Zusammensetzung

Wirkstoffe
Trifluridin.
Tipiracil als Tipiracil-Hydrochlorid.
Hilfsstoffe
Tablettenkern:
Filmtabletten zu 15 mg/6,14 mg:
Lactose Monohydrat 90.735 mg, vorverkleisterte Stärke (Mais), Stearinsäure.
Filmtabletten zu 20 mg/8,19 mg:
Lactose Monohydrat 120.980 mg, vorverkleisterte Stärke (Mais), Stearinsäure.
Tablettenfilm:
Filmtabletten zu 15 mg/6,14 mg:
Hypromellose, Macrogol (8000), Titandioxid (E171), Magnesiumstearat.
Filmtabletten zu 20 mg/8,19 mg:
Hypromellose, Macrogol (8000), Titandioxid (E171), Eisen(III)-oxid (E172), Magnesiumstearat.
Drucktinte: Schellack, Eisen(III)-oxid (E172), Eisen(III)-hydroxid-oxid (E172), Titandioxid (E171), Indigocarmin-Aluminiumsalz (E132), Carnaubawachs, Talkum.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Kolorektales Karzinom
Lonsurf ist als Monotherapie indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (mKRK), die bereits mit verfügbaren Therapien behandelt wurden. Zu diesen Therapien zählen Fluoropyrimidin-, Oxaliplatin- und Irinotecan-basierte Chemotherapien, Anti-VEGF-Therapien und, bei Patienten mit nicht mutiertem KRAS-Status (Wildtyp), Anti-EGFR-Therapien.
Lonsurf ist in Kombination mit Bevacizumab indiziert bei Erwachsenen mit einem metastasiertem kolorektalen Karzinom, die zuvor mit höchstens zwei Behandlungsprotokollen behandelt wurden. Diese Behandlungen beinhalten Fluoropyrimidin-, Oxaliplatin- und Irinotecan-basierte Chemotherapien, Anti-VEGF-Therapien und/oder, bei Patienten mit nicht mutiertem KRAS-Status (Wildtyp), Anti-EGFR-Therapien und bei denen es zur Krankheitsprogression kam oder die ihre letzte Behandlung nicht tolerierten (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Magenkarzinom
Lonsurf ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem Magenkarzinom einschliesslich Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs, die bereits mit mindestens zwei Chemotherapien behandelt wurden. Zu diesen Therapien zählen Fluoropyrimidin-, Platin- und Taxan- oder Irinotecan-basierte Chemotherapien und gegebenfalls einer gezielten HER2/neu-Therapie.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung
Die empfohlene Anfangsdosis von Lonsurf bei Erwachsenen in Monotherapie oder in Kombination mit Bevacizumab beträgt 35 mg/m2/Dosis zweimal täglich oral an Tag 1 bis 5 und Tag 8 bis 12 von jedem 28-Tage-Zyklus. Die Filmtabletten sind mit einem Glas Wasser innert einer Stunde nach den Mahlzeiten am Morgen und am Abend einzunehmen. Die Behandlung ist fortzusetzen bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Wird Lonsurf in Kombination mit Bevacizumab zur Behandlung eines metastasiertem kolorektalen Karzinoms verwendet, so beträgt die Dosierung von Bevacizumab 5 mg/kg Körpergewicht einmal alle 2 Wochen. Bitte beachten Sie die vollständige Fachinformation zu Bevacizumab.
Die Dosierung wird anhand der Körperoberfläche (KOF) berechnet (siehe Tabelle 1). Sie darf 80 mg/Dosis nicht überschreiten.
Wenn eine oder mehrere Dosen versäumt oder ausgelassen wurden, darf der Patient die versäumte Dosis nicht nachholen.
Tabelle 1: Berechnung der Anfangsdosis nach Körperoberfläche (KOF)

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
Abhängig von der individuellen Verträglichkeit des Arzneimittels beim Patienten kann eine Dosierungsanpassung erforderlich sein.
Maximal drei Dosisreduktionen, ohne unter der Minimaldosis von 20 mg/m2 zweimal täglich zu unterschreiten, sind erlaubt. Nach einer Reduktion der Dosis darf sie nicht wieder erhöht werden.
Bei Auftreten von hämatologischen unerwünschten Wirkungen und/oder einer nichthämatologischen Toxizität sollten Patienten entsprechend dem Schema zur Dosisunterbrechung, -wiederaufnahme und -reduktion der folgenden Tabellen 2, 3 und 4 behandelt werden.
Tabelle 2: Dosisunterbrechungs- und Dosiswiederaufnahmekriterien bei hämatologischer Toxizität in Verbindung mit Myelosuppression

aWiederaufnahmekriterien zur Anwendung beim nächsten Zyklusbeginn bei allen Patienten unabhängig davon, ob die Unterbrechungskriterien erfüllt wurden oder nicht.
Tabelle 3: Empfohlene Dosierungsanpassungen bei hämatologischen und nichthämatologischen unerwünschten Wirkungen

* Allgemeine Terminologie Kriterien von unerwünschte Arzneimittel Wirkungen
Tabelle 4: Dosisreduktion nach Körperoberfläche (KOF)

aBei einer täglichen Gesamtdosis von 50 mg sollten Patienten eine Tablette zu 20 mg/8,19 mg am Morgen und zwei Tabletten zu 15 mg/6,14 mg am Abend einnehmen.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Leichte Leberinsuffizienz
Eine Anpassung der Anfangsdosis wird bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz nicht empfohlen.
Mässige oder schwere Leberinsuffizienz
Bei Patienten, die schon vor der Behandlung an einer mässigen Leberinsuffizienz litten, war die Inzidenz von Hyperbilirubinämie mit Grad 3 oder 4 erhöht (dies wurde bei fünf der sechs Patienten beobachtet, die im Rahmen einer Phase-I-Studie behandelt wurden). Deshalb wird die Anwendung bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberinsuffizienz vor Beginn der Behandlung (laut den Kriterien für die Gruppen C und D des National Cancer Institute [NCI], das heisst mit einem Gesamtbilirubin von mehr als dem 1,5-Fachen der Obergrenze des Normalbereichs) nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Leichte (Kreatinin-Clearance 60 bis 89 ml/min) oder mässige Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 30 bis 59 ml/min)
Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 50 und 59 ml/min beobachtete man eine höhere Toxizität von Lonsurf in Kombination mit Bevacizumab im Vergleich zu Patienten mit einer Kreatinin-Clearance ≥60 ml/min (siehe «Warnhinweise und Vorsichtmassnahmen»).
Eine Anpassung der Anfangsdosis wird bei Patienten mit leichter bis mässiger Niereninsuffizienz nicht empfohlen (siehe jedoch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
Schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 15 bis 29 ml/min)
Für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <50 ml/min, die mit der Kombination von Lonsurf und Bevacizumab behandelt werden, liegen keine klinischen Daten vor (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».)
Für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz wird eine Anfangsdosis von 20 mg/m² zweimal
täglich empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik» ). Eine Dosisreduktion auf eine Minimaldosis von 15 mg/m² zweimal täglich ist, basierend auf der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit, erlaubt (siehe Tabelle 5). Eine Dosiseskalation nach einer erfolgten Dosisreduktion ist nicht erlaubt.
Bei Auftreten von hämatologischen und/oder nicht-hämatologischen Toxizitäten sollten Patienten den
Kriterien zu Dosisunterbrechung, Dosiswiederaufnahme und Dosisreduktion aus Tabelle 2, Tabelle 3
und Tabelle 5 folgen.
Tabelle 5 - Anfangsdosis und Dosisreduktion für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz nach Körperoberfläche (KOF)

