Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Hypertonie
Hypertonie ist eine bekannte Nebenwirkung von Lenvatinib (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). In der RCC-Studie trat diese im Mittel nach 4,9 Wochen auf. Der Blutdruck sollte vor der Behandlung mit Lenvatinib gut eingestellt sein. Die frühzeitige Erkennung und wirksame Behandlung der Hypertonie sind wichtig, um ein vorübergehendes Absetzen oder Dosisreduktionen von Lenvatinib zu vermeiden. Der Blutdruck sollte nach der ersten Behandlungswoche mit Lenvatinib sowie in den ersten 2 Monaten alle 2 Wochen kontrolliert werden, dann sollte die Kontrolle für die Dauer der Behandlung monatlich erfolgen. Sobald bei einem Patienten Blutdruckwerte von ≥140 mmHg systolisch oder ≥90 mmHg diastolisch auftreten, sollte antihypertensiv behandelt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei schlecht eingestelltem Blutdruck wurden schwerwiegende Nebenwirkungen, einschliesslich Aortendissektion (auch fatale Ereignisse), beobachtet.
Empfohlene Hypertonie-Behandlung:

Aneurysmen und Arteriendissektionen
Die Verwendung von VEGF-Signalweg-Hemmern bei Patienten mit oder ohne Hypertonie kann die Entstehung von Aneurysmen und/oder Arteriendissektionen begünstigen. Vor Beginn der Behandlung mit Lenvatinib sollte dieses Risiko bei Patienten mit Risikofaktoren wie Hypertonie oder Aneurysmen in der Vorgeschichte sorgfältig abgewogen werden.
Thrombotische Mikroangiopathie (TMA)
Thrombotische Mikroangiopathie (TMA), einschliesslich thrombotisch-thrombozytopenischer Purpura (TTP), wurden mit der Anwendung von Lenvatinib in Verbindung gebracht (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die Diagnose einer TMA sollte bei Patienten mit hämolytischer Anämie, Thrombozytopenie, Müdigkeit, fluktuierender neurologischer Manifestation, eingeschränkter Nierenfunktion und Fieber in Betracht gezogen werden. Die Lenvatinib-Therapie sollte bei Patienten, die eine TMA entwickeln, abgesetzt werden und es ist eine sofortige Behandlung erforderlich. Die TMA war nach Absetzen der Behandlung reversibel.
Proteinurie
Proteinurie wurde schon früh im Behandlungsverlauf berichtet. Der Urin sollte regelmässig auf Proteinurie kontrolliert werden. Wenn beim Teststreifen eine Proteinurie von ≥2+ festgestellt wird, ist eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung»). Beim Auftreten eines nephrotischen Syndroms ist Kisplyx abzusetzen.
Nierenversagen und -insuffizienz
Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über Nierenfunktionsstörungen und Nierenversagen berichtet. Als Hauptrisikofaktor wurde eine Dehydrierung und/oder Hypovolämie aufgrund von gastrointestinalen Nebenwirkungen ermittelt. Gastrointestinale Nebenwirkungen müssen aktiv behandelt werden, um das Risiko einer Niereninsuffizienz oder eines Nierenversagens zu reduzieren. Möglicherweise ist eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Herzinsuffizienz
Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über eine Herzinsuffizienz und eine reduzierte linksventrikuläre Ejektionsfraktion berichtet. Patienten sollten hinsichtlich klinischer Symptome und Anzeichen für eine kardiale Dekompensation überwacht werden, da eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich sein könnten (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)/Reversibles posteriores Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS)
Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über Fälle von PRES/RPLS berichtet (<1%). PRES/RPLS ist eine neurologische Störung, die mit Kopfschmerzen, Krampfanfällen, Lethargie, Verwirrtheit, veränderter mentaler Funktion, Blindheit und anderen Sehstörungen oder neurologischen Störungen einhergehen kann. Es kann eine leichte bis schwere Hypertonie vorliegen. Die Diagnose eines PRES/RPLS wird durch Magnetresonanztomographie gestellt. Es sollten geeignete Massnahmen zur Blutdruckeinstellung getroffen werden. Bei Patienten mit Symptomen oder Anzeichen eines PRES/RPLS ist eine Unterbrechung der Behandlung bis zum völligen Abklingen der Erkrankung erforderlich. Je nach Schweregrad der persistierenden neurologischen Symptome ist eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich.
