Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01EX08
Wirkungsmechanismus
Lenvatinib ist ein Rezeptor-Tyrosinkinase(RTK)-Inhibitor, der selektiv die Kinaseaktivitäten der Rezeptoren VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) und VEGFR3 (FLT4) des Endothelwachstumsfaktors (VEGF) sowie andere, mit dem proangiogenen und onkogenen Signalweg in Zusammenhang stehende RTK, wie beispielsweise die Rezeptoren FGFR1, 2, 3 und 4 des Fibroblasten-Wachstumsfaktors (FGF) und die Rezeptoren PDGFRα, KIT und RET des Plättchen-Wachstumsfaktors (PDGF), hemmt. In syngenen Maustumormodellen verminderte Lenvatinib Tumor-assoziierte Makrophagen, erhöhte aktivierte zytotoxische T-Zellen und zeigte in Kombination mit einem gegen PD-1 gerichteten monoklonalen Antikörper eine im Vergleich zu jeder der beiden Behandlungen allein höhere antitumorale Aktivität.
Die Kombination aus Lenvatinib und Everolimus zeigte eine stärkere Antiangiogenese und antitumorale Wirkung als jeder Wirkstoff alleine, nachgewiesen durch eine Abnahme der Proliferation humaner Endothelzellen, der Gefässbildung und durch einen abgeschwächten VEGF-Signalweg in vitro sowie ein geringeres Tumorvolumen in Maus-Xenograft-Modellen für das humane Nierenzellkarzinom.
Pharmakodynamik
Elektrophysiologie des Herzens:
Eine Einzeldosis von 32 mg Lenvatinib hat keine Verlängerung der QT-/QTc-Zeit bewirkt. Dies ist das Ergebnis einer umfassenden QT-Studie mit gesunden Probanden. QT/QTc Intervall-Verlängerungen wurden häufiger bei Patienten unter Lenvatinib als unter Placebo beobachtet.
Klinische Wirksamkeit
Erstlinientherapie bei RCC-Patienten in Kombination mit Pembrolizumab
Die Wirksamkeit von Lenvatinib in Kombination mit Pembrolizumab wurde in Studie 307/Keynote-581, einer multizentrischen, unverblindeten, randomisierten Studie an 1'069 Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom mit klarzelliger Komponente, einschliesslich anderer histologischer Merkmale wie sarkomatoider oder papillärer Merkmale im Erstlinien-Setting, untersucht. Der Einschluss der Patienten erfolgte unabhängig vom PD-L1-Tumor-Expressionsstatus. Patienten mit einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einem medizinischen Zustand, welcher eine Behandlung mit Immunsuppressiva erforderte, waren von der Teilnahme ausgeschlossen. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach geographischer Region (Nordamerika und Westeuropa versus «Rest der Welt») sowie anhand des MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center)-Scores festgelegten prognostischen Gruppen (günstig, intermediär, ungünstig).
Die Patienten wurden randomisiert einem der folgenden Behandlungsarme zugewiesen: Lenvatinib 20 mg oral einmal täglich in Kombination mit Pembrolizumab 200 mg intravenös alle 3 Wochen (n=355) oder Lenvatinib 18 mg oral einmal täglich in Kombination mit Everolimus 5 mg oral einmal täglich (n=357) oder Sunitinib 50 mg oral einmal täglich für 4 Wochen mit anschliessender 2-wöchiger Therapiepause (n=357). Alle Patienten im Behandlungsarm mit Lenvatinib plus Pembrolizumab erhielten initial Lenvatinib 20 mg oral einmal täglich. Die mediane Zeit bis zur ersten Lenvatinib-Dosisreduktion betrug 1,9 Monate. Die mediane durchschnittliche Lenvatinib-Tagesdosis betrug 14 mg. Die Behandlung wurde bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität oder bis zur Krankheitsprogression fortgesetzt, welche vom Prüfarzt festgestellt und von einem unabhängigen radiologischen Prüfungsausschuss (Radiologic Review Committee, IRC) gemäss RECIST 1.1-Kriterien (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors Version 1.1) bestätigt wurde. Es war erlaubt, die Therapie mit Lenvatinib plus Pembrolizumab auch über das Eintreten einer RECIST-definierten Krankheitsprogression hinaus fortzusetzen, sofern der Patient klinisch stabil war und er nach Einschätzung des Prüfarztes von der Weiterbehandlung einen klinischen Nutzen hatte. Die Verabreichung von Pembrolizumab wurde maximal 24 Monate lang fortgesetzt; die Behandlung mit Lenvatinib konnte jedoch auch über 24 Monate hinaus fortgesetzt werden. Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte bei Baseline und anschliessend alle 8 Wochen.