aBei einer Gesamttagesdosis von 50 mg sollten Patienten 1 Tablette 20 mg/8.19 mg am Morgen und 2 Tabletten 15 mg/6.14 mg am Abend einnehmen
Terminale Niereninsuffizizenz (Kreatinin-Clearance unter 15 ml/min oder Dialyse erforderlich)
Die Anwendung bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz wird nicht empfohlen, da keine Daten für diese Patienten vorliegen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Ältere Patienten
Bei Patienten über 65 Jahren wird keine Anpassung der Anfangsdosis empfohlen (siehe «Unerwünschte Wirkungen», «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»). Zur Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten über 75 Jahren liegen nur begrenzt Daten vor.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit der Anwendung und die Wirksamkeit von Lonsurf bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurden nicht untersucht. Lonsurf ist zur Behandlung des metastasierten kolorektalen Karzinoms und metastasierten Magenkarzinom bei der pädiatrischen Population nicht indiziert.
Genotyp/Genetische Polymorphismen
Ethnische Eigenheiten: Eine Anpassung der Anfangsdosis aufgrund der ethnischen Herkunft des Patienten ist nicht erforderlich (siehe «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
Über die Anwendung von Lonsurf bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe/bei afroamerikanischen Patienten liegen nur begrenzt Daten vor. Jedoch gibt es keine biologische Grundlage, die auf einen Unterschied zwischen dieser Patientengruppe und der Gesamtbevölkerung schliessen liesse.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt «Zusammensetzung» genannten sonstigen Bestandteile.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Behandlung in Kombination mit Bevacizumab
Wird Lonsurf in Kombination mit Bevacizumab angewendet, so sind die in der Fachinformation für Bevacizumab erwähnten Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen zu beachten. Insbesondere in Bezug auf die bekannten unerwünschten Wirkungen von Bevacizumab: Hypertonie, thromboembolische Ereignisse, Blutungen, Proteinurie und gastrointestinale Perforationen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Knochenmarksuppression und Infektionen
Lonsurf verursachte einen Anstieg der Inzidenz von Zytopenien, einschliesslich Anämie, Neutropenie, Leukopenie und Thrombozytopenie.
Um die Verträglichkeit der Behandlung zu überwachen, muss ein Gesamtblutbild vor dem Beginn der Therapie und nach Bedarf erstellt werden, zumindest jedoch vor jedem Behandlungszyklus.
Die Behandlung darf nicht begonnen werden, wenn die absolute Anzahl der neutrophilen Granulozyten unter 1,5 x 109/l liegt, wenn die Thrombozytenzahl unter 75 x 109/l liegt oder wenn der Patient Grad 3 oder 4 nicht-hämatologische unerwünschte Wirkungen aufweist.
Bei der Behandlung mit Lonsurf wurden schwerwiegende Infektionen berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die meisten Fälle wurden im Zusammenhang mit einer Knochenmarksuppression berichtet; deshalb muss der Allgemeinzustand des Patienten engmaschig überwacht werden und, wenn klinisch angezeigt, sind geeignete Massnahmen wie antibiotische Substanzen und ein Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF) anzuwenden.
In den Studien RECOURSE, TAGS und SUNLIGHT erhielten 9,4 %, 17,3 % bzw. 19,5 % der Patienten in der monotherapie Lonsurf-Gruppe G-CSF.
Bei der therapeutischen Kombination von Lonsurf mit Bevacizumab in der Studie SUNLIGHT erhielten 29,3 % der Patienten, die in der Gruppe Lonsurf kombiniert mit Bevacizumab waren, G-CSF.
Gastrointestinale Toxizität
Lonsurf verursachte einen Anstieg der Inzidenz gastrointestinaler Störungen wie Übelkeit, Erbrechen und Durchfall bei den Patienten in Monotherapie oder in Kombination mit Bevacizumab.
Patienten mit Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und anderen gastrointestinalen Störungen sollten sorgfältig überwacht werden. Wenn klinisch angezeigt, sollten antiemetische, antidiarrhöische Arzneimittel und andere Massnahmen wie eine Flüssigkeits-/Elektrolyt-Ersatztherapie angewendet werden.
Änderungen der Dosis (Dosisverzögerung und/oder -reduktion) sollten je nach Notwendigkeit durchgeführt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Niereninsuffizienz
Die Anwendung von Lonsurf als Monotherapie oder in Kombination mit Bevacizumab bei Patienten mit einer terminalen Nierenerkrankung (Kreatinin-Clearance < 15 ml/min bzw. bei erforderlicher Dialyse) wird nicht empfohlen, da Lonsurf bei diesen Patienten nicht untersucht wurde (siehe «Pharmakokinetik»).
Die weltweite Inzidenz von unerwünschten Ereignissen ist ähnlich bei normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥90 ml/min), in den Subgruppen mit leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance = 60 bis 89 ml/min) oder mässiger Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance = 30 bis 59 ml/min).
Bei Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz war die Inzidenz von schweren, schwerwiegende sowie die eine Dosisanpassung erforderten unerwünschten Ereignissen, höher als bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz oder normaler Nierenfunktion (die Differenz betrug mindestens 5%).
Darüber hinaus wurde bei Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz eine höhere Trifluridin- und Tipiracil-Exposition beobachtet als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion oder leichter Niereninsuffizienz (siehe «Pharmakokinetik»).
Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 15 bis 29 ml/min) und eine Anfangsdosis von 20 mg/m2 zweimal täglich zeigten ein Sicherheitsprofil, das konsistent war mit jenem von Patienten mit normaler Nierenfunktion oder leichter Nierenfunktionsstörung. Ihre Exposition gegenüber Trifluridin war ähnlich der von Patienten mit normaler Nierenfunktion und ihre Exposition gegenüber Tipiracil (als Tipiracil-Hydrochlorid) war erhöht verglichen mit Patienten mit normaler Nierenfunktion, leichter und mässiger Nierenfunktionsstörung (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
Patienten mit mässiger oder schweren Niereninsuffizienz sollten häufiger hinsichtlich hämatologischer Toxizität überwacht werden.
Kombinationstherapie von Lonsurf mit Bevacizumab bei Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz und unerwünschte Wirkungen (Grad 3 oder höher)
Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 50 und 59 ml/min beobachtete man im Vergleich zu Patienten mit einer Kreatinin-Clearance ≥60 ml/min eine höhere Inzidenz schwerwiegender unerwünschter Ereignisse (40,0 % vs. 22,8 %) und unerwünschter Ereignisse ≥Grad 3 (89,9 % vs. 67,0 %). Für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <50 ml/min liegen keine Daten vor.
Leberinsuffizienz
Bei Patienten unter Monotherapie oder in Kombination mit Bevacizumab, die schon vor der Behandlung an einer mässigen Leberinsuffizienz litten, war die Inzidenz von Hyperbilirubinämie mit Grad 3 oder 4 erhöht (dies wurde bei fünf der sechs Patienten beobachtet, die im Rahmen einer Phase-I-Studie behandelt wurden). Deshalb wird Lonsurf bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberinsuffizienz vor Beginn der Behandlung (laut den Kriterien für die Gruppen C und D des National Cancer Institute [NCI], das heisst mit einem Gesamtbilirubin von mehr als dem 1,5-Fachen der Obergrenze des Normalbereichs) nicht empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).
Proteinurie
Die Inzidenz einer Proteinurie war bei Patienten in kombinierter Behandlung mit Lonsurf und Bevacizumab höher als bei Patienten unter Lonsurf als Monotherapie.
Bei Patienten in Monotherapie oder in Kombination mit Bevacizumab wird empfohlen, vor und während der Behandlung den Urin mittels Teststreifen bezüglich einer Proteinurie zu kontrollieren (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Lactose-Intoleranz
Lonsurf enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, einen Gesamtlaktasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten das Arzneimittel nicht einnehmen.

Interaktionen

In-vitro-Studien zeigten, dass Trifluridin, Tipiracil-Hydrochlorid und 5-[Trifluoromethyl]uracil (FTY) die Aktivität von humanen Cytochrom-P450-Isoenzymen (CYP-Isoenzymen) nicht inhibieren. Eine Auswertung von in-vitro-Daten zeigte, dass Trifluridin, Tipiracil-Hydrochlorid und FTY keinen induzierenden Effekt auf humane CYP-Isoenzyme haben (siehe «Pharmakokinetik»).
In-vitro-Studien zeigten, dass Trifluridin ein Substrat der Nukleosid-Transporter CNT1, ENT1 und ENT2 ist. Daher ist bei Anwendung von Arzneimitteln, die mit diesen Transportproteinen interagieren, Vorsicht geboten. Tipiracil-Hydrochlorid ist ein Substrat von OCT2 und MATE1. Daher könnte die Konzentration bei gleichzeitiger Gabe von Lonsurf und OTC2- oder MATE1-Inhibitoren erhöht sein.
Bei der Anwendung von Arzneimitteln, die den humanen Thymidin-Kinase-Substraten angehören, z.B. Zidovudin, ist Vorsicht geboten. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Lonsurf können diese Arzneimittel mit Trifluridin um die Aktivierung durch die Phosphorylierung durch die Thymidin-Kinase konkurrieren. Achten Sie daher bei der gleichzeitigen Anwendung von antiviralen Arzneimitteln, die zu den humanen Thymidin-Kinase-Substraten gehören, auf eine möglicherweise verminderte Wirksamkeit von antiviralen Arzneimitteln und ziehen Sie alternative antivirale Arzneimittel in Betracht, die keine humanen Thymidin-Kinase-Substrate sind, wie z.B. Lamivudin, Didanosin und Abacavir (siehe «Pharmakokinetik»).
Es ist nicht bekannt, ob Lonsurf die Wirksamkeit von hormonellen Kontrazeptiva herabsetzt. Patientinnen, die hormonelle Kontrazeptiva anwenden, müssen daher ebenfalls eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anwenden.

