht ausgeschlossen werden, dass die Exposition gegenüber pharmakologisch aktivem, ungebundenem Rilpivirin bei einer mittelschweren Funktionsstörung signifikant erhöht ist. Rilpivirin wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Klasse C nach Child-Pugh) nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Klinisch relevante Änderungen der Pharmakokinetik von Tenofoviralafenamid oder seines Metaboliten Tenofovir wurden bei Patienten mit einer leichten oder mittelschweren Leberfunktionsstörung nicht beobachtet. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sind die Gesamt-Plasmakonzentrationen von Tenofoviralafenamid und Tenofovir niedriger als bei Probanden mit normaler Leberfunktion. Die unter Berücksichtigung der Proteinbindung korrigierten Plasmakonzentrationen von ungebundenem (freiem) Tenofoviralafenamid bei schwerer Leberfunktionsstörung und normaler Leberfunktion sind ähnlich.
Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion
Die Pharmakokinetik von Emtricitabin, Rilpivirin und Tenofoviralafenamid wurde bei Patienten mit einer Koinfektion mit Hepatitis B und/oder C nicht vollständig untersucht.
Nierenfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Emtricitabin, Tenofoviralafenamid und seinem Metaboliten Tenofovir bei HIV-1-infizierten Patienten mit normaler Nierenfunktion oder mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung (eGFR nach der Cockcroft-Gault-Methode: 30-69 mL/min) wurde an einer Untergruppe virologisch supprimierter Patienten in einer offenen Studie (GS-US-292-0112), in der die Patienten Cobicistat-geboostetes Elvitegravir, Emtricitabin und Tenfofoviralafenamid (150/150/200/10 mg) erhielten, untersucht. Die Pharmakokinetik von Emtricitabin, Tenofoviralafenamid und seinem Metaboliten Tenofovir wird in Tabelle 8 beschrieben (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen/Patienten mit Nierenfunktionsstörungen»)
Tabelle 8: Pharmakokinetik bei HIV-infizierten Erwachsenen mit Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion

* AUClast
a Aus einer Phase-2-Studie mit HIV-infizierten Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion.
b Diese Patienten aus der Studie GS-US-292-0112 hatten eine eGFR zwischen 60 und 69 mL/min.
c Studie GS-US-292-0112.
In einer Phase-1 Studie mit Tenofoviralafenamid war die mittlere systemische Exposition von Tenofoviralafenamid und Tenofovir bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte CrCl < 30 mL/min) höher (0,51 bzw. 2,07 µg•h/mL) als bei Probanden mit normaler Nierenfunktion (0,27 bzw. 0,34 µg•h/mL). In einer separaten Phase-1-Studie mit Emtricitabin allein war die mittlere systemische Exposition von Emtricitabin bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte CrCl < 30 mL/min) höher (33,7 µg•h/mL) als bei Probanden mit normaler Nierenfunktion (11,8 µg•h/mL) (siehe «Unerwünschte Wirkungen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Dosierung/Anwendung»).
Die Emtricitabin- und Tenofovir-Expositionen bei 12 Patienten mit terminaler Nierenerkrankung (geschätzte CrCl < 15 mL/min) bei chronischer Hämodialyse, die in der Studie GS-US-292-1825 Emtricitabin + Tenofoviralafenamid in Kombination mit Elvitegravir + Cobicistat als Fixkombinationstablette (E/C/F/TAF) erhielten, waren signifikant höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Dagegen zeigten sich keine klinisch relevanten Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Tenofoviralafenamid bei Patienten mit terminaler Nierenerkrankung bei chronischer Hämodialyse im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (siehe «Unerwünschte Wirkungen», «Dosierung/Anwendung»).
Es liegen keine pharmakokinetischen Daten zu Emtricitabin oder Tenofoviralafenamid bei Patienten mit terminaler Nierenerkrankung (geschätzte CrCl < 15 mL/min) vor, die keine chronische Hämodialyse erhalten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen», «Dosierung/Anwendung»).
Die Pharmakokinetik von Rilpivirin wurde bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht untersucht. Die renale Elimination von Rilpivirin ist vernachlässigbar. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder terminaler Niereninsuffizienz könnten die Plasmakonzentrationen aufgrund einer Veränderung der Absorption, Distribution und/oder des Metabolismus des Wirkstoffes als Folge der Nierenfunktionsstörungen erhöht sein. Aufgrund der starken Plasmaproteinbindung von Rilpivirin ist es unwahrscheinlich, dass durch Hämo- oder Peritonealdialyse signifikante Mengen aus dem Blut entfernt werden können (siehe «Überdosierung»).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Odefsey bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind nicht erwiesen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Schwangerschaft und Postpartum
Die Gesamt-Rilpivirinexposition nach Einnahme von 25 mg Rilpivirin einmal täglich im Rahmen einer antiretroviralen Therapie war während der Schwangerschaft (gleichermassen im 2. und 3. Schwangerschaftstrimenon) niedriger als postpartal (siehe Tabelle 9).
Bei Frauen, die 25 mg Rilpivirin einmal täglich im 2. Schwangerschaftstrimenon erhielten, waren die mittleren intraindividuellen Werte in Bezug auf Cmax, AUC24h und Cmin von Rilpivirin gesamt um 21%, 29% und 35% niedriger als postpartal; im 3. Schwangerschaftstrimenon waren die Werte in Bezug auf Cmax, AUC24h und Cmin von Rilpivirin gesamt um 20%, 31% und 42% niedriger als postpartal.
Tabelle 9: Pharmakokinetische Ergebnisse für Gesamt-Rilpivirin nach Verabreichung von 25 mg Rilpivirin einmal täglich im Rahmen einer antiretroviralen Therapie im 2. Schwangerschaftstrimenon, im 3. Schwangerschaftstrimenon und postpartal