Hepatotoxizität
Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde am häufigsten über einen Anstieg von Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST) und Bilirubin im Blut berichtet. Leberversagen und akute Hepatitis (<1%) wurden gemeldet. Die Fälle von Leberversagen wurden bei Patienten mit fortgeschrittenen Lebermetastasen beobachtet. Die Leberfunktionswerte sollten vor Beginn der Behandlung, anschliessend in den ersten 2 Monaten alle 2 Wochen und dann monatlich während der Behandlung kontrolliert werden. Bei einer Hepatotoxizität ist möglicherweise eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Hämorrhagien
Fälle von lebensbedrohlichen intrakranialen Tumorblutungen wurden bei Patienten mit Gehirnmetastasen beobachtet, die Lenvatinib erhielten. Die Unterbrechung, eine Dosisanpassung oder das Absetzen von Kisplyx ist möglicherweise erforderlich.
Arterielle Thromboembolien
Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über Fälle von arteriellen Thromboembolien (inklusive Schlaganfall, transitorische ischämische Attacke und Myokardinfarkt) berichtet. Lenvatinib wurde bei Patienten, bei denen in den vergangenen 6 Monaten eine arterielle Thromboembolie aufgetreten war, nicht untersucht. Bei diesen Patienten sollte Lenvatinib mit Vorsicht eingesetzt werden. Der Behandlungsentscheid sollte auf einer individuellen Nutzen-Risiko-Beurteilung erfolgen. Lenvatinib sollte nach einem arteriellen thromboembolischen Ereignis abgesetzt werden.
Auftreten einer Fistel und gastrointestinalen Perforation
Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über Fisteln oder gastrointestinale Perforationen und deren Folgen berichtet. Fisteln (z.B. gastrointestinale, bronchopleurale, tracheo-oesophagale, oesophagale, kutane, pharyngale Fisten, Fisteln des weiblichen Genitaltrakts) wurden in klinischen Studien mit Lenvatinib und nach der Markteinführung beobachtet. Zusätzlich wurde auch ein Pneumothorax mit und ohne klare Evidenz einer bronchopleuralen Fistel berichtet. Einige Berichte von gastrointestinalen Perforationen, Fisteln und Pneumothorax traten in Verbindung mit Tumorrückgang oder -nekrose auf. In den meisten Fällen traten Fisteln oder gastrointestinale Perforationen bei Patienten mit Risikofaktoren wie eine vorhergehende Operation oder Strahlentherapie auf. Bei Auftreten einer Fistel oder gastrointestinalen Perforation ist möglicherweise eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Verlängerung der QT-Zeit
Über eine Verlängerung der QT-/QTc-Zeit wurde häufiger bei Patienten berichtet, die mit Lenvatinib behandelt wurden, als bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden. Bei Patienten mit kongenitalem Long-QT-Syndrom, Myokardinsuffizienz, Bradyarrhythmien und Patienten, die Medikamente einnehmen, von denen bekannt ist, dass sie die QT-Zeit verlängern (z.B. Antiarrhythmika der Klasse Ia und III), sollten regelmässig Elektrokardiogramme durchgeführt werden. Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie, Hypokalzämie oder Hypomagnesiämie erhöhen das Risiko einer QT-Zeit-Verlängerung. Anomalitäten der Elektrolyte sollten monitoriert und vor Therapiebeginn sowie im Therapieverlauf korrigiert werden.