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen
Ergebnisse aus Tierexperimenten ergaben, dass Trifluridin eine Schädigung des Fötus verursachen kann, wenn es bei schwangeren Frauen angewendet wird. Frauen sollen während der Einnahme von Lonsurf und bis zu 6 Monate nach Behandlungsende eine Schwangerschaft vermeiden. Daher müssen Frauen im gebärfähigen Alter zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden während der Behandlung und bis zu 6 Monate nach Behandlungsende. Derzeit ist nicht bekannt, ob Lonsurf die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva herabsetzt. Frauen, die hormonelle Kontrazeptiva anwenden, sollen daher zusätzlich eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung verwenden.
Männer mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Lonsurf und bis zu 6 Monate nach Behandlungsende zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden.
Schwangerschaft
Bisher liegen keine Daten über die Anwendung von Lonsurf bei schwangeren Frauen vor. Aufgrund des Wirkungsmechanismus besteht der Verdacht, dass eine Anwendung von Trifluridin während der Schwangerschaft angeborene Fehlbildungen auslösen kann. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Lonsurf darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn dies ist absolut notwendig.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Lonsurf oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Tierexperimentelle Studien zeigten, dass Trifluridin, Tipiracil-Hydrochlorid und/oder ihre Metaboliten in die Milch übergehen (siehe «Präklinische Daten»). Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Entweder muss das Stillen unterbrochen werden, oder die Lonsurf-Behandlung muss unterbrochen werden oder darf gar nicht begonnen werden; bei dieser Entscheidung sind der Nutzen des Stillens für das Kind und der erwartete Nutzen der Behandlung für die Stillende abzuwägen.
Fertilität
Es sind keine Daten über die Auswirkung von Lonsurf auf die menschliche Fertilität verfügbar. Ergebnisse aus tierexperimentellen Studien ergaben keinen Hinweis auf einen Einfluss von Lonsurf auf die männliche oder weibliche Fertilität (siehe «Präklinische Daten»). Patientinnen, die schwanger werden möchten, wird eine genetische Beratung und vor Beginn der Behandlung mit Lonsurf die Kryokonservation von Ovula oder Sperma empfohlen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Lonsurf hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Müdigkeit, Schwindel oder Unwohlsein können während der Behandlung auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die schwerwiegendsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei mit Lonsurf behandelten Patienten sind Knochenmarksuppression und gastrointestinale Toxizität (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Lonsurf als Monotherapie
Das Sicherheitsprofil von Lonsurf als Monotherapie beruht auf den zusammengefassten Daten von 1'114 Patienten mit einem metastasiertem kolorektalem Karzinom oder einem metastasiertem Magenkrebs aus kontrollierten klinischen Studien der Phase III.
Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (≥30 %) sind Neutropenie (53 % [34 % ≥ Grad 3]), Übelkeit ( 31 % [1 % ≥ Grad 3]), Müdigkeit ( 31 % [4 % ≥ Grad 3]) und Anämie ( 30 % [11 % ≥ Grad 3]).
Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (≥2%), die einen Behandlungsabbruch, eine Dosisreduktion, Dosisverzögerung oder ein Aussetzen der Dosis zur Folge hatten, waren Neutropenie, Anämie, Müdigkeit, Leukopenie, Thrombozytopenie, Diarrhoe und Nausea.
Lonsurf in Kombination mit Bevacizumab
Falls Lonsurf in Kombination mit Bevacizumab verwendet wird, sind die in der Fachinformation von Bevacizumab erwähnten unerwünschten Wirkungen zu beachten.
Das Sicherheitsprofil von Lonsurf in Kombination mit Bevacizumab beruht auf den Daten von 246 Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom einer kontrollierten klinischen Phase III-Studie (SUNLIGHT).
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥30 %) waren Neutropenie (69 % [48 % ≥ Grad 3]), Müdigkeit, (35 % [3% ≥ Grad 3]) und Übelkeit (33 % [1 % ≥ Grad 3]).
Neutropenie, Müdigkeit, Thrombozytopenie, Übelkeit und Anämie waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥2 %) die zum Behandlungsabbruch, zur Dosisreduktion,zur Verschiebung einer Verabreichung oder Unterbrechung von Lonsurf führten, wenn dieses in Kombination mit Bevacizumab verwendet wurde.
Bei Anwendung von Lonsurf in Kombination mit Bevacizumab war die Häufigkeit der folgenden unerwünschten Wirkungen erhöht (≥5%) im Vergleich zur Verwendung von Lonsurf als Monotherapie: Neutropenie (69 % vs. 53 %), schwere Neutropenie (48 % vs. 34 %), Thrombozytopenie (24 % vs. 16 %) und Stomatitis (11 % vs. 6 %). Einen Unterschied zwischen 1 %> und <5 % beobachtete man für Hypertonie, Erbrechen, Übelkeit, Abdominalschmerzen, Mundgeschwüre, Hyperbilirubinämie, Arthralgie, Müdigkeit und erhöhte Leberenzyme, und einen Unterschied ≤1 % für Infektion, Gingivitis, Schwindel, Kopfschmerzen, Rhinorrhoe, Kolitis, Erkrankung der Mundhöhle, aufgetriebener Bauch, anale Entzündung, Flatulenz, Onychopathie, Myalgie, Muskelschwäche, Schmerzen in den Gliedmassen, Menstruationsstörungen und Gewichtsverlust.
In der SUNLIGHT-Studie waren die folgenden für Bevacizumab bekannten unerwünschten Wirkungen häufiger in der Gruppe Lonsurf plus Bevacizumab als in der Gruppe Lonsurf als Monotherapie: Hypertonie, thromboembolische Ereignisse, Hämorrhagie, Proteinurie und gastrointestinale Perforation. Diese Unterschiede betrugen <10 % zwischen den zwei Behandlungsgruppen und zwar 11 % vs. 2 % für die Hypertonie, 11,8 % vs. 3,7 % für Hämorrhagie, 4,9 % vs. 3,7 % für thromboembolische Ereignisse, 2,4 % vs. 1,6 % für gastrointestinale Perforation; Proteinurie wurde nur im Studienarm in Kombination mit Bevacizumab berichtet, mit einer Inzidenz von 4,9 %.
Auflistung unerwünschter Arzneimittelwirkungen
Die beobachteten unerwünschten Wirkungen bei 533 behandelten Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom aus der placebokontrollierten Phase-III-Studie (RECOURSE), 335 behandelten Patienten mit metastasiertem Magenkarzinom aus der placebokontrollierten Phase III-Studie (TAGS), 246 Patienten mit Lonsurf als Monotherapie und 246 Patienten mit Lonsurf in Kombination mit Bevacizumab im Verlauf einer kontrollierten klinischen Phase-III-Studie (SUNLIGHT) zum metastasiertem kolorektalen Karzinom sind nachfolgend dargestellt. Sie sind nach Systemorganklassen klassifiziert; der geeignete MedDRA-Begriffa wird verwendet, um eine bestimmte Reaktion, ihre Symptome und die damit verbundenen Pathologien zu beschreiben.
Unerwünschte Wirkungen, von denen bekannt ist, dass sie unter Lonsurf allein oder in Kombination mit Bevacizumab auftreten, können während der Behandlung mit diesen Arzneimitteln in Kombination auftreten, auch wenn diese unerwünschte Wirkungen in klinischen Studien zur Kombinationstherapie nicht berichtet wurden.
Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen werden entsprechend ihrer Häufigkeit zusammengefasst. Zur Klassifizierung der Häufigkeitsgruppen werden folgende Kategorien verwendet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1000, < 1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000) und sehr selten (<1/10'000).

