Unerwünschte WirkungenDas Sicherheitsprofil von Lenvatinib basiert auf den gepoolten Daten von 497 RCC-Patienten, welche unter anderem in Studie 307/Keynote-581 mit Lenvatinib in Kombination mit Pembrolizumab behandelt wurden, und 62 RCC-Patienten, welche in Studie 205 mit Lenvatinib in Kombination mit Everolimus behandelt wurden, sowie 458 DTC-Patienten und 496 HCC-Patienten, welche mit Lenvatinib als Monotherapie behandelt wurden.
Lenvatinib in Kombination mit Pembrolizumab beim RCC
Das Sicherheitsprofil von Lenvatinib in Kombination mit Pembrolizumab basiert auf den Daten von 497 RCC-Patienten. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen (bei ≥30% der Patienten) waren Diarrhoe (61,8%), Hypertonie (51,5%), Fatigue (47,1%), Hypothyreose (45,1%), verminderter Appetit (42,1%), Übelkeit (39,6%), Stomatitis (36,6%), Proteinurie (33,0%), Dysphonie (32,8%) und Arthralgie (32,4%). Das häufigste arterielle thromboembolische Ereignis in der mit Lenvatinib plus Pembrolizumab behandelten Gruppe war Myokardinfarkt (3,2 %).
Die häufigsten schweren (Grad ≥3) unerwünschten Wirkungen (≥5%) waren Hypertonie (26,2%), erhöhte Lipase (12,9%), Diarrhoe (9,5%), Proteinurie (8,0%), erhöhte Amylase (7,6%), Gewichtsverlust (7,2%) und Fatigue (5,2%). Lenvatinib zeigte bei älteren Patienten über 75 Jahre eine verringerte Verträglichkeit/erhöhte Toxizität.
Bei den Patienten, bei denen aufgrund von unerwünschten Ereignissen die Dosis reduziert wurde, wurden keine nachteiligen Auswirkungen auf die Wirksamkeit der Behandlung festgestellt.
Zu Dosisanpassungen (Unterbrüche, Dosisreduktionen) der Therapie mit Lenvatinib, Pembrolizumab oder beiden Substanzen wegen unerwünschter Wirkungen kam es bei 80,1% der Patienten; die Behandlung mit Lenvatinib wurde bei 75,3% und die Verabreichung beider Substanzen bei 38,6% der Patienten unterbrochen. Eine Lenvatinib-Dosisreduktion wurde bei 68,4% der Patienten vorgenommen. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥5%), die bei Lenvatinib zu einer Dosisreduktion oder einem Therapieunterbruch führten, waren Diarrhoe (25,6%), Hypertonie (16,1%), Proteinurie (13,7%), Fatigue (13,1%), verminderter Appetit (10,9%), palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom (PPE) (10,7%), Übelkeit (9,7%), Asthenie (6,6%), Stomatitis (6,2%), erhöhte Lipase (5,6%) und Erbrechen (5,6%).
Bei 33,4 % der Patienten wurden Lenvatinib, Pembrolizumab oder beide Substanzen aufgrund einer Nebenwirkung abgesetzt. Bei 23,7 % wurde Lenvatinib und bei 12,9 % wurden beide Arzneimittel abgesetzt. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥1%), welche zum Absetzen von Lenvatinib, Pembrolizumab oder beiden Substanzen führten, waren Myokardinfarkt (2,4%), Diarrhoe (2,0%), Proteinurie (1,8%), Hautausschlag (1,4%). Unerwünschte Wirkungen, die am häufigsten (≥1%) zum Absetzen von Lenvatinib führten, waren Myokardinfarkt (2.2%) Proteinurie (1,8%) und Diarrhoe (1,0%). Hinweise zum Absetzen von Pembrolizumab siehe Fachinformation von Pembrolizumab.
Lenvatinib in Kombination mit Everolimus beim RCC
Das Sicherheitsprofil von Lenvatinib in Kombination mit Everolimus basieren auf den Daten von 62 Patienten, die nur einen Hinweis auf häufige Nebenwirkungen bei RCC-Patienten ermöglichen. Die in diesem Abschnitt aufgelisteten unerwünschten Wirkungen basieren auf den gepoolten Sicherheitsdaten aus den Studien von 62 RCC-Patienten und 458 Patienten mit Schilddrüsenkarzinom (DTC) (siehe auch Fachinformation von Lenvima).
Die am häufigsten in den RCC- und DTC-Studien berichteten Nebenwirkungen (bei ≥30% der Patienten) waren Diarrhoe, Hypertonie, Fatigue, Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, Erbrechen, Übelkeit, Proteinurie, Stomatitis, Kopfschmerzen, Dysphonie, palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom (PPE), periphere Ödeme und Hypercholesterinämie. Hypertonie und Proteinurie traten tendenziell früh in der Behandlung mit Lenvatinib auf.
