Zusammensetzung

Wirkstoffe
[18F] Flutemetamolum (18F) 150 MBq zur Referenzeit.
Hilfsstoffe
Ethanolum anhydricum (55,2 mg), Polysorbatum 80, Natrii chloridum (9,00 mg) Natrii dihydrogenophosphas dihydricus (0,49 mg), Dinatrii phosphas dodecahydricus (3,88 mg), Aqua ad iniectabilia.
Jeder Milliliter Lösung enthält 4,1 mg Natrium.
Spezifikationen
Radiochemische Reinheit: ≥ 90 %
Radionuklid-Reinheit: ≥ 99,9 %
Die Aktivität pro Durchstechflasche kann zwischen 150 MBq und 1500 MBq liegen.
Kalibrierungsdatum: siehe Lieferschein und Packungsetiketten.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

VIZAMYL ist ein radiopharmazeutisches Arzneimittel für die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) zur Darstellung der Dichte neuritischer β-Amyloid-Plaques im Gehirn erwachsener Patienten mit kognitiver Beeinträchtigung, die auf die Alzheimer-Krankheit (Alzheimer's Disease; AD) und auf andere Ursachen von kognitiver Beeinträchtigung untersucht werden. VIZAMYL sollte in Verbindung mit einer klinischen Untersuchung angewendet werden.
Ein negativer Scan zeigt wenige bis keine Plaques, was nicht mit einer Diagnose von AD konsistent ist. Für Einschränkungen einer positiven Aufnahme siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Anwendungsbeschränkungen».
Radiodiagnostikum

Dosierung/Anwendung

Eine PET-Aufnahme mit Flutemetamol (18F) sollte durch einen Arzt angefordert werden, der in der klinischen Diagnostik neurodegenerativer Erkrankungen erfahren ist. VIZAMYL-Bilder sollten nur von in der Interpretation von PET-Bildern mit Flutemetamol (18F) geschulten Auswertern beurteilt werden. In Fällen, bei denen Unsicherheit hinsichtlich der Lokalisation von grauer Substanz und der Grenze von grauer zu weisser Substanz in der PET-Aufnahme besteht, wird empfohlen, kürzlich erfolgte Computertomographie (CT)- oder Magnetresonanz (MR)-Aufnahmen des Patienten heranzuziehen, um fusionierte PET-CT oder PET-MR Bilder zu erhalten (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen; Interpretation der VIZAMYL-Bilder»).
Dosierung
Erwachsene
Die empfohlene Aktivität für einen Erwachsenen beträgt 185 MBq Flutemetamol (18F), intravenös angewendet (als Bolus innerhalb von etwa 40 Sekunden). Das Injektionsvolumen sollte nicht kleiner sein als 1 ml und 10 ml nicht überschreiten.
Besondere Patientengruppen
Für dieses Arzneimittel wurden keine ausführlichen Studien zu Dosisbereich und Dosisanpassung bei Gesunden und besonderen Patientengruppen durchgeführt. Die Pharmakokinetik von Flutemetamol (18F) bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörung wurde nicht beschrieben.
Ältere Patienten
Es wird keine altersabhängige Dosisanpassung empfohlen.
Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen
VIZAMYL wurde nicht bei Patienten mit erheblicher Nieren- oder Leberfunktionsstörung untersucht. Die anzuwendende Aktivität ist sorgfältig abzuwägen, da es bei diesen Patienten möglicherweise zu einer erhöhten Strahlenbelastung kommen kann (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Kinder und Jugendliche
VIZAMYL ist bei Kindern und Jugendlichen nicht indiziert.
Art der Anwendung
VIZAMYL ist zur intravenösen Anwendung bestimmt. Die Aktivität von Flutemetamol (18F) muss unmittelbar vor der Anwendung mit einem Aktivitätsmessgerät gemessen werden.
Die Injektion von VIZAMYL über einen kurzen intravenösen Katheter (ca. 12,5 cm oder weniger) minimiert die potenzielle Adsorption des Wirkstoffs am Katheter. VIZAMYL ist zur Mehrfachentnahme bestimmt. Es darf nicht verdünnt werden.
Die Dosis wird durch intravenöse Bolusinjektion innerhalb von etwa 40 Sekunden gegeben. Bei Verwendung eines intravenösen Zugangs ist nach der Injektion mit 5 ml bis 15 ml steriler Kochsalzlösung 9 mg/ml (0,9 %) nachzuspülen, um die vollständige Gabe der Dosis sicherzustellen. Die Injektion von Flutemetamol (18F) muss intravenös erfolgen, um eine Strahlenbelastung aufgrund lokaler Extravasation sowie Artefakte bei der Bildgebung zu vermeiden.
Bildakquisition
Die VIZAMYL-Aufnahmen sollten 90 Minuten nach Injektion beginnen und im 3D-Modus eines PET-Scanners mit adäquater Datenkorrektur erfasst werden. Der Patient ist in Rückenlage so zu positionieren, dass sein Gehirn (einschliesslich des Kleinhirns) in einem einzigen Sichtfeld liegt. Der auf einer Kopfstütze abgelegte Kopf des Patienten sollte so geneigt sein, dass die AC-PC-Ebene von vorderer Kommissur und hinterer Kommissur rechtwinklig zur Achse des PET-Scanners liegt. Zur Verminderung von Kopfbewegungen können ein Band oder flexible Kopfstützen verwendet werden.
Es wird eine iterative oder gefilterte Rückprojektions-Rekonstruktion mit einer Schichtdicke von 2 bis 4 mm und einer axialen Matrixgrösse von 128 x 128 mit Pixelgrössen von etwa 2 mm empfohlen. Ein Glättungsfilter kann mit einer vollen Halbwertsbreite (Full Width Half Maximum; FWHM) von bis zu 5 mm im Nachhinein angewendet werden. Dabei sollte die Filter-FWHM so gewählt werden, dass das Signal-Rausch-Verhältnis optimiert und die Schärfe des rekonstruierten Bildes beibehalten wird. Die Aufnahmezeit beträgt normalerweise 20 Minuten.
Strahlenexposition
Die nachfolgende Tabelle 1 zeigt die Dosimetrie, die mithilfe der OLINDA/EXM (Organ Level INternal Dose Assessment/Exponential Modeling) Software errechnet wurde. Tabelle 1 zeigt die geschätzte absorbierte Strahlendosis bei Erwachsenen nach intravenöser Injektion von VIZAMYL. Die Werte wurden unter Annahme einer Harnblasenentleerung in 3,5-Stunden Intervallen sowie unter Verwendung humaner Biodistributionsdaten und der OLINDA/EXM Software berechnet.
Tabelle 1 Geschätzte absorbierte Strahlendosis durch intravenöse Injektion von VIZAMYL (Erwachsene)