a Unterschiedliche MedDRA-Bezeichnungen, die als klinisch ähnlich erachtet wurden, wurden zu einer Bezeichnung zusammengefasst.
b Fälle mit tödlichem Ausgang wurden berichtet.
c Hand-Fuss-Hautreaktion.
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und ergänzende Informationen
Ältere Patienten
Bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter, die Lonsurf als Monotherapie erhielten, wurde im Vergleich zu Patienten unter 65 Jahren eine höhere Inzidenz (>5 % )unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit der Behandlung beobachtet: Neutropenie (58,9 % vs. 48,2 %), schwere Neutropenie (41,3 % vs. 27,9 %), Anämie (36,5% vs. 25,2 %), schwere Anämie (14,1 % vs. 8,9 %), verminderter Appetit (22,6 % vs. 17,4 %) und Thrombozytopenie (21,4 % vs. 12,1 %).
Die mit Lonsurf in Kombination mit Bevacizumab behandelten Patienten im Alter von 65 Jahren und älter hatten eine höhere (≥5 %) Inzidenz der folgenden unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit der Behandlung im Vergleich zu Patienten unter 65 Jahren: Neutropenie (75,0 % vs. 65,1 %), schwere Neutropenie (57,0 % vs. 41,8 %), Müdigkeit (39,0 % vs. 32,2 %), Thrombozytopenie (28,0 % vs. 20,5 %) und Stomatitis (14,0 % vs. 8,9 %).
Infektionen
In Zusammenhang mit der Behandlung auftretende Infektionen wurden in den placebokontrollierten klinischen Phase-III-Studien bei mit Lonsurf behandelten Patienten häufiger beobachtet (5,8 %) als bei Patienten mit Placebo (1,8 %).
In klinischen Studien mit der Kombination mit Bevacizumab traten behandlungsbedingte Infektionen bei Patienten, die mit Lonsurf in Kombination mit Bevacizumab behandelt wurden, ähnlich häufig auf (2,8 %) wie bei Patienten, die mit Lonsurf behandelt wurden (2,4 %).
Proteinurie
In den placebokontrollierten klinischen Studien der Phase III war eine im Zusammenhang mit der Therapie auftretende Proteinurie bei den mit Lonsurf behandelten Patienten häufiger (1,8 %) als in der Placebogruppe (0,9 %). In allen Fällen hatte die Proteinurie einen Schweregrad von 1 oder 2 (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
In den klinischen Studien in Kombination mit Bevacizumab hatte 1 Patient (0,4 %) unter Behandlung mit Lonsurf und Bevacizumab eine Proteinurie des Schweregrades 2 im Zusammenhang mit der Behandlung; bei keinem Patienten unter Behandlung mit Lonsurf trat eine Proteinurie auf (siehe «Vorsichtsmassnahmen und Warnhinweise»).
Radiotherapie
In der RECOURSE-Studie war die Inzidenz von hämatologische und myelosuppressive unerwünschte Wirkungen bei Patienten mit vorgängiger Radiotherapie geringfügig häufiger als bei Patienten ohne vorangegangene Radiotherapie (54,6 % gegenüber 49,2 %); ebenso war das Auftreten einer febrilen Neutropenie bei mit Lonsurf behandelten Patienten mit vorangegangener Radiotherapie häufiger.
Erfahrungen nach der Marktzulassung bei Patienten mit inoperablem fortgeschrittenem oder rezidivierendem kolorektalem Karzinom
Es gibt Berichte von interstitieller Lungenerkrankung bei Patienten, die mit Lonsurf nach Marktzulassung behandelt wurden.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Die höchste in klinischen Studien angewendete Dosis von Lonsurf war 180 mg/m2 pro Tag.
Anzeichen und Symptome
Berichtete unerwünschte Ereignisse in Zusammenhang mit Überdosierung waren in Übereinstimmung mit dem bekannten Sicherheitsprofil.
Knochenmarksuppression ist die primär zu erwartende Komplikation bei einer Überdosierung.
Es gibt kein Antidot für den Fall einer Lonsurf-Überdosierung.
Behandlung
Die medizinische Behandlung einer Überdosierung sollte die üblichen therapeutischen und unterstützenden Massnahmen beinhalten, die darauf abzielen, die vorhandenen klinischen Manifestationen zu korrigieren und deren mögliche Komplikationen zu verhindern.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01BC59
Pharmakotherapeutische Gruppe: antineoplastische Mittel, Antimetaboliten
Wirkungsmechanismus
Lonsurf enthält das antineoplastische, Thymidin-basierte Nukleosid-Analoga Trifluridin und den Inhibitor der Thymidin-Phosphorylase (TPase) Tipiracil-Hydrochlorid, die in einem molaren Verhältnis von 1:0,5 kombiniert sind (Massenverhältnis 1:0,471).
Nach Aufnahme in Tumorzellen wird Trifluridin durch die Thymidin-Kinase phosphoryliert und als Desoxyribonucleinsäure-Substrat (DNS-Substrat) metabolisiert. Dann wird es über denselben Metabolismusweg wie das natürliche Substrat Thymidin direkt in den DNS-Strang eingebaut, und zwar an den Stellen gegenüber von Adenin. Dadurch greift Trifluridin in DNS-Funktionen ein, unterbricht den Zellzyklus in der Phase G2/M und begrenzt die Zellproliferation.
Trifluridin wird jedoch rasch durch TPase abgebaut und unterliegt nach oraler Einnahme einem hohen First-Pass-Effekt. Daher wird Trifluridin mit dem TPase-Inhibitor Tipiracil-Hydrochlorid kombiniert.
In präklinischen Studien wurde für Trifluridin/Tipiracil-Hydrochlorid sowohl an kolorektalen Tumorzelllinien, die auf 5-Fluorouracil (5-FU) ansprachen, als auch an resistente Zelllinien eine Antitumoraktivität gezeigt.
Die zytotoxische Aktivität von Trifluridin/Tipiracil-Hydrochlorid korrelierte in unterschiedlichen humanen Tumor-Xenotransplantaten stark mit der in die DNS eingebauten Menge von Trifluridin, was den Einbau von Trifluridin in die zelluläre DNS als primären Wirkungsmechanismus nahelegt.
Pharmakodynamik
In einer unverblindeten Studie mit Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren wurde die Wirkung von Lonsurf auf das QT/QTc-Intervall untersucht. Laut den Ergebnissen des linearen gemischten Modells überschritt in keinem Fall der obere Grenzwert des einseitigen 95-%-Vorhersageintervalls den Schwellenwert der Nichtunterlegenheit von 20 ms. Lonsurf hatte im Vergleich zum Placebo keinen klinisch relevanten Effekt auf das QT/QTc-Intervall (siehe Tabelle 5).
Tabelle 5: Vorhersagemodell für die adjustierten Veränderungen des QTc-Intervalls gegenüber den Ausgangswerten und dem Placebo in Abhängigkeit von den Trifluridin-Plasmakonzentrationen (im Hinblick auf die kardiale Sicherheit evaluierbare Population, n = 30)

Klinische Wirksamkeit
Metastasiertes kolorektales Karzinom
Randomisierte Phase-III-Studie mit Lonsurf als Monotherapie im Vergleich zu Placebo
Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Lonsurf wurden in einer internationalen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie (RECOURSE) bei Patienten mit vorbehandeltem metastasiertem KRK untersucht. Der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit war das Gesamtüberleben (Overall Survival, OS); weitere Wirksamkeitsendpunkte waren das progressionsfreie Überleben (Progression Free Survival, PFS), die Tumoransprechrate (Overall Response Rate, ORR) und die Krankheitskontrollrate (Disease Control Rate, DCR: vollständiges Ansprechen, teilweises Ansprechen oder Stabilisierung der Krankheit). Insgesamt wurden 800 Patienten in einem Verhältnis von 2:1 randomisiert und erhielten entweder Lonsurf (n = 534) plus bestmögliche unterstützende Therapie (Best Supportive Care, BSC) oder ein Placebo (n = 266) plus BSC. Lonsurf wurde basierend auf der Körperoberfläche (KOF) dosiert, wobei die Anfangsdosierung 35 mg/m2/Dosis betrug. Die Studienmedikation wurde über die ersten 2 Wochen hinweg zweimal täglich, jeweils morgens und abends nach den Mahlzeiten, an den ersten 5 Tagen pro Woche oral gegeben, gefolgt von 2 Tagen Pause. Darauf folgten 2 Wochen Therapiepause. Dieser Zyklus wurde alle 4 Wochen wiederholt. Die Behandlung wurde bis zur Krankheitsprogression oder dem Auftreten einer inakzeptablen Toxizität (siehe «Dosierung/Anwendung») fortgesetzt.
Das mediane Alter der 800 randomisierten Patienten betrug 63 Jahre, 61 % waren männlich, 58 % Kaukasier, 35 % asiatisch/orientalisch und 1 % der Patienten war afroamerikanisch mit schwarzer Hautfarbe. Alle Patienten hatten zu Beginn einen ECOG-Performance-Status (PS) von 0 oder 1 (ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group). Die Erkrankung trat primär im Kolon (62 %) oder im Rektum (38 %) auf. Zu Studienbeginn lag bei 51 % aller Patienten eine KRAS-Mutation vor, während bei 49 % der Patienten KRAS in der Wildtyp-Form vorlag. Die Patienten hatten median drei vorgängige Therapielinien gegen das metastasierte KRK erhalten. Alle Patienten waren mit Fluoropyrimidin-, Oxaliplatin- und Irinotecan-basierten Chemotherapien vorbehandelt. Alle, ausser einem Patienten, hatten Bevacizumab und alle Patienten mit KRAS-Wildtyp-Tumoren, bis auf zwei Patienten, hatten Panitumumab oder Cetuximab erhalten. Beide Studienarme waren im Hinblick auf die krankheitsspezifischen und demografischen Charakteristika zu Studienbeginn vergleichbar.
Eine wie geplant nach 72 % Ereignissen (n = 574) durchgeführte erste Analyse des primären Endpunkts (OS) zeigte einen klinisch relevanten und statistisch signifikanten Überlebensvorteil von Lonsurf plus BSC im Vergleich zu Placebo plus BSC (Hazard Ratio [HR]: 0,68, 95 % KI [0,58; 0,81]; p < 0,0001). Das mediane OS betrug 7,1 Monate in der Gruppe Lonsurf plus BSC bzw. 5,3 Monate in der Placebogruppe; die Einjahresüberlebensrate betrug 26,6 % in der Lonsurf- bzw. 17,6 % in der Placebogruppe plus BSC.
Das PFS war bei Patienten, die Lonsurf plus BSC erhielten, signifikant besser (HR: 0,48, 95 % KI [0,41; 0,57]; p < 0,0001) (siehe Tabelle 6).
Tabelle 6: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der klinischen Phase-III-Studie (RECOURSE) bei Patienten mit metastasiertem kolorektales Karzinom