Präklinische Daten

Mit Odefsey wurden keine sicherheitspharmakologischen und toxikologischen Studien durchgeführt. Hingegen sind Studien mit den Einzelwirkstoffen vorhanden.
Emtricitabin
Präklinische Daten auf Grundlage herkömmlicher Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität nach wiederholter Gabe, Genotoxizität und Reproduktionstoxizität/entwicklungsspezifischen Toxizität lassen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. In Langzeitstudien an Mäusen und Ratten zeigte Emtricitabin kein karzinogenes Potenzial.
Rilpivirinhydrochlorid
Basierend auf den Studien zur Sicherheitspharmakologie, Arzneimitteldisposition, Genotoxizität, Karzinogenität und Reproduktionstoxizität/entwicklungsspezifischen Toxizität lassen die nichtklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Bei Nagern wurde Lebertoxizität mit Leberenzyminduktion beobachtet. Bei Hunden wurden cholestaseähnliche Effekte beobachtet. Karzinogenitätsstudien mit Rilpivirin an Mäusen und Ratten zeigten ein für diese Spezies spezifisches karzinogenes Potenzial. Dies wurde als nicht relevant für den Menschen eingestuft.
Tenofoviralafenamid
Genotoxizität
Tenofoviralafenamid hat sich in vitro in Bakterien- und Säugerzellkulturen sowie in vivo im Mikronukleustest bei Nagetieren als nicht genotoxisch erwiesen.
Toxizität bei wiederholter Gabe
Tierexperimentelle Studien mit Tenofoviralafenamid bei Ratten und Hunden zeigten, dass Knochen und Nieren die primären Zielorgane einer Toxizität sind. Knochentoxizität wurde in Form einer verringerten BMD bei Ratten und Hunden festgestellt; die Tenofovir-Expositionen lagen hierbei mindestens um das 4-Fache höher als nach Einnahme von Odefsey zu erwarten ist. Bei einer Tenofoviralafenamid- bzw. Tenofovir-Exposition von ungefähr dem 4- bzw. 17-Fachen der erwarteten Expositionen nach einer Verabreichung von Odefsey trat in den Augen von Hunden eine minimale Infiltration von Histiozyten auf.
Kanzerogenität
Kanzerogenitätsstudien mit Tenofoviralafenamid wurden auf Grund der geringen Exposition nicht durchgeführt. In einer Langzeitstudie zur oralen Kanzerogenität an Ratten zeigte Tenofovirdisoproxilfumarat kein kanzerogenes Potenzial. Eine Langzeit-Kanzerogenitätsstudie an Mäusen ergab bei oraler Anwendung eine geringe Inzidenz von Duodenal-Karzinomen, die wahrscheinlich mit der hohen lokalen Konzentration im Gastrointestinaltrakt aufgrund der hohen Dosierung von 600 mg/kg/Tag zusammenhängt. Die Tenofovir-Exposition in diesen Studien war ungefähr das 151-Fache (Maus) bzw. das 50-Fache (Ratte) der Exposition, die beim Menschen nach Verabreichung von Tenofoviralafenamid wahrgenommen wurde. Der Tumorbildungsmechanismus bei Mäusen und dessen potenzielle Relevanz sind für den Menschen nicht bekannt.
Reproduktionstoxizität
Studien zur Reproduktionstoxizität an Ratten und Kaninchen zeigten keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten, Fertilitäts-, Schwangerschafts- oder fötale Parameter. In einer peri-/postnatalen Toxizitätsstudie mit Tenofovirdisoproxilfumarat allerdings waren in maternal-toxischen Dosierungen die Lebensfähigkeit und das Gewicht der Jungtiere verringert.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Nicht über 30°C lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
Die Flasche fest verschlossen halten.
Die Flasche ist mit einem kindergesicherten Verschluss versehen und enthält ein Silicagel-Trocknungsmittel.

Zulassungsnummer

66031 (Swissmedic)

Packungen

Odefsey, Filmtabletten: 30 [A]

Zulassungsinhaberin

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug

Stand der Information

April 2024