Die wichtigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren Nierenversagen und Nierenfunktionsstörung (11,3%), arterieller Thromboembolie (3,9%)*, Herzversagen (1,6%), zerebrale Blutungen (1,6%), intrakranielle Tumorblutung (0,7%)*, posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom [PRES]/reversibles posteriores Leukoencephalopathiesyndrom [RPLS] (0,2%)* und Leberversagen (0,2%)*. [*: Häufigkeit aus der DTC-Population].
In der RCC Studienpopulation führten unerwünschte Wirkungen bei 67,7% der Patienten zu Dosisreduktionen und 29,0% der Patienten brachen die Behandlung ab. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥5%), die in der mit Lenvatinib plus Everolimus behandelten Gruppe zu Dosisreduktionen führten, waren Diarrhoe (21,0%), Thrombozytopenie (6,5%) und Erbrechen (6,5%).
Unerwünschte Wirkungen, die unter der Kombination von Lenvatinib mit Pembrolizumab häufiger auftraten als unter der Lenvatinib-Monotherapie, waren Hypothyreose (inkl. erhöhtes Thyreoidea-stimulierendes Hormon im Blut), Hypercholesterinämie, Diarrhoe, erhöhte Lipase, erhöhte Amylase, Hautausschlag (inkl. makulopapulöser Hautausschlag) und erhöhtes Kreatinin im Blut.
Unerwünschte Wirkungen, die in der Kombination von Lenvatinib mit Everolimus häufiger auftraten als in der Monotherapie mit Lenvatinib sind Hypothyreoidismus (inkl. erhöhtes Thyreoidea-stimulierendes Hormon), Hypercholesterinämie und schwere Durchfälle.
In den DTC- und RCC-Studien wurden ähnliche unerwünschte Wirkungen beobachtet.
Unerwünschte Wirkungen von Lenvatinib in den RCC, DTC und HCC-Studien (Kisplyx ist für DTC und HCC nicht zugelassen):
Die Häufigkeitsangaben zu den im Rahmen der klinischen Studien aufgetretenen unerwünschten Wirkungen basieren auf den Häufigkeiten der berichteten unerwünschten Ereignisse jeglicher Ursache. Dies bedeutet, dass ein Teil der als eine bestimmte unerwünschte Wirkung erfassten Ereignisse auch auf andere Ursachen als das Arzneimittel zurückzuführen sein könnte, wie z.B. die Grunderkrankung, andere Medikation(en) oder von den genannten Faktoren unabhängige Ursachen. Die Einteilung erfolgt nach der höchsten beobachteten Häufigkeit, unabhängig von der Indikation und Studie.
Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig: (≥1/10), Häufig: (≥1/100, <1/10), Gelegentlich: (≥1/1'000, <1/100).
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Häufigkeit
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Monotherapie oder Kombination mit Everolimus
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Kombination mit Pembrolizumab
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Infektionen und parasitäre Erkrankungen
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sehr häufig
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Harnwegsinfekt (10,5%)
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häufig
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Harnwegsinfekt
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gelegentlich
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Perinealabszess
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Perinealabszess
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Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
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sehr häufig
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Thrombozytopenie* (28,5%), Leukopenie* (12,5%), Neutropenie* (13,1%)
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häufig
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Lymphopeniea
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Lymphopeniea, Thrombozytopeniea, Leukopeniea, Neutropeniea
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gelegentlich
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Milzinfarkt
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Endokrine Erkrankungen
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sehr häufig
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Hypothyreose* (24,2%), erhöhtes Thyreoidea-stimulierendes Hormon im Blut* (11,3%)
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Hypothyreose* (45,1%), erhöhtes Thyreoidea-stimulierendes Hormon im Blut (10,5%)
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häufig
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Hyperthyreose§ Nebenniereninsuffizienz
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gelegentlich
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Nebenniereninsuffizienz
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Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
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sehr häufig
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verminderter Appetit‡ (53,7%), Gewichtsverlust‡ (52,6%), Hypercholesterinämie*,b (35,5%), Hypokalzämie (12,9%), Dehydrierung (12,9%), Hypokaliämie (10,0%)
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verminderter Appetit (42,1%), Gewichtsverlust (29,6%), Hypercholesterinämieb (12,7%)
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häufig
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Hypomagnesiämieb
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Hypokalzämie, Hypokaliämie, Dehydrierung, Hypomagnesiämieb
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Psychiatrische Erkrankungen
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sehr häufig
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Schlaflosigkeit (16,1%)
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Schlaflosigkeit (11,5%)
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Erkrankungen des Nervensystems
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sehr häufig
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Kopfschmerzen (35,8%), Dysgeusie (16,8%), Schwindel (16,2%)
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Kopfschmerzen (24,5%), Dysgeusie (12,7%), Schwindel (12,3%)
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häufig
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Zerebrovaskulärer Insult
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gelegentlich
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posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom, Monoparese, transitorische ischämische Attacke
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posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom, transitorische ischämische Attacke, Zerebrovaskulärer Insult
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Herzerkrankungen
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häufig
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Myokardinfarkt**,c, Herzinsuffizienz, Verlängerte QT-Zeit im EKG, reduzierte Ejektionsfraktion
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Myokardinfarkt**,c, Verlängerte QT-Zeit im EKG
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gelegentlich
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Herzinsuffizienz**, reduzierte Ejektionsfraktion
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Gefässerkrankungen
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sehr häufig