Die effektive Dosis für Erwachsene, die sich aus einer Anwendung einer maximal empfohlenen Aktivität von 185 MBq bei einem Erwachsenen mit einem Gewicht von 70 kg ergibt, liegt bei etwa 5,9 mSv. Bei einer angewendeten Aktivität von 185 MBq beträgt die typische Strahlendosis im Zielorgan (Gehirn) 2,0 mGy. Wenn im Rahmen der PET-Untersuchung gleichzeitig ein CT-Scan durchgeführt wird, erhöht sich die Exposition gegenüber ionisierender Strahlung gemäss den für die CT-Bildakquisition verwendeten Einstellungen.
Bei einer angewendeten Aktivität von 185 MBq betragen die typischen, absorbierten Strahlendosen an den kritischen Organen Gallenblase, Harnblasenwand, Wand des oberen Dickdarms, Wand des unteren Dickdarms, Dünndarm und Leber jeweils 53,1 mGy, 26,8 mGy, 21,8 mGy, 7,8 mGy, 18,9 mGy und 10,5 mGy.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe, siehe Rubrik «Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit».

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Mögliche Überempfindlichkeitsreaktionen oder anaphylaktische Reaktionen
Beim Auftreten von hypersensitiven oder anaphylaktischen Reaktionen muss die Anwendung des Arzneimittels sofort abgebrochen und gegebenenfalls eine intravenöse Behandlung eingeleitet werden. Um im Notfall Sofortmassnahmen ergreifen zu können, müssen die notwendigen Arzneimittel und Ausrüstung, wie etwa ein Endotrachealtubus und ein Beatmungsgerät, griffbereit sein.
Individuelle Begründung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses
Bei jedem Patienten muss die Strahlenbelastung durch den zu erwartenden Nutzen gerechtfertigt sein. Die zum Erreichen der erforderlichen diagnostischen Information angewendete Aktivität sollte in jedem Fall so niedrig wie möglich bemessen werden.
Nieren-/Leberfunktionsstörung
Bei diesen Patienten ist eine sorgfältige Abwägung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses erforderlich, da es zu einer erhöhten Strahlenbelastung kommen kann. Flutemetamol (18F) wird primär über das hepatobiliäre System ausgeschieden. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion kann es zu einer erhöhten Strahlenbelastung kommen. Siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung».
Kinder und Jugendliche
Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen, siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» oder «Eigenschaften/Wirkungen».
Interpretation der VIZAMYL-Bilder
VIZAMYL-Bilder sollten nur von in der Interpretation von PET-Bildern mit Flutemetamol (18F) geschulten Auswertern beurteilt werden. Ein negativer Scan zeigt keine oder eine geringe Dichte kortikaler neuritischer β-Amyloid-Plaques. Ein positiver Scan zeigt eine mittlere bis hohe Dichte. Bei der Bestimmung der Dichte neuritischer β-Amyloid-Plaques im Gehirn wurden Interpretationsfehler, einschliesslich falsch negativer und falsch positiver Befunde, beobachtet. Die Bildinterpretation sollte unabhängig von den klinischen Patientendaten überprüft werden. Die Verwendung klinischer Daten bei der Interpretation von VIZAMYL-PET-Bildern wurde nicht evaluiert.
PET-Bilder sollten mithilfe einer Sokoloff-, Regenbogen- oder Spektrum-Farbskala ausgewertet werden. Der Auswerter sollte die Signalstärke in der kortikalen grauen Substanz mit der maximalen Signalstärke in der weissen Substanz vergleichen. Die Bilder sollten systematisch ausgewertet werden (siehe Abbildung 1). Beginnend auf Ebene des Pons (p) wird nach oben gescrollt über
·Die Frontallappen und anteriores Cingulum (f, ac, axiale Ansicht)
·Posteriores Cingulum und Precuneus (pc, sagittale Ansicht)
·Temporo-parietale Aspekte einschliesslich Insula (in, axiale Ansicht und tp-in, koronare Ansicht)
·Laterale Temporallappen (It, axiale Ansicht)
·Striatalregion (s, axiale Ansicht)
Die Interpretation der Bilder erfolgt visuell durch Vergleich der Aktivität in der kortikalen grauen Substanz mit der Aktivität der angrenzenden kortikalen weissen Substanz.
·Das Muster einer Region wird als negativ (normal) angesehen, wenn das Tracersignal in den kortikalen Regionen niedrig ist (d. h. deutlich niedrigere Signalintensität im Vergleich zur angrenzenden weissen Substanz und ähnliche Intensität wie in den Regionen des Kleinhirns, die viel graue Substanz aufweisen). Auf den Bildern ist das Signal in Regionen grauer Substanz nicht vollständig abwesend, da Tracerbindung in angrenzenden Regionen weisser Substanz aufgrund von PET-Partialvolumen-Auflösungseffekten die Regionen grauer Substanz beeinflusst.
·Eine Region wird als positiv (abnormal) angesehen, wenn das Tracersignal in den Kortikalregionen hoch erscheint (d.h. etwa gleiche oder höhere Signalintensität als die angrenzende weisse Substanz und höhere Signalintensität als die Regionen des Kleinhirns, die viel graue Substanz aufweisen).
·Wenn einer dieser Bereiche deutlich positiv (abnormal) ist, sollte das Bild als positiv (abnormal) klassifiziert werden. Anderenfalls sollte es als negativ (normal) klassifiziert werden.
Eine Atrophie kann in vielen Bereichen des Gehirns vorliegen und die Bildauswertung erschweren, da ein Verlust grauer Substanz zu einer reduzierten Traceranreicherung führt, wodurch es schwieriger wird, einen positiven Scan zu erkennen. Es wird dringend empfohlen, MRT- oder CT-Bilder, wenn verfügbar, als Hilfestellung bei der Interpretation des VIZAMYL-Bildes heranzuziehen, insbesondere wenn eine Atrophie vermutet wird.
Abbildung 1
VIZAMYL-PET-Fälle mit Beispielen eines negativen Flutemetamol (18F) PET-Scans (links) und eines positiven Scans (rechts). Gezeigt werden die axiale Darstellung (erste Reihe), sagittale Darstellung (zweite Reihe) und koronare Darstellung (dritte Reihe).