a Kaplan-Meier-Schätzungen
b Nach der Methode von Brookmeyer und Crowley
c Stratifizierter Log-Rank-Test (Strata: KRAS-Status, Zeit seit der Diagnose der ersten Metastase, Region)
Eine nach 89 % der Ereignisse (n = 712) durchgeführte aktualisierte Analyse des OS bestätigte den klinisch relevanten und statistisch signifikanten Überlebensvorteil von Lonsurf plus BSC im Vergleich zu Placebo plus BSC (HR: 0,69, 95 % KI [0,59; 0,81]; p < 0,0001); das mediane OS betrug 7,2 Monate in der Lonsurf- bzw. 5,2 Monate in der Placebogruppe, die Einjahresüberlebensrate 27,1 % bzw. 16,6 %.
Der OS-Vorteil von Lonsurf gegenüber dem Placebo wurde sowohl in der Subgruppe der Patienten mit mutiertem KRAS-Status als auch bei Patienten mit nichtmutiertem KRAS-Status (Wildtyp) beobachtet.
Bei den Patienten mit nichtmutiertem KRAS-Status betrug das mediane OS 8 Monate (95 % KI [6,9; 9,2]) in der Gruppe Lonsurf plus BSC bzw. 5,7 Monate (95 % KI [4,5; 6,6]) in der Gruppe Placebo plus BSC (Hazard Ratio 0,58, 95 % KI [0,45; 0,74]); bei den Patienten mit mutiertem KRAS-Status betrug das mediane OS 6,5 Monate (95 % KI [5,6; 7,1]) in der Lonsurf-Gruppe bzw. 4,9 Monate (95 % KI [4,2; 6,1]) in der Placebogruppe (Hazard Ratio 0,80, 95 % KI [0,63; 1,02]). Es wurde keine statistisch signifikante Interaktion zwischen dem Status des KRAS-Gens und der Studienbehandlung festgestellt (p = 0,4213).
Zwischen den beiden Gruppen bestand kein Unterschied im Hinblick auf die beste vollständige oder teilweise Tumoransprechrate ORR (siehe Tabelle 7). Ein deutlicher Unterschied wurde jedoch festgestellt beim Anteil der Patienten, bei denen die Stabilisierung der Krankheit das beste Ansprechen war (42,4 % in der Gruppe Lonsurf plus BSC bzw. 15,9 % in der Gruppe Placebo plus BSC); bei der DCR bestand ein signifikanter Unterschied von 27,7 Prozentpunkten (95 % KI [21,5; 34,0]; p < 0,0001) zwischen der Lonsurf- (44 %) und der Placebogruppe (16 %).
Tabelle 7: Beste ORR/DCR (im Hinblick auf das Tumoransprechen evaluierbare Population, n = 760)

Eine Behandlung mit Lonsurf plus BSC führte zu einer statistisch signifikanten Verlängerung eines ECOG-PS von unter 2 im Vergleich zu Placebo plus BSC. Die mediane Zeit bis zum Erreichen eines ECOG-PS von ≥2 betrug in der Lonsurf-Gruppe 5,7 Monate und in der Placebogruppe 4,0 Monate (HR: 0,66, 95 % KI [0,56; 0,78]; p < 0,0001).
Randomisierte Phase-III-Studie mit Lonsurf in Kombination mit Bevacizumab im Vergleich mit Lonsurf
Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Lonsurf in Kombination mit Bevacizumab wurde in einer internationalen randomisierten offenen Phase-III-Studie (SUNLIGHT) bei Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom beurteilt, die zuvor ein therapeutisches Schema von maximal zwei systemischen Behandlungen für fortgeschrittene Krankheiten erhalten hatten, darunter Fluoropyrimidin, Irinotecan, Oxaliplatin, ein monoklonaler anti-VEGF-Antikörper und/oder ein monoklonaler anti-EGFR-Antikörper für Patienten mit einem Tumor vom RAS-Wildtyp. Primärer Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben und sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren das progressionsfreie Überleben (PFS, progression-free survival) gemäss Beurteilung durch den Prüfarzt.
Insgesamt 492 Patienten wurden 1:1 randomisiert, entweder in den Studienarm mit Lonsurf in Kombination mit Bevacizumab (n=246) oder in den Studienarm mit Lonsurf als Monotherapie (n=246).
Die Patienten erhielten Lonsurf (Anfangsdosis 35 mg/m2) per os zweimal täglich an den Tagen 1 bis 5 und 8 bis 12 eines jeden 28tägigen Zyklus, allein oder in Kombination mit Bevacizumab (5 mg/kg) intravenös verabreicht alle 2 Wochen (an den Tagen 1 und 15) eines jeden 4-wöchigen Zyklus. Ausgeschlossen von der Studie waren Patienten mit unkontrollierter Hypertonie, einer Proteinurie ≥1 g/24 h oder 2+ im Urin-Teststreifen, einem thromboembolischen Ereignis mit Ursprung aus einer tiefen Vene oder einer Hämorrhagie/einer Blutung des Grades ≥3 in den 4 Wochen vor der Randomisierung, einer bekannte Gerinnungsstörung oder einem thromboembolischen Ereignis an einer tiefen Arterie im Verlauf der 6 letzten Monate.
Patienten mit einem ECOG PS 2 wurden ausgeschlossen.
Die Behandlung wurde beibehalten bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität (siehe Dosierung/Anwendung). Die Parameter bei Aufnahme in die Studie waren im Allgemeinen gut ausgeglichen zwischen den zwei Studienarmen. Das mediane Alter betrug 63 Jahre (Intervall 20-90), wobei 44 % ≥65 Jahre und 12 % ≥75 Jahre alt waren. 52 % der Patienten waren Männer, 95 % waren Kaukasier, 46 % hatten eine Punktzahl (Score) 0 auf der ECOG-Leistungsskala und 54 % hatten eine Punktzahl von 1. Primäre Krankheitslokalisation war das Kolon (73 %) oder das Rektum (27 %). Insgesamt 71 % der Patienten hatten einen Status mit RAS-Mutante. Die mediane Behandlungsdauer betrug 5 Monate in der Gruppe Lonsurf-Bevacizumab und 2 Monate in der Gruppe Lonsurf. Insgesamt 92 % der Patienten hatten zuvor für ihr fortgeschrittenes kolorektales Karzinom zwei Schemata einer Tumortherapie erhalten, 5 % hatten 1 Schema und 3 % mehr als 2 Schemata erhalten. Alle Patienten hatten vorher Fluoropyrimidin bekommen, 99,8% bzw. 98,4% bekamen Irinotecan bzw. Oxaliplatin (aber 100 % der Patienten hatten Irinotecan und Oxaliplatin im Verlauf ihrer Krankheit erhalten, d.h. in der neoadjuvanten, adjuvanten oder metastasierenden Phase). 72 % hatten zuvor eine Behandlung mit monoklonalem anti-VEGF Antikörper erhalten und 94 % der Patienten mit RAS Wildtyp-Status eine vorgängige Behandlung mit monoklonalem anti-EGFR Antikörper4.
Lonsurf in Kombination mit Bevacizumab induzierte eine statistisch signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens sowie des progressionsfreien Überlebens im Vergleich zu Lonsurf als Monotherapie.
Tabelle 8: Ergebnisse der Wirksamkeit im Verlauf der klinischen Phase-III-Studie (SUNLIGHT) bei Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (Ende der Datenerhebung: 19. Juli 2022)