Die Verteilung der 355 Patienten im Lenvatinib-Pembrolizumab-Arm und 357 im Sunitinib-Arm auf die prognostischen Gruppen gemäss MSKCC war 27 % günstig, 64 % mittleres und 9 % ungünstiges Risiko; nach der IMDC (International Metastatic RCC Database Consortium) Risikoeinteilung 33 % günstig, 56 % mittleres und 10 % ungünstig. Die Charakteristika der hier ausgewerteten Untergruppe mit mittlerem / ungünstigem MSKCC-Prognoseprofil (259 Patienten im Lenvatinib-Pembrolizumab-Arm und 260 im Sunitinib-Arm) waren: medianes Alter 62 Jahre (Spanne: 30 bis 86 Jahre); 40 % waren 65 Jahre oder älter, 75 % männlich; 76 % hellhäutig, 20 % asiatischer Herkunft, 1 % schwarzer Hautfarbe und 1 % andere Ethnien; 21 % resp. 78 % der Patienten wiesen einen Baseline-KPS von 70 bis 80 resp. 90 bis 100 auf. 99 % der Patienten hatten eine metastasierte Erkrankung und bei 1% lag eine lokal fortgeschrittene Erkrankung vor. Häufige Metastasierungsorte bei den Patienten waren Lunge (71 %), Lymphknoten (46 %) und Knochen (30 %). Die Die Baseline-Charakteristika für die IMDC-Untergruppen mit mittlerem / ungünstigem Risiko (243 Patienten im Lenvatinib-Pembrolizumab-Arm und 229 im Sunitinib-Arm) waren vergleichbar.
Primärer Wirksamkeitsparameter war das progressionsfreie Überleben (PFS) basierend auf RECIST 1.1 gemäss IRC-Beurteilung. Die wichtigsten sekundären Wirksamkeitsparameter enthielten das Gesamtüberleben (OS) sowie die objektive Ansprechrate (ORR). Die mediane Dauer der Behandlung mit Lenvatinib plus Pembrolizumab betrug 17,0 Monate gegenüber 7,8 Monate bei Behandlung mit Sunitinib.
Lenvatinib in Kombination mit Pembrolizumab zeigte statistisch signifikante Vorteile des PFS, OS und ORR im Vergleich zu Sunitinib. Die Wirksamkeit von Lenvatinib in Kombination mit Pembrolizumab im Vergleich zu Sunitinib für Patienten mit mittlerem/niedrigem Risiko nach MSKCC und IMDC sind folgend zusammengefasst:
MSKCC mittleres/ungünstiges Prognoseprofil (bei mittler OS-Nachbeobachtungszeit von 26,5 Monaten)
·Medianes PFS: 22,1 Monate (95%CI: 16,7; 27,6) versus 7,2 Monate (5,6; 9,2), Hazard Ratio (HR) 0,40 (95% CI 0,31; 0,52), p-Value <0.0001
·Medianes OS: nicht erreicht, 12-Monate OS-Rate 88,6 % versus 75,0 %, 24-Monate OS-Rate 74,4 % versus 64,1 %, HR (0,63 (0,46; 0,87), p-Value 0.0041
·ORR: 71,4 % (95%CI: 65,9; 76,9) versus 29,2 % (23,7; 34,8). Der Anteil des vollständigen und partiellen Ansprechens betrug 15,1 % und 56,4 % beziehungsweise 3,5 % und and 25,8 %.
IMDC mittleres/ungünstiges Prognoseprofil (bei mittler OS-Nachbeobachtungszeit von 26,7 Monaten)
·Medianes PFS: 22,1 Monate (95%CI: 16,6; 27,6) versus 5,9 Monate (5,6; 7,5), Hazard Ratio (HR) 0,36 (95% CI 0,28; 0,47), p-Value <0.0001
·Medianes OS: nicht erreicht, 12-Monate OS-Rate 88,7 % versus 73,4 %, 24-Monate OS-Rate 74,4 % versus 61,1 %, HR (0,58 (0,42; 0,80), p-Value 0.0009
·ORR: 72,4 % (95%CI: 66,8; 78,0) versus 28,8 % (23,0; 34,7). Der Anteil des vollständigen und partiellen Ansprechens betrug 14,0 % und 58,4 % beziehungsweise 3,9 % und 24,9%.
Erstlinientherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem/ metastasierendem nicht klarzelligem RCC in Kombination mit Pembrolizumab
Die Wirksamkeit von Lenvatinib in Kombination mit Pembrolizumab wurde in der Studie Keynote-B61, einer multizentrischen, unverblindeten, einarmigen Studie, an 160 Patienten mit fortgeschrittenem/ metastasierendem, nicht-klarzelligem RCC im Erstlinien-Setting untersucht. Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung sowie einer Erkrankung, welche eine Behandlung mit Immunsuppressiva erforderte, waren von der Teilnahme ausgeschlossen. Der Einschluss der Patienten erfolgte unabhängig vom PD-L1 Tumor-Expressionsstatus. Die Patienten erhielten Lenvatinib 20 mg oral einmal täglich in Kombination mit Pembrolizumab 400 mg alle 6 Wochen für die Dauer von bis zu 24 Monaten. Die Behandlung wurde bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität oder bis zur Krankheitsprogression weitergeführt. Die Behandlung mit Lenvatinib konnte über die 24 Monate hinaus fortgesetzt werden; die Verabreichung von Pembrolizumab wurde jedoch für maximal 24 Monate fortgesetzt.
Die Charakteristika der Studienpopulation (158 behandelte Patienten) waren: medianes Alter 60 Jahre (Bereich: 24 bis 87 Jahre), 71% männlich, 86% hellhäutig, 8% asiatischer Herkunft und 3% schwarzer Hautfarbe; 22% resp. 78% der Patienten wiesen einen Baseline-KPS von 70 oder 80 resp. 90 oder 100 auf. Die histologischen Subtypen waren 59% papillär, 18% chromophob, 4% Translokation, 1% medullär, 13% nicht klassifiziert und 6% andere Subtypen; die Verteilung der Patienten nach IMDC Risiko-Kategorien war 35% günstiges, 54% mittleres und 10% ungünstiges Risiko; Häufige Metastasierungsorte bei den Patienten waren Lymphknoten (65%), Lunge (35%), Knochen (30%) und Leber (21%). Der PD-L1 CPS war ≥1 in 94 (59%) Patienten, <1 in 50 (32%) Patienten und unbekannt in 14 (9%) Patienten.
Der Primäre Wirksamkeitsparameter war die objektive Ansprechsrate (ORR) entsprechend verblindeter, unabhängiger, zentraler Beurteilung (BICR) basierend auf RECIST 1.1. Sekundäre Wirksamkeitsparameter schlossen die Dauer des Ansprechens (DOR) und progressionsfreies Überleben (PFS) (entsprechend BICR basierend auf RECIST 1.1) mit ein. Die mediane Nachbeobachtungsdauer war 19,7 Monate (Bereich: 0,7 bis 27,6 Monate). Die ORR lag bei 51% (95% CI: 42,6; 58,7), 8% der Patienten zeigten ein vollständiges und 42% der Patienten ein partielles Ansprechen. Die mediane Dauer des Ansprechens lag bei 19,5 Monaten (Bereich 1,5+, 23,5+). Das mediane progressionsfreie Überleben lag bei 18 Monaten (95% CI:15,1; 22,1).
Vorbehandelte RCC-Patienten in Kombination mit Everolimus
Zur Bestimmung der Verträglichkeit und Wirksamkeit von Lenvatinib, verabreicht alleine oder in Kombination mit Everolimus, wurde eine multizentrische randomisierte, unverblindete Studie an Patienten mit inoperablem fortgeschrittenen oder metastasierendem RCC durchgeführt (Studie 205). Die Studie bestand aus einem Dosisfindungsteil der Phase Ib sowie einem Phase-II-Teil. In die Phase Ib Studie erhielten 11 Patienten die Kombinationstherapie aus 18 mg Lenvatinib und 5 mg Everolimus. In die Phase-II-Studie wurden 153 Patienten mit einem inoperablen, fortgeschrittenen oder metastasierendem Nierenzellkarzinom (RCC) eingeschlossen, die zuvor eine gezielte VEGF-Therapie erhalten hatten. Bei den Patienten mussten u.a. folgende Kriterien erfüllt sein: histologisch bestätigtes, überwiegend klarzelliges Nierenzellkarzinom, radiographischer Nachweis der Krankheitsprogression gemäss RECIST 1.1-Kriterien (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors Version 1.1), eine vorangegangene gezielte VEGF-Therapie sowie einen ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)-Performance Status (PS) von 0 oder 1.