Abbildung 1. Axiale (a), sagittale und koronare Sicht eines negativen (links) und positiven (rechts) Flutemetamol (18F) Scans. Die negativen Scans zeigen ein sulkales/gyrales Muster der weissen Substanz. Die sulkalen und gyralen Muster sind in den positiven Scans rechts nicht erkennbar. Zu beachten ist, dass auf den positiven Scans die Intensität in den Bereichen der grauen Substanz höher ist (>60 % des Maximums) im Vergleich zu den negativen Scans, und dass die Intensität in einer scharfen konvexen Kante zum Rand strahlt. Die negativen Scans zeigen eine spitz zulaufende Intensität zu den Randbereichen des Gewebes hin. Zu beachten sind auch die medialen Bereiche, in denen höhere Intensitäten in der grauen Substanz auf den positiven Bildern rechts zu sehen sind.
Legende: Graue Substanz – f frontales und ac anteriores Cingulum, pc posteriores Cingulum und Precuneus, lt lateral temporal, tp temporo-parietal und in Insula, s Striatum. Weisse Substanz – p Pons und cc Corpus callosum.
Die quantitative Bewertung der kortikalen radioaktiven Signalintensität mittels einer validierten, CE-zertifizierten Software kann zur Unterstützung der visuellen Bildinterpretation der Verteilung des radioaktiven Signals herangezogen werden. Solche Software bietet die Berechnung der Amyloid-Gesamtmenge im Gehirn durch Division der mittleren Bild-Intensität in den kortikalen Bereichen, die mit der Ablagerung von Amyloid in Verbindung gebracht worden sind (erhöht bei AD-Patienten), durch die mittlere Bild-Intensität in einem Referenz-Bereich wie dem Pons. Dieser Wert wird als Standard Uptake Value Ratio (SUVR) bezeichnet. Dichotome visuelle Auswertungen von Scans mit Flutemetamol (18F) wurden hinsichtlich der Grenze zwischen geringer und mittlerer Dichte neuritischer Plaques validiert. Mit dem Pons als Referenz-Bereich wurden mittels CE-zertifizierter Software die SUVR-Grenzwerte im Bereich von 0,59 bis 0,61 ermittelt, die eine sehr hohe Übereinstimmung mit der visuellen Interpretation zeigten (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen») und als Ergänzung zur visuellen Bildinterpretation eingesetzt werden.
Benutzer müssen vom Software-Hersteller in der Verwendung der CE-zertifizierten Software geschult sein und müssen ein Training zur Auswertung der visuellen Interpretation von Vizamyl-Bildern absolviert haben.
Falls die Ergebnisse der Quantifizierung inkonsistent mit denen der visuellen Interpretation sind, sollten folgende Schritte in Betracht gezogen werden, um zu einer finalen Interpretation zu kommen.
Die Aufnahme sollte zuerst visuell interpretiert werden.
Anschließend wird die Quantifizierung entsprechend den Herstelleranweisungen inklusive der Qualitätsüberprüfung des Quantifizierungsprozesses durchgeführt. Das Ergebnis der Quantifizierung sollte mit der visuellen Interpretation verglichen werden, wobei auf die erwarteten Variationsbereiche für negative und positive Scans zu achten ist. Falls die Quantifizierungswerte nicht mit der visuellen Interpretation übereinstimmen, sollte der Auswerter:
1. Die Eingrenzung der relevanten Bereiche (Regions of interest / ROIs) auf dem Scan überprüfen. Die ROIs sollten in der grauen Substanz des Gehirns liegen, sodass sie weder Liquor noch signifikante Bereiche der weißen Substanz miteinschließen.
2. Die Platzierung der Referenz-ROI(s) überprüfen, um sicherzustellen, dass sie alle gut an die Referenzregion angepasst sind. Weiter sollte das Erscheinungsbild des Referenzbereichs auf strukturelle Anomalien oder Bereiche verminderter Durchblutung geprüft werden.
3. Besonderheiten bei unterschiedlichen visuellen und quantitativen Ergebnissen:
i) Wurde die Aufnahme visuell als Amyloid-positiv und bei der Quantifizierung negativ oder grenzwertig bewertet, sollten die visuell-positiven Bereiche mit den äquivalenten, durch ROI untersuchten Bereichen verglichen werden. Im Falle einer stark fokalisierten Traceraufnahme kann es sein, dass der ROI eine größere Fläche beprobt und dadurch der Durchschnittswert von ROI ein Amyloid negatives Ergebnis generiert. Weiter könnten atrophe Bereiche bei einer visuellen Interpretation ausgeschlossen, jedoch bei einer Quantifizierung miteinbezogen worden sein.
ii) Wurde die Aufnahme visuell als Amyloid-negativ und bei der Quantifizierung als positiv bewertet, sollte der Referenzbereich überprüft werden. Bei Zweifeln an der Genauigkeit der Eingrenzung der ROIs oder bei einer offensichtlich verringerten Anreicherung, sollte ein alternativer Bereich untersucht werden (die Software kann eine gewisse Anzahl an Referenz-Bereichen zulassen). Weiter sollte die Platzierung der kortikalen ROIs überprüft werden; sollten sie weiße Substanz enthalten, könnte dies zu erhöhten Quantifizierungswerten führen.
4. Eine finale Interpretation des Scans basierend auf der visuellen Interpretation nach Durchführung der oben genannten Schritte 1 bis 3 durchführen.
Anwendungsbeschränkungen
Eine Diagnose der AD oder einer anderen kognitiven Störung kann nicht allein anhand eines positiven Scans erfolgen, da Ablagerungen neuritischer Plaques in der grauen Substanz sowohl bei asymptomatischen älteren Patienten als auch bei einigen neurodegenerativen Demenzen (Alzheimer-Krankheit, aber auch Lewy-Körperchen-Demenz und Parkinson-Demenz) auftreten können. Die Wirksamkeit von Flutemetamol (18F) zur Überwachung eines Ansprechens auf eine Therapie wurde nicht untersucht (siehe Rubrik «Eigenschaften/ Wirkungen»).
Manche Scans können aufgrund von Bildrauschen, Atrophie mit einem ausgedünnten kortikalen Band oder Bewegungsunschärfe schwierig zu interpretieren sein und möglicherweise zu Fehlern bei der Auswertung führen. Für Fälle, bei denen Unsicherheit hinsichtlich der Lokalisation der grauen Substanz und Abgrenzung von grauer zu weisser Substanz in der PET-Aufnahme besteht und ein koregistriertes aktuelles CToder MR-Bild vorhanden ist, sollte der Auswerter das fusionierte PET-CT- oder PET-MR-Bild heranziehen, um die Beziehung zwischen der PET-Anreicherung und der Anatomie der grauen Substanz abzuklären.
Nach der Untersuchung
Enger Kontakt mit Kleinkindern und schwangeren Frauen sollte während der ersten 24 Stunden nach der Injektion eingeschränkt werden.
Spezielle Warnhinweise
Dieses Arzneimittel enthält 7 Vol.% Ethanol (Alkohol), d.h. bis zu 552 mg (etwa 0,7 ml) pro Dosis, entsprechend 14 ml Bier oder 6 ml Wein pro Dosis. Die geringe Alkoholmenge in diesem Arzneimittel hat keine wahrnehmbaren Auswirkungen.
Dieses Arzneimittel enthält 41 mg Natrium pro Dosis, entsprechend 2 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
Für Vorsichtsmassnahmen zur Vermeidung von Gefahren für die Umwelt siehe Rubrik «Sonstige Hinweise».