a Schätzwerte nach Kaplan-Meier
b Methodologie nach Brookmeyer und Crowley
c Stratifizierter log-rank Test (Strata: Region, Zeit seit der Diagnose der ersten Metastase, Status des RAS Gens)
d Methodologie nach Kalbfleish und Prentice log-log Transformation
Metastasiertes Magenkarzinom
Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Lonsurf wurde in einer internationalen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase III-Studie (TAGS) bei Patienten mit metastasiertem Magenkarzinom (einschliesslich Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs), die zuvor mit einer Chemotherapie behandelt wurden (siehe Details unten).
Der primäre Endpunkt bezüglich Wirksamkeit war das Gesamtüberleben (overall survival, OS), unterstützende Endpunkte waren progressionsfreies Überleben (progression free survival, PFS), Gesamt-Ansprechrate (overall response rate, ORR), Krankheits-Kontrollrate (disease control rate, DCR), Zeit bis zur Verschlechterung des ECOG-Status ≥2 sowie Lebensqualität (quality of life, QoL). Die Beurteilung des Tumors wurde gemäss den Bewertungskriterien RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), Version 1.1, alle acht Wochen durchgeführt.
Insgesamt wurden 507 Patienten im Verhältnis 2:1 randomisiert, die Lonsurf (n = 337) plus BSC (best supportive care) oder Placebo (n = 170) plus BSC erhielten. Lonsurf wurde basierend auf der Körperoberfläche (KOF) dosiert, die Anfangsdosierung betrug 35 mg/m2/Dosis. Die Studienmedikation wurde über 2 Wochen hinweg 2x täglich, jeweils morgens und abends nach den Mahlzeiten, an 5 Tagen pro Woche oral gegeben, mit 2 Tagen Pause. Daraufhin folgten 14 Tage Therapiepause. Dieser Zyklus wurde alle 4 Wochen wiederholt. Die Behandlung wurde bis zur Krankheitsprogression oder dem Auftreten einer inakzeptablen Toxizität (siehe «Dosierung/Anwendung») fortgesetzt.
Das mediane Alter der 507 randomisierten Patienten betrug 63 Jahre, 73 % von Ihnen waren männlich, darüber hinaus alle Patienten hatten zu Beginn einen ECOG Performance Status (PS) von 0 oder 1. Der Primärtumor befand sich im Magen (71,0 %) oder im gastroösophagealen Übergang (28,6 %) oder in beiden Regionen (0,4 %). Die Anzahl der vorhergehenden Therapieregime zur Behandlung der metastasierten Erkrankung betrug im Mittel 3. Nahezu alle Patienten (99,8 %) hatten zuvor Fluorpyrimidine erhalten, 100 % eine Platintherapie und 90,5 % eine Therapie mit Taxanen und nur 9,5% hatten zuvor keine Taxane erhalten. 33 % der Patienten hatten Ramucirumab bekommen.
Eine Analyse des OS, wie geplant nach 76 % der Ereignisse (n = 384) durchgeführt, zeigte einen
statistisch signifikanten Überlebensvorteil bei Lonsurf plus BSC im Vergleich zu Placebo plus BSC
mit einer hazard ratio (HR) von 0,69; Vertrauensbereich (95 % CI [0,56 -0,85]; p-Werte betrugen 0,0003 bzw. 0,0006). Dies entspricht einer 31%igen Verringerung des Sterberisikos in der Lonsurf-Gruppe. Das mediane OS betrug 5,7 Monate (95 % CI [4,8-6,2]) in der Lonsurf plus BSC-Gruppe vs. 3,6 Monate (95 % CI [3,1-4,1]) in der Placebo plus BSC-Gruppe mit 1-Jahres-Überlebensraten von 21,2 % bzw. 13,0 %. Bei den 48 Patienten, die zuvor keine Taxane erhalten hatten, konnte kein Vorteil von Lonsurf entsprechend der Hazard Ratio (1,14) festgestellt werden, obwohl das mediane Überleben mit Lonsurf länger war (7,8 Monate gegenüber 5,4 Monaten in der Placebo-Gruppe). PFS war bei Patienten, die Lonsurf plus BSC erhielten, signifikant verbessert im Vergleich zu Placebo plus BSC (HR von 0,57; 95 % CI [0,47-0,70]; p < 0,0001 (siehe Tabelle 9).
Tabelle 9: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der Phase III (TAGS)-Studie bei Patienten mit metastasiertem Magenkarzinom

a Kaplan-Meier-Schätzungenb nach der Methode von Brookmeyer/Crowley
c Stratifizierter Log-rank-Test (Strata: Region, ECOG-Status zu Baseline, vorhergehende Ramucirumab-Behandlung).
Tabelle 10: Beste Gesamtansprechrate (ORR)/), Krankheits-Kontrollrate (DCR) (auswertbare Population für Tumoransprechen, N = 435)

Der Behandlungsvorteil in Bezug auf OS und PFS wurde durchgehend beobachtet, in allen Randomisierungsschichten und über die meisten relevanten, prä-spezifizierten Subgruppen hinweg, einschliesslich Geschlecht, Alter (< 65 Jahre; ≥65 Jahre), ethnische Zugehörigkeit, geographische Region (Japan; ex-Japan), ECOG-PS, vorhergehende Ramucirumab-Behandlung, vorhergehende Irinotecan-Behandlung, Anzahl der Vortherapien (2; 3; ≥4), Zeit seit der Metastasendiagnose (< 24; ≥24 Monate), vorherige Gastrektomie, Lage des Primärtumors (Magen, gastroösophagealer Übergang), Anzahl der Metastasen (<3; ≥3) und HER2-Status. Auf der anderen Seite wurde bei den 81 Patienten, die zuvor keine Taxane erhielten, die Wirksamkeit von Lonsurf nicht gefunden (HR=1,14, 95% CI von 0,55 bis 2,36).
Patienten, die zuvor mit Ramucirumab (Mono- oder Kombinationstherapie) behandelt wurden, hatten im Lonsurf- und Placebo-Arm eine mediane OS von 5,0 Monaten bzw. 3,8 Monaten (HR = 0,76; 95% CI [0,529, 1,086]). Die mediane OS bei Patienten, die zuvor nicht mit Ramucirumab behandelt wurden, betrug 6,0 Monate für den Lonsurf-Arm und 3,3 Monate für den Placebo-Arm (HR = 0,66; 95% CI [0,506, 0,855]).
Die mediane Zeit bis zum Erreichen einer Punktzahl grösser oder gleich 2 auf der ECOG-Leistungsskala betrug 4,3 Monate für den Lonsurf-Arm gegenüber 2,3 Monaten für den Placebo-Arm (HR = 0,69; 95% CI [0,562, 0,854]; p = 0,0005).
Ältere Patienten
In den RECOURSE- und TAGS-Studien gibt es nur begrenzt Daten zur Behandlung mit Lonsurf bei Patienten zwischen 75 und 84 Jahren (n = 85). Es gab keine Patienten, die 85 Jahre oder älter waren, mit Ausnahme von zwei Patienten in der TAGS-Studie. Die Wirkung von Lonsurf auf das OS war bei Patienten unter 65 Jahren und bei jenen ≥65 Jahren ähnlich.
In der SUNLIGHT-Studie waren 58 Patienten (12 %) 75 Jahre und älter und unter diesen war ein Patient 85 Jahre oder älter. Die Wirksamkeit von Lonsurf in Kombination mit Bevacizumab war im Hinblick auf das Gesamtüberleben ähnlich bei den Patienten im Alter <65 Jahren und denjenigen ≥65 Jahren.