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Hypertonie‡,e (70,1%), Blutungen**,d (40,4%), Hypotonie (11,1%)
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Hypertonie**,e (52,1%), Blutungen**,d (29,4%)
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häufig
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Hypotonie
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gelegentlich
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Thrombotische Mikroangiopathie
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nicht bekannt
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Aneurysmen und Arteriendissektionen, Thrombotische Mikroangiopathie
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Aneurysmen und Arteriendissektionen**
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Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
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sehr häufig
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Dysphonie (35,6%) Husten (37,1%)
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Dysphonie (32,8%) Husten (27.4%)
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häufig
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Lungenembolie**
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Lungenembolie**
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gelegentlich
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Pneumothorax#
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Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
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sehr häufig
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Diarrhoe (80,6%), Erbrechen (48,4%), Übelkeit (45,2%), orale Entzündungeng (43,5%), abdominale Schmerzenf (37,1%), Obstipation (25,6%), Schmerzen im Mundbereichh (24,5%), Mundtrockenheit (16,6%), Dyspepsie (16,1%)
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Diarrhoe (61,8%), orale Entzündungeng (39,0%), Übelkeit (29,6%), abdominale Schmerzenf (29,6%), Erbrechen (27,2%), Obstipation (26,6%), erhöhte Amylase (16,3%), erhöhte Lipase (15,5%), Schmerzen im Mundbereichh (15,1%), Dyspepsie (11,7%), Mundtrockenheit (11,1%)
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häufig
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Analfistel, Flatulenz
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Pankreatitisi, Flatulenz
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gelegentlich
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Pankreatitis, Colitis
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Analfistel, Colitis
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Leber- und Gallenerkrankungen
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sehr häufig
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Erhöhtes Bilirubin im Blut*,‡ (16,5%), Hypalbuminämie* (12,1%), erhöhte Aspartat-Aminotransferase* (13,7%), erhöhte Alanin-Aminotransferase* (11,1%)
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Erhöhte Alanin-Aminotransferase (11,9%), erhöhte Aspartat-Aminotransferase (11,1%)
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häufig
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Leberversagen**,k, hepatische Enzephalopathiel, erhöhte alkalische Phosphatase im Blut, Leberfunktionsstörung, erhöhte Gamma-Glutamyltransferasek
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Cholezystitis, Leberfunktionsstörungen, Hypoalbuminämie, erhöhtes Bilirubin im Blutj, erhöhte alkalische Phosphatase im Blut, erhöhte Gamma-Glutamyltransferasek
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gelegentlich
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Hepatozelluläre Schädigung/Hepatitism
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Leberversagen**,k, Hepatische Enzephalopathiel, Hepatozelluläre Schädigung/Hepatitism
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Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
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sehr häufig
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Palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom‡ (34,1%), Rash (22,6%), Alopezie (13,3%)
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Palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom (29,0%), Rash (23,9%)
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häufig
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Hyperkeratose
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Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
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sehr häufig
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Arthralgie (30,8%), Rückenschmerzen (24,2%), Myalgie (19,7%), Schmerzen in Extremitäten (18,1%), Muskel- und Knochenschmerzen (17,5%)
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Arthralgie (32,4%), Rückenschmerzen (17,7%), Myalgie (15,3%), Schmerzen in Extremitäten (13,9%), Muskel- und Knochenschmerzen (13,5%)
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gelegentlich
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Kieferosteonekrose
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Erkrankungen der Nieren und Harnwege
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sehr häufig
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Proteinurie ‡ (38,9%)
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Proteinurie (33,0%), erhöhtes Kreatinin im Blut** (14,9%)
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häufig
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Nierenversagen**,j, Nierenfunktionsstörung, erhöhtes Kreatinin im Blut, erhöhter Harnstoff im Blut
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Nierenversagen, erhöhter Harnstoff im Blut
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gelegentlich
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Nephrotisches Syndrom#
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Nierenfunktionsstörung, Nephrotisches Syndrom
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Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
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sehr häufig
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Müdigkeit ‡ (59,7%), periphere Ödeme (33,9%), Asthenie (25,1%),
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Müdigkeit (47,1%), Asthenie (16,9%), periphere Ödeme (13,5%)
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häufig
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Unwohlsein
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Unwohlsein
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gelegentlich
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Wundheilungsstörungen#
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Wundheilungsstörungen, Nicht-gastrointestinale Fistelno
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unbekannt
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Nicht-gastrointestinale Fisteln#,o
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*: Diesen Nebenwirkungen werden häufiger in der Kombinations- als Monotherapie beobachtet.