Interaktionen

Es wurden keine Studien zu pharmakodynamischen Arzneimittelwechselwirkungen bei Patienten durchgeführt, um festzustellen, inwieweit, sofern vorhanden, die gleichzeitige Gabe anderer Arzneimittel die VIZAMYL-Bildergebnisse verändern könnte. Es wurden keine in vivo-Studien zu Wechselwirkungen durchgeführt.
In vitro-Bindungsstudien zeigten keine Beeinflussung der Flutemetamol (18F)-Bindung an β-Amyloid-Plaques bei Vorliegen anderer Arzneimittel, die üblicherweise von AD-Patienten eingenommen werden.

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter
Eine Schwangerschaft ist vor der Verabreichung auszuschliessen. Wenn eine Anwendung von Radiopharmazeutika bei einer Frau im gebärfähigen Alter vorgesehen ist, ist es wichtig festzustellen, ob diese schwanger ist oder nicht (z.B. durch einen Schwangerschaftstest). Sofern die Menstruation ausgeblieben ist, ist von einer Schwangerschaft auszugehen, bis das Gegenteil bewiesen ist. Wenn Zweifel hinsichtlich einer möglichen Schwangerschaft bestehen (wenn eine Menstruation der Frau ausgeblieben ist, die Periode unregelmässig ist, usw.), sollten der Patientin alternative Untersuchungsmethoden ohne ionisierende Strahlung (sofern verfügbar) angeboten werden.
Schwangerschaft
Es wurden keine Studien bei schwangeren Frauen durchgeführt. Es wurden keine tierexperimentellen Studien durchgeführt, um die Auswirkungen von Flutemetamol (18F) auf die Reproduktion zu untersuchen (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Die Behandlung einer Schwangeren mit Radionukliden kann zu einer Strahlenbelastung des Fötus führen, daher sollten nur essentielle Untersuchungen durchgeführt werden, bei denen der wahrscheinliche Nutzen das Risiko für Mutter und Fötus bei Weitem überwiegt.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Flutemetamol (18F) beim Stillen in die Muttermilch übergeht. Vor der Verabreichung eines Radiopharmazeutikums während der Stillzeit sollte eine Verschiebung der Radionuklidbehandlung bis nach dem Abstillen in Betracht gezogen werden, da die Radioaktivität in die Muttermilch ausgeschieden wird.
Sollte eine Behandlung notwendig sein, muss das Stillen für 24 Stunden unterbrochen und die abgepumpte Milch verworfen werden. Enger Kontakt mit Säuglingen sollte während der ersten 24 Stunden nach der Injektion eingeschränkt werden.
Fertilität
Es wurden keine Fertilitätsstudien durchgeführt.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

