Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
V09AX04
Physikalische Eigenschaften
Fluor (18F) zerfällt mit einer Halbwertzeit von etwa 110 Minuten zu stabilem Sauerstoff (18O) unter Positronenemissionsstrahlung von 634 keV, gefolgt von Photonenannihilationsstrahlung von 511 keV.
Wirkungsmechanismus
Flutemetamol (18F) bindet an neuritische β-Amyloid-Plaques im Gehirn.
In vitro bindet Flutemetamol (18F) an neuritische β-Amyloid-Plaques im Gehirn, bei vernachlässigbarer Bindung an neurofibrilläre Bündel. Daten weisen darauf hin, dass Flutemetamol (18F) klassische (kernhaltige) und diffuse β-Amyloid-Ablagerungen und neuritische Plaques kennzeichnen kann. Es gibt keine Hinweise darauf, dass Flutemetamol (18F) an lösliche Formen von Abeta bindet.
Bei in-vivo-Studien mit Patienten in der Lebensendphase wurde die quantitative Korrelation zwischen der Flutemetamol (18F) Aufnahme in der kortikalen grauen Substanz und der gesamten β-Amyloid-Anreicherung in Autopsieproben mittels Verwendung des 4G8 Anti-Amyloid Antikörpers, der sowohl in neuritischen als auch in diffusen Plaques gefundenes β-Amyloid sichtbar macht, ermittelt. In vivo kann Flutemetamol (18F) diffuse β-Amyloid-Plaques nachweisen, wenn sie häufig auftreten. Die in-vivo-Bindung von Flutemetamol (18F) an andere β-Amyloid-Strukturen oder andere Gehirnstrukturen oder -rezeptoren ist unbekannt.
Pharmakodynamik
Bei den geringen Konzentrationen, wie sie in VIZAMYL vorliegen, zeigt Flutemetamol (18F) keine nachweisbare pharmakodynamische Aktivität.
Die Aufnahme und Verteilung von Flutemetamol (18F) im Gehirn wurde nicht in einer spezifischen Studie zur Auswertung der Pharmakodynamik evaluiert. In zwei vergleichbaren Studien zur Biodistribution und einer klinischen Phase-II-Studie zeigten sich in PET-Bildern in den meisten untersuchten Hirnbereichen Unterschiede zwischen Patienten mit wahrscheinlicher AD und gesunden Probanden hinsichtlich der mittleren quantitativen Aufnahmewerte.
Nach intravenöser Injektion diffundiert Flutemetamol (18F) durch die menschliche Blut-Hirn-Schranke und erzeugt ein nachweisbares radioaktives Signal im Gehirn. Anschliessend nimmt durch die Durchblutung des Gehirns der Gehalt an Flutemetamol (18F) ab, mit unterschiedlicher Anreicherung des Tracers in kortikalen Bereichen, die β-Amyloid-Ablagerungen enthalten, im Vergleich zu Bereichen die keine Ablagerungen enthalten. Die Zeit-Aktivitäts-Kurven für Flutemetamol (18F) im Gehirn von Studienteilnehmern mit positiven Scans zeigen kontinuierliche Signalsteigerungen vom Zeitpunkt 0 bis 30 Minuten nach der Anwendung. Danach bleiben die Werte für mindestens 120 Minuten nach der Injektion stabil. Die Unterschiede in der Signalintensität zwischen Gehirnbereichen, die spezifisch Flutemetamol (18F) anreichern, und Gehirnbereichen mit nicht-spezifischer Anreicherung des Tracers bilden die Grundlage der Bildinterpretation.
Die Test-Retest-Verteilung von Flutemetamol (18F) wurde bei 5 Studienteilnehmern mit der klinischen Diagnose wahrscheinliche AD (probable AD) evaluiert. Diese wurden in einem Zeitabstand von 1 bis 4 Wochen zwei Anwendungen mit Flutemetamol (18F) (mit anschliessenden PET-Scans) unterzogen. Bei der semi-quantitativen Evaluierung mittels einer automatisierten SUVR-Beurteilung in vorab festgelegten kortikalen Bereichen des Gehirns waren die Bilder reproduzierbar.
Klinische Wirksamkeit
Eine Pivot-Studie mit 68 Patienten in der Lebensendphase zielte darauf ab, die diagnostische Wirksamkeit von Flutemetamol (18F) zum Nachweis der Dichte neuritischer Plaques in der Hirnrinde zu bewerten. Die PET-Ergebnisse wurden mit der Dichte neuritischer Plaques verglichen, die in Sektionen von 8 zuvor definierten Hirnregionen bei der Autopsie der Patienten gemessen wurden. Die histopathologischen Regionen schlossen die CERAD Regionen ein, waren jedoch nicht auf diese beschränkt. Der kognitive Status der Patienten wurde nicht erfasst. Für die 68 Patienten ergab die auf Patientenlevel verblindete visuelle PET-Auswertung durch 5 verblindete Auswerter eine mehrheitliche Auswertungs-Sensitivität von 86 % (95 % KI: 72 %; 95 %) und eine Spezifität von 92 % (95 % KI: 74 %; 99 %).