Pharmakokinetik

Absorption
Nach oraler Gabe von Lonsurf, das [14C]-Trifluridin (mit Kohlenstoff-14 markiertes Trifluridin) enthielt, wurden mindestens 57 % der verabreichten Trifluridin-Menge absorbiert und nur 3 % mit den Faeces ausgeschieden. Nach oraler Gabe von Lonsurf, das [14C]-Tipiracil-Hydrochlorid (mit Kohlenstoff-14 markiertes Tipiracil-Hydrochlorid) enthielt, wurden mindestens 27 % der verabreichten Tipiracil-Hydrochlorid-Menge absorbiert, während 50 % in den Faeces nachgewiesen wurden; dies deutet auf eine mässige gastrointestinale Absorption von Tipiracil-Hydrochlorid hin.
Nach Gabe einer Einzeldosis Lonsurf (35 mg/m2) betrug die Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration (tmax) von Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid etwa 2 bzw. 3 Stunden bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren.
Bei pharmakokinetischen Untersuchungen von wiederholten Gaben von Lonsurf (alle 4 Wochen Wiederholung des folgenden Schemas: über die ersten 2 Wochen hinweg zweimal täglich 35 mg/m2/Dosis an den ersten 5 Tagen der Woche gefolgt von 2 Tagen Einnahmepause, dann gefolgt von einer 14-tägigen Einnahmepause) war die AUC von Trifluridin zwischen t0 und der letzten messbaren Konzentration (AUC0-last) nach wiederholter Gabe (Tag 12 von Zyklus 1) von Lonsurf etwa dreimal grösser als nach Einzelgabe (Tag 1 von Zyklus 1). Die maximale Plasmakonzentration (Cmax) war nach wiederholter Gabe etwa doppelt so hoch.
Es kam jedoch zu keiner Akkumulation weder von Tipiracil-Hydrochlorid oder noch von Trifluridin nach Gabe weiterer Zyklen von Lonsurf (Tag 12 der Zyklen 2 und 3). Nach wiederholter Gabe von Lonsurf (zweimal täglich 35 mg/m2/Dosis) bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren betrug die tmax von Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid etwa 2 bzw. 3 Stunden.
Funktion von Tipiracil-Hydrochlorid
Nach Einmalgabe von Lonsurf (35 mg/m2/Dosis) war im Vergleich zur Gabe von Trifluridin allein (35 mg/m2/Dosis) die durchschnittliche AUC0-last von Trifluridin 37-mal grösser und die Cmax 22-mal höher, wobei die Variabilität geringer war.
Auswirkung von Nahrungsmitteln
Nach Gabe einer Einzeldosis Lonsurf von 35 mg/m2 nach einer standardisierten fett- und kalorienreichen Mahlzeit bei 14 Patienten mit soliden Tumoren blieb die AUC von Trifluridin unverändert. Die Cmax von Trifluridin sowie die Cmax und AUC von Tipiracil-Hydrochlorid waren jedoch im Vergleich zur nüchternen Einnahme um etwa 40 % geringer. In klinischen Studien wurde Lonsurf innert einer Stunde nach der morgendlichen und abendlichen Mahlzeit gegeben (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Distribution
Der Anteil des an Plasmaproteine gebundenen Trifluridins beträgt mehr als 96 %, wobei Trifluridin hauptsächlich an Albumin gebunden ist. Bei Tipiracil-Hydrochlorid beträgt die Plasmaproteinbindung weniger als 8 %. Das scheinbare Verteilungsvolumen (Vd/F) von Trifluridin betrug nach einer Einzeldosis von Lonsurf (35 mg/m2) bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren 21 l, jenes von Tipiracil-Hydrochlorid 333 l.
Metabolismus
Die Metabolisierung von Trifluridin erfolgt hauptsächlich durch Umwandlung mittels TPase in den inaktiven Metaboliten FTY.
Das absorbierte Trifluridin wird metabolisiert und als FTY und Trifluridin-Glucuronid-Isomer im Urin ausgeschieden.
Andere, weniger häufige Metaboliten (5-Carboxyuracil und 5-Carboxy-2'-desoxyuridin) wurden ebenfalls im Plasma und im Urin nachgewiesen, allerdings nur in geringer Menge.
Tipiracil-Hydrochlorid wurde weder bei Untersuchungen mit humaner, intrazellulärer S9-Fraktion noch mit kryokonservierten, humanen Hepatozyten metabolisiert.
Die hauptsächlich in Plasma, Urin und Faeces nachgewiesenen Bestandteile und Metaboliten waren systematisch Tipiracil-Hydrochlorid und der Hauptmetabolit 6-Hydroxymethyluracil
Elimination
Die durchschnittliche Eliminationshalbwertszeit (t1/2) nach wiederholter Gabe von Lonsurf entsprechend empfohlener Dosierung betrug für Trifluridin 1,4 Stunden am Tag 1 von Zyklus 1 und 2,1 Stunden am Tag 12 von Zyklus 1.
Für Tipiracil-Hydrochlorid betrug die durchschnittliche t1/2 2,1 Stunden am Tag 1 von Zyklus 1 und 2,4 Stunden am Tag 12 von Zyklus 1.
Nach Einmalgabe von Lonsurf (35 mg/m2) bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren betrug die Plasma-Clearance nach oraler Gabe (Cl/F) für Trifluridin 10,5 l/h und für Tipiracil-Hydrochlorid 109 l/h.
Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von Lonsurf mit [14C]-Trifluridin betrug die kumulative Gesamtmenge des ausgeschiedenen radioaktiven Markers 60 % der verabreichten Dosis. Der überwiegende Anteil der im Urin aufgefangenen markierten Substanz (55 % der Dosis) war innert 24 Stunden ausgeschieden worden. Die in Faeces und ausgeatmeter Luft ausgeschiedenen Anteile machten zusammen weniger als 3 % der verabreichten Dosis aus.
Für Tipiracil-Hydrochlorid betrug nach oraler Einmalgabe von Lonsurf mit [14C]- Tipiracil-Hydrochlorid der ausgeschiedene Anteil der radioaktiv markierten Verbindung 77 % der anfänglich verabreichten Dosis; dieser Anteil setzte sich aus 27 % renaler und 50 % fäkaler Elimination zusammen.
Linearität/Nicht Linearität
In einer Dosisfindungsstudie (zweimal täglich 15 bis 35 mg/m2) stieg die AUC von Trifluridin im Zeitfenster von 0 bis 10 Stunden (AUC0–10) tendenziell stärker an als aufgrund der Dosissteigerung erwartet. Die Plasma-Clearance nach oraler Gabe (Cl/F) und das scheinbare Verteilungsvolumen (Vd/F) von Trifluridin waren im Allgemeinen im Dosisbereich zwischen 20 und 35 mg/m2 konstant. Diese Daten scheinen, ebenso wie andere Expositionsparameter von Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid, proportional zur Dosis zu sein.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit
Eine Analyse zur Populationspharmakokinetik ergab keine klinisch relevanten Effekte von Alter, Geschlecht und ethnischer Zugehörigkeit auf die Pharmakokinetik von Trifluridin oder Tipiracil-Hydrochlorid.
Gastrektomie
Es war nicht möglich den Einfluss einer Gastrektomie auf pharmakokinetische Parameter im Rahmen einer Analyse der Populationspharmakokinetik zu untersuchen, da nur wenige Patienten einer Gastrektomie unterzogen wurden (insgesamt 1 %).
In-vitro-Interaktionsstudien
Trifluridin ist ein Substrat der TPase, wird jedoch nicht über Cytochrom P450 (CYP) metabolisiert. Tipiracil-Hydrochlorid wird weder bei Untersuchungen mit humaner S9-Fraktion noch mit kryokonservierten Hepatozyten metabolisiert.
In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Trifluridin, Tipiracil-Hydrochlorid und FTY (inaktiver Metabolit von Trifluridin) die untersuchten CYP-Isoenzyme nicht hemmen (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 und CYP3A4/5). Eine In-vitro-Beurteilung zeigte, dass Trifluridin, Tipiracil-Hydrochlorid und FTY keinen induzierenden Effekt auf humanes CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4/5 haben. Es ist daher nicht zu erwarten, dass Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid eine CYP-vermittelte Arzneimittelinteraktion verursachen oder dieser unterliegen.
Weitere In-vitro-Tests wurden durchgeführt, um das Potenzial von Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid als Inhibitor und Substrat humaner Influx- und Efflux-Transportproteine zu untersuchen (Trifluridin getestet mit MDR1, OATP1B1, OATP1B3 und BCRP; Tipiracil-Hydrochlorid getestet mit OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MDR1 und BCRP). Mit Ausnahme von OCT2 und MATE1, zeigten Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid kein Potenzial als Inhibitor oder Substrat für diese Influx- und Efflux-Transportproteine. Tipiracil-Hydrochlorid war in vitro ein Inhibitor von OCT2 und MATE1, allerdings in Konzentrationen, die weit über der Cmax in humanem Plasma lagen. Darum ist es unwahrscheinlich, dass bei empfohlener Dosierung Interaktionen mit anderen Arzneimitteln durch Hemmung von OCT2 und MATE1 verursacht werden.
Der Transport von Tipiracil-Hydrochlorid könnte beeinträchtigt sein, wenn Lonsurf zusammen mit Inhibitoren von OCT2 und MATE1 gegeben wird.
Leberfunktionsstörungen
Eine Analyse zur Populationspharmakokinetik ergab, dass Leberfunktionsparameter (einschliesslich Erhöhung der alkalischer Phosphatase [AP, 36–2322 U/l], Erhöhung der Aspartataminotransferase [AST, 11–197 U/l], Erhöhung der Alaninaminotransferase [ALT, 5–182 U/l] und Gesamtbilirubin [0,17–3,20 mg/dl]) für pharmakokinetische Parameter von Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid keine signifikanten Kovariaten waren.
Serum-Albumin beeinflusst mit negativer Korrelation signifikant die Trifluridin-Clearance. Für niedrige Albumin-Werte zwischen 2,2 und 3,5 g/dl betrugen die entsprechenden Clearance-Werte 4,2 bis 3,1 l/h.
In einer Phase-I-Studie wurde die Pharmakokinetik von Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberinsuffizienz (Gruppe B und C laut Toxizitätskriterien NCI-CTC) und bei Patienten mit normaler Leberfunktion untersucht. Auf der Grundlage der begrenzten Daten mit einer beträchtlichen Variabilität wurde kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen der Pharmakokinetik bei Patienten mit normaler Leberfunktion und bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberinsuffizienz beobachtet. Für Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid bestand keine Korrelation zwischen den pharmakokinetischen Parametern und der AST und/oder dem Gesamtbilirubin. Die Halbwertszeit (t1/2) und die Akkumulationsrate von Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid waren bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberinsuffizienz und bei jenen mit normaler Leberfunktion ähnlich. Trotz dieser ähnlichen Trifluridin- und Tipiracil-Hydrochlorid-Exposition bei Patienten ohne Leberinsuffizienz und bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz wurden bei fünf der sechs an der Studie teilnehmenden Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz erhöhte Bilirubin-Werte (Grad 3 oder 4) festgestellt. Patienten mit mässiger oder schwerer Leberinsuffizienz dürfen nicht mit Trifluridin/Tipiracil-Hydrochlorid behandelt werden. Für Patienten mit leichter Leberinsuffizienz ist hingegen keine Änderung der Anfangsdosis erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Nierenfunktionsstörungen
Von den 533 in die RECOURSE-Studie eingeschlossenen Patienten, die Lonsurf erhielten, verfügten 306 Patienten (57 %) über eine normale Nierenfunktion (ClKr ≥90 ml/min); bei 178 Patienten (33 %) war die Nierenfunktion leicht eingeschränkt (60< ClKr < 89 ml/min), und 47 Patienten (9 %) hatten eine mässige Niereninsuffizienz (30< ClKr < 59 ml/min). Bei 2 Patienten lagen keine Daten vor. Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz wurden nicht in die Studie eingeschlossen.
Eine Analyse zur Populationspharmakokinetik zeigte, dass die Lonsurf-Exposition bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (60< ClKr < 89 ml/min) und normaler Nierenfunktion (ClKr ≥90 ml/min) ähnlich ist. Bei mässiger Niereninsuffizienz (30< ClKr < 59 ml/min) wurde eine höhere Lonsurf-Exposition beobachtet.
Die geschätzte ClKr war eine signifikante Kovariate für die Cl/F in beiden finalen Modellen von Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid.
Das durchschnittliche relative Verhältnis der AUC von Patienten mit leichter (n = 38) und bei mässiger (n = 16) Niereninsuffizienz zu jener von Patienten mit normaler Nierenfunktion (n = 84) betrug für Trifluridin 1,31 und 1,43 und für Tipiracil-Hydrochlorid entsprechend 1,34 und 1,65.
In einer speziellen Studie wurde die Pharmakokinetik von Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid bei Krebspatienten mit normaler Nierenfunktion (ClKr ≥90 ml/min, n = 12), leichter Nierenfunktionsstörung (ClKr 60 bis 89 ml/min, n = 12), mässiger Nierenfunktionsstörung (ClKr 30 bis 59 ml/min, n = 11) oder schwerer Niereninsuffizienz (ClKr 15 bis 29 ml/min, n = 8) evaluiert. Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz erhielten eine angepasste Anfangsdosis von 20 mg/m² zweimal täglich (reduziert auf 15 mg/m² zweimal täglich basierend auf der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit). Die Nierenfunktionsstörung hatte nach wiederholter Verabreichung von Trifluridin keinen signifikanten Einfluss auf die Cmax und die AUC von Trifluridin, obwohl die 0-letzte AUC von Tipiracilhydrochlorid erhöht war.
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz im Endstadium (ClKr < 15 ml/min oder erforderlicher Dialyse) wurde die Pharmakokinetik von Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid nicht untersucht (siehe «Dosierung / Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Präklinische Daten

Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
Die toxikologische Beurteilung der Kombination Trifluridin/Tipiracil-Hydrochlorid erfolgte bei Ratten, Hunden und Affen. Als Zielorgane wurden das lymphatische und hämatopoetische System sowie der Magen-Darm-Trakt identifiziert. Sämtliche Veränderungen (beispielsweise Leukopenie, Anämie, Knochenmarkshypoplasie, atrophische Veränderungen der lymphatischen und hämatopoetischen Gewebe sowie Störungen des Magen-Darm-Trakts) waren innert 9 Wochen nach Absetzen des Arzneimittels reversibel.
An den Zähnen von Ratten wurden bei einer Behandlung mit der Kombination Trifluridin/Tipiracil-Hydrochlorid weissliche Verfärbungen, Brüchigkeit und Okklusionsstörungen beobachtet. Eine Wirkung auf das Zahnwachstum beim Menschen kann nicht ausgeschlossen werden, diese Wirkung trat bei jungen erwachsenen Affen jedoch nicht auf und kann somit als Nager-spezifisch eingestuft werden.
Mutagenität
Die Kombination Trifluridin/Tipiracil-Hydrochlorid war im Rückmutationstest an Bakterien, beim Chromosomenaberrationstest in Säugetierzellkulturen und im Mikrokerntest bei Mäusen genotoxisch. Daher sollte Lonsurf als potenzielles Karzinogen behandelt werden.
Karzinogenität
Es wurden keine tierexperimentellen Langzeitstudien zur Beurteilung des karzinogenen Potentials der Kombination Trifluridin/Tipiracil-Hydrochlorid durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
Die Ergebnisse von tierexperimentellen Studien zeigten keine Hinweise auf einen Effekt von Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid auf die männliche und weibliche Fertilität bei Ratten. Der beobachtete Anstieg in der Anzahl der Gelbkörper und von sich einnistenden Embryos bei weiblichen Ratten bei hohen Dosen wurde nicht als schädlich betrachtet.
Die Verabreichung der Kombination Trifluridin/Tipiracil-Hydrochlorid an Ratten während der Organogenese führte bei systemischer Exposition, welche der bei der klinisch empfohlenen Dosis beobachteten Exposition ähnelte, zum Anstieg der embryo-fötalen Letalität, zur Verringerung des Gewichts des Fötus, zur Verzögerung der Ossifikation und zu externen (Gaumenspalte, Skelettfehlbildungen) und viszeralen Fehlbildungen (Anomalien der grossen Gefässe). Es wurden keine Studien zur peri- und postnatalen Entwicklungstoxizität durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30°C lagern.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Nach Umgang mit den Tabletten sollten die Hände gewaschen werden. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Zulassungsnummer

66219 Swissmedic

Packungen

Lonsurf 15 mg/6,14 mg, Aluminium/Aluminium-Blisterpackung mit Trocknungsmittel (Calciumoxid) mit 10 Filmtabletten: Packungen zu 20 oder 60 Filmtabletten [A].
Lonsurf 20 mg/8,19 mg, Aluminium/Aluminium-Blisterpackung mit Trocknungsmittel (Calciumoxid) mit 10 Filmtabletten: Packungen zu 20 oder 60 Filmtabletten [A].

Zulassungsinhaberin

Servier (Suisse) S.A.
1202 Genève

Stand der Information

September 2023