VIZAMYL hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
·VIZAMYL kann allerdings vorübergehendes Benommenheitsgefühl und Schwindelgefühl hervorrufen. Daher sollten Patienten nach der Anwendung von VIZAMYL kein Fahrzeug führen, komplexe Maschinen bedienen oder andere, möglicherweise gefährliche Tätigkeiten ausüben, bis diese Reaktionen komplett abgeklungen sind.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Das gesamte Sicherheitsprofil von VIZAMYL basiert auf Daten aus der Anwendung an 831 Studienteilnehmern.
Bei den klinischen Studien trat gelegentlich eine anaphylaktoide Reaktion auf. Sonstige unerwünschte Wirkungen, Erröten, erhöhter Blutdruck, Beschwerden in der Brust, Übelkeit, Kopfschmerzen und Benommenheit traten mit einer Häufigkeit von 2 % oder weniger und mit leichtem bis mässigem Schweregrad auf.
Auflistung der unerwünschten Wirkungen
Die Häufigkeiten von unerwünschten Wirkungen sind wie folgt definiert:
Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10‘000, <1/1000), sehr selten (<1/10‘000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad dargestellt.
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Anaphylaktoide Reaktion
Psychiatrische Erkrankungen
Gelegentlich: Angstgefühl
Erkrankungen des Nervensystems
Gelegentlich: Benommenheit, Kopfschmerz, Hypästhesie, Hypotonie, Geschmacksstörung, Tremor
Augenerkrankungen
Gelegentlich: Schwellung des Auges
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Gelegentlich: Vertigo
Herzerkrankungen
Gelegentlich: Herzklopfen
Gefässerkrankungen
Häufig: Erröten
Gelegentlich: Blässe
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich: Dyspnoe, Hyperventilation, Rachenirritation
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Gelegentlich: Übelkeit, Dyspepsie, abdominale Beschwerden, Beschwerden im Mundraum, Erbrechen
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Gelegentlich: Faziale Hypästhesie, Juckreiz, Hautausschlag, Spannungsgefühl der Haut, Gesichtsschwellung
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Gelegentlich: Rückenschmerzen, Muskelverspannungen, muskuloskeletale Schmerzen
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Gelegentlich: Erektile Dysfunktion
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Gelegentlich: Beschwerden in der Brust, Hitzegefühl, Asthenie, Müdigkeit, Krankheitsgefühl, Kältegefühl, Schmerzen an der Injektionsstelle, Ödem, Fieber
Untersuchungen
Häufig: Erhöhter Blutdruck
Gelegentlich: Erniedrigter Blutzuckerspiegel, erhöhte Blutlaktat-Dehydrogenase, erhöhter Neutrophilenwert, erhöhte Atemfrequenz
Die Exposition gegenüber ionisierender Strahlung wird mit der Entwicklung von Krebserkrankungen und einem Potenzial für die Entwicklung von Erbgutveränderungen in Verbindung gebracht. Die effektive Dosis bei Anwendung der maximal empfohlenen Aktivität von 185 MBq Flutemetamol (18F) liegt bei etwa 5,9 mSv. Die Wahrscheinlichkeit des Auftretens dieser unerwünschten Ereignisse wird als gering eingeschätzt.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Die folgenden Nebenwirkungen können als Symptome und Anzeichen für eine Überempfindlichkeitsreaktion auf VIZAMYL oder einen der sonstigen Bestandteile (siehe Rubrik «Zusammensetzung») auftreten: Schwellung des Auges/Gesichts, Blässe, Dyspnoe, Rachenirritation, Erbrechen, Hautausschlag, Juckreiz, Spannungsgefühl der Haut, Engegefühl der Brust (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Aufgrund der geringen pro Dosis eingesetzten Substanzmenge sind bei Überdosierungen keine pharmakologischen Wirkungen von Flutemetamol (18F) zu erwarten, allerdings eine erhöhte Strahlenbelastung. Hierzu sollte die Ausscheidung des Radiopharmakons aus dem Körper durch häufige Entleerung der Blase und des Darms gesteigert werden. Eine Schätzung der effektiven Strahlungsdosis kann hilfreich sein.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
V09AX04
Physikalische Eigenschaften
Fluor (18F) zerfällt mit einer Halbwertzeit von etwa 110 Minuten zu stabilem Sauerstoff (18O) unter Positronenemissionsstrahlung von 634 keV, gefolgt von Photonenannihilationsstrahlung von 511 keV.
Wirkungsmechanismus
Flutemetamol (18F) bindet an neuritische β-Amyloid-Plaques im Gehirn.
In vitro bindet Flutemetamol (18F) an neuritische β-Amyloid-Plaques im Gehirn, bei vernachlässigbarer Bindung an neurofibrilläre Bündel. Daten weisen darauf hin, dass Flutemetamol (18F) klassische (kernhaltige) und diffuse β-Amyloid-Ablagerungen und neuritische Plaques kennzeichnen kann. Es gibt keine Hinweise darauf, dass Flutemetamol (18F) an lösliche Formen von Abeta bindet.
Bei in-vivo-Studien mit Patienten in der Lebensendphase wurde die quantitative Korrelation zwischen der Flutemetamol (18F) Aufnahme in der kortikalen grauen Substanz und der gesamten β-Amyloid-Anreicherung in Autopsieproben mittels Verwendung des 4G8 Anti-Amyloid Antikörpers, der sowohl in neuritischen als auch in diffusen Plaques gefundenes β-Amyloid sichtbar macht, ermittelt. In vivo kann Flutemetamol (18F) diffuse β-Amyloid-Plaques nachweisen, wenn sie häufig auftreten. Die in-vivo-Bindung von Flutemetamol (18F) an andere β-Amyloid-Strukturen oder andere Gehirnstrukturen oder -rezeptoren ist unbekannt.
Pharmakodynamik
Bei den geringen Konzentrationen, wie sie in VIZAMYL vorliegen, zeigt Flutemetamol (18F) keine nachweisbare pharmakodynamische Aktivität.
Die Aufnahme und Verteilung von Flutemetamol (18F) im Gehirn wurde nicht in einer spezifischen Studie zur Auswertung der Pharmakodynamik evaluiert. In zwei vergleichbaren Studien zur Biodistribution und einer klinischen Phase-II-Studie zeigten sich in PET-Bildern in den meisten untersuchten Hirnbereichen Unterschiede zwischen Patienten mit wahrscheinlicher AD und gesunden Probanden hinsichtlich der mittleren quantitativen Aufnahmewerte.
Nach intravenöser Injektion diffundiert Flutemetamol (18F) durch die menschliche Blut-Hirn-Schranke und erzeugt ein nachweisbares radioaktives Signal im Gehirn. Anschliessend nimmt durch die Durchblutung des Gehirns der Gehalt an Flutemetamol (18F) ab, mit unterschiedlicher Anreicherung des Tracers in kortikalen Bereichen, die β-Amyloid-Ablagerungen enthalten, im Vergleich zu Bereichen die keine Ablagerungen enthalten. Die Zeit-Aktivitäts-Kurven für Flutemetamol (18F) im Gehirn von Studienteilnehmern mit positiven Scans zeigen kontinuierliche Signalsteigerungen vom Zeitpunkt 0 bis 30 Minuten nach der Anwendung. Danach bleiben die Werte für mindestens 120 Minuten nach der Injektion stabil. Die Unterschiede in der Signalintensität zwischen Gehirnbereichen, die spezifisch Flutemetamol (18F) anreichern, und Gehirnbereichen mit nicht-spezifischer Anreicherung des Tracers bilden die Grundlage der Bildinterpretation.