Die Sensitivität und Spezifität von Flutemetamol (18F) zur Abschätzung der β-Amyloid-Ablagerung wurden darüber hinaus in einer zusätzlichen Studie untersucht, in der 5 andere, elektronisch geschulte, verblindete Auswerter die Bilder der gleichen 68 Patienten der Pivot-Studie, die die Patienten bis zur Autopsie nachverfolgte, interpretierten. Es wurde die Histopathologie der Pivot-Studie verwendet. Dabei ergab die mehrheitliche Auswertung eine Sensitivität von 93 % (95 % KI: 81 %; 99 %) und eine Spezifität von 84 % (95 % KI: 64 %; 96 %).
In einer Studie mit wiederholter Bildauswertung, die die Patientenpopulation der Pivot-Studie durch den Einschluss von 38 weiteren autopsierten Patienten erweiterte (insgesamt 106 Patienten), lagen Sensitivität und Spezifität für den Nachweis einer mittleren-hohen Dichte neuritischer β-Amyloid-Plaques in der primären Auswertung bei 91 % (95 % KI: 82 %; 96 %) und 90 % (95 % KI: 74 %; 98 %), basierend auf der mehrheitlicher Auswertung (d. h. die Bildinterpretation wurde von mindestens 3 von 5 Auswertern nach elektronischer Schulung erreicht). In einer sekundären Auswertung, die als Goldstandard die Region mit der maximalen neuritischen Plaque-Beteiligung von den 3 ursprünglich von CERAD empfohlenen neokortikalen Regionen heranzog, lagen die Sensitivität und die Spezifität bei 92 % (95 % KI: 83 %; 97 %) und 88 % (95 % KI: 71 %; 97 %).
In einer Longitudinalstudie wurden 232 Patienten mit der klinischen Diagnose einer amnestisch leichten kognitiven Beeinträchtigung (amnestische MCI, aMCI) einer PET-Bildgebung mit Flutemetamol (18F) unterzogen und 36 Monate nachverfolgt, um das Verhältnis zwischen Flutemetamol (18F)-Bildgebung und Änderungen im diagnostischen Status zu beurteilen. 98 (42 %) der 232 Patienten hatten abnormale (positive) Flutemetamol(18F) Scans. Von den 232 eingeschlossenen Patienten hatten 224 mindestens eine zusätzliche Beurteilung nach der Bildgebung durch das unabhängige Gremium und wurden in die Auswertung eingeschlossen. Bei der Nachuntersuchung nach 36 Monaten waren 81 (35 %) in eine klinische AD konvertiert. Von den 97 aMCI Patienten mit einem positiven PET-Scan und mindestens einer Beurteilung durch das Gremium wurden nach 36 Monaten 52 (54 %) als in eine klinische AD konvertiert klassifiziert. Im Vergleich hierzu waren es nur 29 (23 %) von 127 Patienten mit negativem Scan und mindestens einer Auswertung durch das Gremium. Nach 36 Monaten lag die Sensitivität von Flutemetamol (18F) für die Vorhersage einer Konversion von aMCI in eine AD für 81 Konvertierer bei 64 % (95 % KI: 54 %; 75 %), die Spezifität für 143 Nicht-Konvertierer bei 69 % (95 % KI: 60 %; 76 %). Basierend auf der mehrheitlichen Auswertung lagen die positive und die negative Likelihood-Ratio (Wahrscheinlichkeitsquotient) bei 2,04 bzw. 0,52.
Klinische Studien zur zusätzlichen Verwendung quantitativer Informationen für die Bildinterpretation
Die Zuverlässigkeit der Verwendung quantitativer Informationen zur Unterstützung der visuellen Interpretation wurde in zwei klinischen Studien untersucht, in denen die Übereinstimmung zwischen beiden Interpretations-Methoden verglichen wurde. In beiden Studien (n(insgesamt) = 379) wurde eine CE zertifizierte Amyloid-Quantifizierungssoftware verwendet, wobei die prozentuale Übereinstimmung der visuellen Interpretation und Quantifizierung 98,8 % bis 99 % betrug.
In der ersten Studie wurden die Grenzwerte für die Amyloid-Quantifizierung aus dem post-mortem bestätigten Amyloid-Status des Gehirns als Goldstandard (aus der pivotalen klinischen Autopsie-Kohortenstudie n = 68) errechnet und der Referenzbereich zur Definition von normalen quantitativen Werten erfolgte anhand von gesunden Freiwilligen (n = 105). Die davon abgeleiteten Grenzwerte wurden herangezogen, um eine Testkohorte von 172 Scans (33 wahrscheinliche AD, 80 amnestische MCI und 59 gesunde Probanden) als negativ oder positiv zu kategorisieren und mit deren Einteilung aus der visuellen Untersuchung zu vergleichen. Die Übereinstimmung lag bei 98,8 % (170/172 Scans).
In der zweiten Studie wurde der Einfluss von Amyloid-PET mit Flutemetamol (18F) auf die Diagnose und Behandlung von Patienten untersucht, die eine tertiäre Gedächtnisambulanz besuchten. Scans von 207 Patienten wurden mittels der visuellen Untersuchung oder der CE-zertifizierten Software bewertet, wobei die Übereinstimmung der beiden Methoden bei 99 % (205/207 Scans) lag.
Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
Die Erkrankung oder der Zustand, für den das spezifische Arzneimittel bestimmt ist, tritt nur bei Erwachsenen auf (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).