Schilddrüsendysfunktion und Störung der Suppression von Thyroidea-stimulierendem Hormon (TSH)
Lenvatinib beeinträchtigt die exogene Schilddrüsensuppression. Die Schilddrüsenfunktion sollte vor Beginn sowie regelmässig während der Behandlung mit Lenvatinib anhand von T3, T4 und TSH kontrolliert werden. Eine Schilddrüsenunterfunktion sollte entsprechend dem medizinischen Standard behandelt werden, um Euthyreose zu erhalten.
Wundheilungsstörungen
Es wurden keine formalen Studien zu Auswirkungen von Lenvatinib auf die Wundheilung durchgeführt. Wundheilungsstörungen, inklusive Fistelbildung und Wunddehiszenzen, wurden bei Patienten, unter Lenvatinib-Einnahme beobachtet. Lenvatinib sollte mindestens 6 Tage vor einem geplanten chirurgischen Eingriff abgesetzt werden. Es gibt nur beschränkte klinische Erfahrung zur Wiederaufnahme der Lenvatinib Therapie nach grösseren chirurgischen Eingriffen. Daher sollte die Entscheidung einer Fortführung der Behandlung mit Lenvatinib nach der klinischen Beurteilung der Wundheilung erfolgen.
Kieferosteonekrose
Es wurden Kieferosteonekrosen unter Lenvatinib Behandlung beobachtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Invasive zahnmedizinische Eingriffe sind ein bekannter Risikofaktor für die Entwicklung einer Kieferosteonekrose. Eine zahnmedizinische Untersuchung und angemessene präventive Zahnmedizin sollten vor der Einnahme von Lenvatinib in Erwägung gezogen werden. Patienten sollten während der Lenvatinib Therapie regelmässig zahnmedizinisch überwacht und in oraler Hygiene geschult werden. Invasive zahnmedizinische Eingriffe sollen während der Lenvatinib Therapie vermieden werden. Eine gleichzeitige Einnahme von Präparaten, die mit Kieferosteonekrose in Verbindung gebracht wurden, wie beispielsweise Bisphosphonate und Denosumab, sollte mit Vorsicht erfolgen.
Orale Kontrazeptiva
Es ist nicht bekannt, ob Lenvatinib die Wirksamkeit hormonaler Kontrazeptiva verringert. Frauen im gebärfähigen Alter sollten daher eine zusätzliche, nicht-hormonelle Verhütungsmethode anwenden. Es ist nicht bekannt, ob Lenvatinib das Risiko für thromboembolische Ereignisse in Kombination mit oralen Kontrazeptiva erhöht.
Frauen im gebärfähigen Alter
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Einnahme und einen Monat nach Beendigung der Behandlung mit Kisplyx eine hochwirksame Empfängnisverhütung anwenden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
Körpergewicht unter 60 kg
Patienten mit geringem Körpergewicht (<60 kg) hatten eine höhere Inzidenz für Hand-Fuss-Syndrom, Proteinurie, Stomatitis und andere Infektionen.
Ethnische Herkunft
Bei asiatischen Patienten war die Inzidenz von peripheren Ödemen, Hypertonie, Müdigkeit, PPE, Proteinurie, Thrombozytopenie und erhöhtem Thyreoidea-stimulierendem Hormon im Blut grösser als bei Kaukasiern.
Ältere Patienten
Lenvatinib sollte bei Patienten über 75 Jahren mit Vorsicht eingesetzt werden, da sie eine geringere Verträglichkeit gezeigt haben.
Pädiatrische Patienten
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lenvatinib bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis <18 Jahren wurde nicht nachgewiesen. In den pädiatrischen Studien 216 und 231 entsprach das allgemeine Sicherheitsprofil von Lenvatinib als Einzelwirkstoff oder in Kombination mit Everolimus demjenigen, dem bei mit Lenvatinib behandelten Erwachsenen beobachteten. Bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem Osteosarkom wurde eine höhere Häufigkeit von Pneumothorax berichtet als bei Erwachsenen mit DTC, HCC, RCC und EC (siehe auch Fachinformation von Lenvima).