Die Test-Retest-Verteilung von Flutemetamol (18F) wurde bei 5 Studienteilnehmern mit der klinischen Diagnose wahrscheinliche AD (probable AD) evaluiert. Diese wurden in einem Zeitabstand von 1 bis 4 Wochen zwei Anwendungen mit Flutemetamol (18F) (mit anschliessenden PET-Scans) unterzogen. Bei der semi-quantitativen Evaluierung mittels einer automatisierten SUVR-Beurteilung in vorab festgelegten kortikalen Bereichen des Gehirns waren die Bilder reproduzierbar.
Klinische Wirksamkeit
Eine Pivot-Studie mit 68 Patienten in der Lebensendphase zielte darauf ab, die diagnostische Wirksamkeit von Flutemetamol (18F) zum Nachweis der Dichte neuritischer Plaques in der Hirnrinde zu bewerten. Die PET-Ergebnisse wurden mit der Dichte neuritischer Plaques verglichen, die in Sektionen von 8 zuvor definierten Hirnregionen bei der Autopsie der Patienten gemessen wurden. Die histopathologischen Regionen schlossen die CERAD Regionen ein, waren jedoch nicht auf diese beschränkt. Der kognitive Status der Patienten wurde nicht erfasst. Für die 68 Patienten ergab die auf Patientenlevel verblindete visuelle PET-Auswertung durch 5 verblindete Auswerter eine mehrheitliche Auswertungs-Sensitivität von 86 % (95 % KI: 72 %; 95 %) und eine Spezifität von 92 % (95 % KI: 74 %; 99 %).
Die Sensitivität und Spezifität von Flutemetamol (18F) zur Abschätzung der β-Amyloid-Ablagerung wurden darüber hinaus in einer zusätzlichen Studie untersucht, in der 5 andere, elektronisch geschulte, verblindete Auswerter die Bilder der gleichen 68 Patienten der Pivot-Studie, die die Patienten bis zur Autopsie nachverfolgte, interpretierten. Es wurde die Histopathologie der Pivot-Studie verwendet. Dabei ergab die mehrheitliche Auswertung eine Sensitivität von 93 % (95 % KI: 81 %; 99 %) und eine Spezifität von 84 % (95 % KI: 64 %; 96 %).
In einer Studie mit wiederholter Bildauswertung, die die Patientenpopulation der Pivot-Studie durch den Einschluss von 38 weiteren autopsierten Patienten erweiterte (insgesamt 106 Patienten), lagen Sensitivität und Spezifität für den Nachweis einer mittleren-hohen Dichte neuritischer β-Amyloid-Plaques in der primären Auswertung bei 91 % (95 % KI: 82 %; 96 %) und 90 % (95 % KI: 74 %; 98 %), basierend auf der mehrheitlicher Auswertung (d. h. die Bildinterpretation wurde von mindestens 3 von 5 Auswertern nach elektronischer Schulung erreicht). In einer sekundären Auswertung, die als Goldstandard die Region mit der maximalen neuritischen Plaque-Beteiligung von den 3 ursprünglich von CERAD empfohlenen neokortikalen Regionen heranzog, lagen die Sensitivität und die Spezifität bei 92 % (95 % KI: 83 %; 97 %) und 88 % (95 % KI: 71 %; 97 %).
In einer Longitudinalstudie wurden 232 Patienten mit der klinischen Diagnose einer amnestisch leichten kognitiven Beeinträchtigung (amnestische MCI, aMCI) einer PET-Bildgebung mit Flutemetamol (18F) unterzogen und 36 Monate nachverfolgt, um das Verhältnis zwischen Flutemetamol (18F)-Bildgebung und Änderungen im diagnostischen Status zu beurteilen. 98 (42 %) der 232 Patienten hatten abnormale (positive) Flutemetamol(18F) Scans. Von den 232 eingeschlossenen Patienten hatten 224 mindestens eine zusätzliche Beurteilung nach der Bildgebung durch das unabhängige Gremium und wurden in die Auswertung eingeschlossen. Bei der Nachuntersuchung nach 36 Monaten waren 81 (35 %) in eine klinische AD konvertiert. Von den 97 aMCI Patienten mit einem positiven PET-Scan und mindestens einer Beurteilung durch das Gremium wurden nach 36 Monaten 52 (54 %) als in eine klinische AD konvertiert klassifiziert. Im Vergleich hierzu waren es nur 29 (23 %) von 127 Patienten mit negativem Scan und mindestens einer Auswertung durch das Gremium. Nach 36 Monaten lag die Sensitivität von Flutemetamol (18F) für die Vorhersage einer Konversion von aMCI in eine AD für 81 Konvertierer bei 64 % (95 % KI: 54 %; 75 %), die Spezifität für 143 Nicht-Konvertierer bei 69 % (95 % KI: 60 %; 76 %). Basierend auf der mehrheitlichen Auswertung lagen die positive und die negative Likelihood-Ratio (Wahrscheinlichkeitsquotient) bei 2,04 bzw. 0,52.
Klinische Studien zur zusätzlichen Verwendung quantitativer Informationen für die Bildinterpretation
Die Zuverlässigkeit der Verwendung quantitativer Informationen zur Unterstützung der visuellen Interpretation wurde in zwei klinischen Studien untersucht, in denen die Übereinstimmung zwischen beiden Interpretations-Methoden verglichen wurde. In beiden Studien (n(insgesamt) = 379) wurde eine CE zertifizierte Amyloid-Quantifizierungssoftware verwendet, wobei die prozentuale Übereinstimmung der visuellen Interpretation und Quantifizierung 98,8 % bis 99 % betrug.
In der ersten Studie wurden die Grenzwerte für die Amyloid-Quantifizierung aus dem post-mortem bestätigten Amyloid-Status des Gehirns als Goldstandard (aus der pivotalen klinischen Autopsie-Kohortenstudie n = 68) errechnet und der Referenzbereich zur Definition von normalen quantitativen Werten erfolgte anhand von gesunden Freiwilligen (n = 105). Die davon abgeleiteten Grenzwerte wurden herangezogen, um eine Testkohorte von 172 Scans (33 wahrscheinliche AD, 80 amnestische MCI und 59 gesunde Probanden) als negativ oder positiv zu kategorisieren und mit deren Einteilung aus der visuellen Untersuchung zu vergleichen. Die Übereinstimmung lag bei 98,8 % (170/172 Scans).
In der zweiten Studie wurde der Einfluss von Amyloid-PET mit Flutemetamol (18F) auf die Diagnose und Behandlung von Patienten untersucht, die eine tertiäre Gedächtnisambulanz besuchten. Scans von 207 Patienten wurden mittels der visuellen Untersuchung oder der CE-zertifizierten Software bewertet, wobei die Übereinstimmung der beiden Methoden bei 99 % (205/207 Scans) lag.
Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
Die Erkrankung oder der Zustand, für den das spezifische Arzneimittel bestimmt ist, tritt nur bei Erwachsenen auf (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Pharmakokinetik