Die Patienten wurden randomisiert und im Verhältnis 1:1:1 einem von 3 Behandlungsarmen zugewiesen: 18 mg Lenvatinib plus 5 mg Everolimus, 24 mg Lenvatinib oder 10 mg Everolimus. Die Patienten wurden entsprechend der Hämoglobinkonzentration stratifiziert (≤13 g/dl vs. >13 g/dl für Männer und ≤11,5 g/dl vs. >11,5 g/dl für Frauen) und nach dem Serumkalzium korrigiert (≥10 mg/dl vs. <10 mg/dl). Die mediane durchschnittliche Tagesdosis im Kombinationsarm betrug 13.6 mg Lenvatinib (75.4% der geplanten Dosis von 18 mg) und 4.7 mg Everolimus (93.7% der geplanten Dosis von 5 mg).
Primärer Wirksamkeitsparameter, basierend auf dem vom Prüfarzt beurteilten Tumoransprechen, war das progressionsfreie Überleben (PFS) im Lenvatinib+Everolimus-Arm vs. Everolimus-Arm und im Lenvatinib-Arm vs. Everolimus-Arm. Weitere Wirksamkeitsparameter waren unter anderem das Gesamtüberleben (OS) sowie die vom Prüfarzt beurteilte objektive Ansprechrate (ORR).
Von den 153 randomisierten Patienten waren 73% männlich, das mediane Alter lag bei 61 Jahren, 37% waren älter als 65 Jahre, 7% waren älter als 75 Jahre und 97% waren Kaukasier. Metastasen lagen bei 95% der Patienten vor und 5% hatten eine inoperable fortgeschrittene Erkrankung. Alle Patienten wiesen bei Studienbeginn einen ECOG PS von 0 (55%) oder 1 (45%) mit ähnlicher Verteilung in allen 3 Behandlungsarmen auf. Der MSKCC Score (Memorial Sloan Kettering Cancer Center Score) m Kombinationsarm war bei 24% der Patienten günstig, bei 37% intermediär und bei 39% ungünstig; im Everolimus-Arm betrug der Anteil Patienten 24%, 38% bzw. 38%.
Die Tumorbeurteilung erfolgte gemäss RECIST 1.1. Im Vergleich zum Everolimus-Arm zeigte der Lenvatinib+Everolimus-Arm eine statistisch signifikante und klinisch relevante Verbesserung des PFS. Das Gesamtüberleben war länger im Lenvatinib+Everolimus-Arm (Median 25 Monate) im Vergleich zum Everolimus Arm (Median 15 Monate); dieser Trend bestand unverändert bis zum Stichtag für die OS-Analysen.
Die Wirkung der Kombination auf PFS und ORR wurde ausserdem durch einen retrospektiven, unabhängigen, verblindeten Review der radiologischen Scans bestätigt. Die Verbesserung des PFS im Lenvatinib+Everolimus-Arm (Median 12.8 versus 5.6 Monate) war statistisch signifikant und klinisch relevant (Hazard Ratio [HR] = 0,45, [95% CI: 0,26; 0,79], p = 0,003) im Vergleich zum Everolimus-Arm. Die Ergebnisse für die ORR stimmten mit 35,5% im Lenvatinib+Everolimus-Arm mit denen der Prüfarztbeurteilung überein, wobei ein Patient eine komplette und 17 eine partielle Remission zeigten; im Everolimus-Arm zeigte kein Patient ein objektives Ansprechen auf die Behandlung.
Leistungsstatus
Patienten mit einem ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Status von 2 oder höher waren von der Studie 205, Patienten mit einem KPS (Karnofsky Performance Status) <70 waren von Studie 307 ausgeschlossen. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis dieser Patienten wurde nicht bewertet.
Pädiatrische Studien
Die Studie 216 untersuchte die Sicherheit und Wirksamkeit von Lenvatinib in Kombination mit Everolimus bei pädiatrischen Patienten (und jungen Erwachsenen im Alter von ≤21 Jahren) mit rezidivierten oder refraktären soliden Malignomen, einschliesslich ZNS-Tumoren. In der Studie 231 wurden die Anti-Tumor-Aktivität und die Sicherheit von Lenvatinib bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen im Alter von 2 bis ≤21 Jahren mit rezidivierten oder refraktären soliden Malignomen, einschliesslich EWS, RMS und HGG, untersucht. Die Wirksamkeit von Lenvatinib wurde in Studie 216 (64 Patienten) und Studie 231 (127 Patienten) bewertet, konnte aber nicht nachgewiesen werden, weshalb die Verwendung von Lenvatinib in dieser Population nicht unterstützt wird. (Für weitere pädiatrische Studien siehe auch Fachinformation von Lenvima.)