**: Beinhaltet Fälle mit tödlichem Verlauf.
‡: Häufigkeit der DTC-Patientenpopulation
#: Daten aus der Marktüberwachung und klinischen Studien
§: Beobachtet nur in Kombination mit Pembrolizumab, nicht in Kisplyx-Monotherapie
Die folgenden Begriffe wurden zusammengefasst:
a: Thrombozytopenie umfasst Thrombozytopenie und erniedrigte Thrombozytenzahl. Lymphopenie umfasst Lymphopenie und verringerte Lymphozytenzahl. Neutropenie umfasst Neutropenie und verminderte Neutrophilenzahl. Leukopenie umfasst Leukopenie und verminderte Anzahl weisser Blutkörperchen
b: Hypomagnesiämie umfasst Hypomagnesiämie und verringertes Magnesium im Blut. Hypercholesterinämie umfasst Hypercholesterinämie und erhöhtes Cholesterin im Blut.
c: Myokardinfarkt umfasst Myokardinfarkt und akuten Myokardinfarkt.
d: Blutung umfasst Epistaxis, Hämoptyse, Hämaturie, Kontusion, Hämatochezie, Zahnfleischbluten, Petechien, pulmonale Blutung, rektale Blutung, Blut im Urin, Hämatom, vaginale Blutung, konjunktivale Blutung, hämorrhoidale Blutung, intrakranielle Tumorblutung, laryngeale Blutung, Ekchymose, verstärkte Hämatomneigung, Blutungen nach chirurgischen Eingriffen, Purpura, Hautblutung, Aneurysmaruptur, arterielle Blutung, Augenblutung, Magenblutung, hämorrhagische Gastroduodenitis, gastrointestinale Blutung, Hämatemese, Blutung, hämorrhagischen Schlaganfall, Meläna, Metrorrhagie, Nagelbettblutung, Hämothorax, postmenopausale Blutung, hämorrhagische Proktitis, Nierenhämatom, Milzblutung, Splitterblutung, Subarachnoidalblutung, tracheale Blutung, Tumorblutung.
e: Hypertonie umfasst Hypertonie, hypertensive Krise, erhöhten diastolischen Blutdruck und erhöhten Blutdruck.
f: Gastrointestinale und abdominelle Schmerzen umfassen abdominelle Beschwerden, abdominelle Schmerzen, Unterbauchschmerzen, Oberbauchschmerzen, Druckschmerzhaftigkeit des Abdomens, epigastrische Beschwerden und gastrointestinale Schmerzen.
g: Orale Entzündung umfasst aphthöse Stomatitis, Stomatitis, Glossitis, Mundgeschwüre und Schleimhautentzündung.
h: Orale Schmerzen umfasst orale Schmerzen, Glossodynie sowie oropharyngeale Schmerzen.
i: Pankreatitis umfasst Pankreatitis und akute Pankreatitis.
j: Erhöhtes Bilirubin im Blut umfasst Hyperbilirubinämie, Bilirubin im Blut erhöht, Ikterus und erhöhtes konjugiertes Bilirubin. Hypalbuminämie umfasst Hypalbuminämie und vermindertes Albumin im Blut.
k: Leberversagen umfasst Leberversagen, akutes Leberversagen und chronisches Leberversagen.
l: Hepatische Enzephalopathie umfasst hepatische Enzephalopathie, hepatisches Koma, metabolische Enzephalopathie und Enzephalopathie.
m: Hepatozelluläre Schädigung und Hepatitis umfassen arzneimittelinduzierte Leberschäden, hepatische Steatose und cholestatische Leberschäden.
n: Nierenversagen umfasst akute prärenale Insuffizienz, Niereninsuffizienz, akute Niereninsuffizienz und Nierentubulusnekrose.
o: Nicht-gastrointestinale Fisteln schliessen Fisteln ein, die ausserhalb des Magens und Darmes auftreten, wie z.B. Trachealfisteln, Ösophagotrachealfisteln, Ösophagusfisteln, Hautfisteln und Fisteln im weiblichen Genitaltrakt.
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Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
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