Absorption
Die maximale Aufnahme von Flutemetamol (18F) in das Gehirn von etwa 7 % der injizierten Dosis erfolgt innerhalb von zwei Minuten nach Anwendung. Es folgt in den ersten 90 Minuten (der empfohlene Zeitpunkt für den Aufnahmebeginn) eine rasche Clearance aus dem Gehirn, gefolgt von einer mehr stufenweisen Clearance. Die fünf Organe/Gewebe mit den höchsten kumulierten Aktivitäten waren die Dünndarmwand, die Leber, die Harnblasen-, Dickdarm- und die Gallenblasenwand.
Gesunde Kontrollgruppen zeigen eine geringe Retention von Flutemetamol (18F) im zerebralen Kortex. Die höchste Aufnahme ist im Pons und anderen Regionen weisser Substanz zu beobachten. Bei Patienten mit AD ist die Aufnahme in den Kortikal- und Striatalregionen signifikant höher als in den Kortikalregionen der Kontrollgruppe. Sowohl bei Patienten mit AD als auch bei Kontrollgruppen besteht eine hohe Retention im Pons und anderen Bereichen weisser Substanz.
Die biophysikalischen Grundlagen der Retention von Flutemetamol (18F) in weisser Substanz im lebenden menschlichen Gehirn wurden nicht definitiv geklärt. Es besteht die Hypothese, dass die Löslichkeit des Radiopharmazeutikums im Fettanteil des Gehirngewebes mit zur Retention in weisser Substanz beitragen könnte.
Distribution
Flutemetamol (18F) wird innerhalb weniger Minuten nach der Injektion im Körper verteilt. Nach 20 Minuten verbleiben etwa 20 % des Wirkstoffs Flutemetamol (18F) im Kreislauf. Dieser Wert fällt nach 180 Minuten auf 10 % ab.
Metabolismus
Siehe Rubrik «Absorption»
Elimination
Flutemetamol (18F) wird schnell aus dem Kreislauf ausgeschieden (über Darm- und Harntrakt). 20 Minuten nach Injektion lagen 75 % der Radioaktivität im Plasma in Form polarer Metaboliten vor. 180 Minuten nach Injektion lagen 90 % der Radioaktivität im Plasma in Form polarer Metaboliten vor. Die Elimination von Flutemetamol (18F) erfolgt zu ca. 37 % renal und zu 52 % hepatobiliär. Die scheinbare Eliminationshalbwertszeit liegt bei 4,5 Stunden, während die radioaktive Halbwertszeit von Flutemetamol (18F) 110 Minuten beträgt.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Nieren-/Leberfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörung wurde nicht beschrieben.

Präklinische Daten

Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie und zur Toxizität bei wiederholter Anwendung lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Flutemetamol (18F) war bei in vitro-Genotoxizitätstests mit Bakterien und Säugetierzellen positiv, jedoch in drei verschiedenen in vivo-Studien mit ausreichend hohen Dosierungen negativ. Ein klinisch relevantes mutagenes Potenzial gilt daher als sehr unwahrscheinlich.
Es wurden keine Studien zur Karzinogenität und Reproduktionstoxizität mit Flutemetamol (18F) durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
10 Stunden ab Ende der Synthese.
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30 °C und ausser Reichweite von Kindern lagern.
Die Lagerung von Radiopharmazeutika muss gemäss den nationalen Vorschriften für radioaktive Materialien erfolgen.
Hinweise für die Handhabung
Entnahmen müssen unter aseptischen Bedingungen durchgeführt werden. VIZAMYL darf nicht verdünnt werden. Die Durchstechflaschen dürfen nicht geöffnet werden bevor der Stopfen desinfiziert wurde. Die Lösung wird dann entweder mit einer Einzeldosisspritze mit geeignetem Schutzschild und steriler Einwegnadel oder unter Verwendung eines zugelassenen automatischen Verabreichungssystems über den Stopfen entnommen. Wenn die Unversehrtheit der Durchstechflasche beeinträchtigt ist, darf das Arzneimittel nicht verwendet werden.
Qualitätskontrolle
Die Lösung ist vor der Anwendung visuell zu überprüfen. Es dürfen nur klare Lösungen verwendet werden, die frei von erkennbaren Partikeln sind.
VIZAMYL ist ein radioaktives Arzneimittel, das Positronen abgibt, die durch Annihilation mit Elektronen Gammastrahlen produzieren. Bei der Handhabung müssen Sicherheitsmassnahmen getroffen werden, um die Strahlenbelastung des klinischen Personals und der Patienten zu minimieren. Zur Minimierung der Strahlenbelastung der Blase sollte jeder Patient vor Anwendung von VIZAMYL zu einer ausreichenden Hydrierung angehalten werden, um ein häufiges Entleeren der Harnblase zu ermöglichen. Halten Sie den Patienten an, vor und nach der Bildgebung mit VIZAMYL sowie in den folgenden 24 Stunden häufig die Blase zu entleeren.
Wenn die Unversehrtheit der Durchstechflasche zu irgendeinem Zeitpunkt während der Herstellung dieses Produkts beeinträchtigt ist, darf diese nicht verwendet werden. Die Anwendung sollte so erfolgen, dass das Risiko einer Kontamination durch das Arzneimittel sowie einer Strahlenbelastung der Anwender auf ein Minimum reduziert werden. Geeignete Abschirmungsmassnahmen sind zwingend erforderlich. Die Anwendung von radioaktiven Arzneimitteln stellt einen Risikofaktor für andere Personen aufgrund der vom Patienten ausgehenden Strahlung bzw. durch Kontamination durch Verschütten von Urin, Erbrochenem usw. dar.
Gesetzliche Bestimmungen
Die Anwendung radioaktiver Stoffe am Menschen ist in der Schweiz durch die eidgenössische „Strahlenschutzverordnung“ gesetzlich geregelt. Entsprechend dürfen Radiopharmazeutika nur von Personen angewendet werden, welche über die erforderliche Bewilligung des Bundesamtes für Gesundheit verfügen. Beim Umgang mit radioaktiven Stoffen sowie bei der Beseitigung radioaktiven Abfalls sind die Schutzvorkehrungen dieser Verordnung zu beachten, um jegliche unnötige Bestrahlung von Patienten und Personal zu vermeiden. Es wird empfohlen, die Kennzeichnungsetiketten vor der Entsorgung zu entfernen.

Zulassungsnummer

66110 (Swissmedic)

Packungen

10 ml und 15 ml (A)
VIZAMYL wird in 10 ml und 15 ml Durchstechflaschen aus Glas Typ I mit Halobutylkautschuk-Stopfen und Aluminiumbördelkappen geliefert.
Eine Durchstechflasche zur Mehrfachentnahme enthält 1 bis 10 ml Lösung, was 150 bis 1500 MBq am Tag und zur Uhrzeit der Kalibrierung entspricht. Als Ergebnis des Fertigungsprozesses werden einige Durchstechflaschen mit punktiertem Kautschukstopfen geliefert.

Zulassungsinhaberin

GE Healthcare AG, Opfikon

Stand der Information

Oktober 2020