Pharmakokinetik

Absorption
Nach oraler Gabe von Lonsurf, das [14C]-Trifluridin (mit Kohlenstoff-14 markiertes Trifluridin) enthielt, wurden mindestens 57 % der verabreichten Trifluridin-Menge absorbiert und nur 3 % mit den Faeces ausgeschieden. Nach oraler Gabe von Lonsurf, das [14C]-Tipiracil-Hydrochlorid (mit Kohlenstoff-14 markiertes Tipiracil-Hydrochlorid) enthielt, wurden mindestens 27 % der verabreichten Tipiracil-Hydrochlorid-Menge absorbiert, während 50 % in den Faeces nachgewiesen wurden; dies deutet auf eine mässige gastrointestinale Absorption von Tipiracil-Hydrochlorid hin.
Nach Gabe einer Einzeldosis Lonsurf (35 mg/m2) betrug die Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration (tmax) von Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid etwa 2 bzw. 3 Stunden bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren.
Bei pharmakokinetischen Untersuchungen von wiederholten Gaben von Lonsurf (alle 4 Wochen Wiederholung des folgenden Schemas: über die ersten 2 Wochen hinweg zweimal täglich 35 mg/m2/Dosis an den ersten 5 Tagen der Woche gefolgt von 2 Tagen Einnahmepause, dann gefolgt von einer 14-tägigen Einnahmepause) war die AUC von Trifluridin zwischen t0 und der letzten messbaren Konzentration (AUC0-last) nach wiederholter Gabe (Tag 12 von Zyklus 1) von Lonsurf etwa dreimal grösser als nach Einzelgabe (Tag 1 von Zyklus 1). Die maximale Plasmakonzentration (Cmax) war nach wiederholter Gabe etwa doppelt so hoch.
Es kam jedoch zu keiner Akkumulation weder von Tipiracil-Hydrochlorid oder noch von Trifluridin nach Gabe weiterer Zyklen von Lonsurf (Tag 12 der Zyklen 2 und 3). Nach wiederholter Gabe von Lonsurf (zweimal täglich 35 mg/m2/Dosis) bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren betrug die tmax von Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid etwa 2 bzw. 3 Stunden.
Funktion von Tipiracil-Hydrochlorid
Nach Einmalgabe von Lonsurf (35 mg/m2/Dosis) war im Vergleich zur Gabe von Trifluridin allein (35 mg/m2/Dosis) die durchschnittliche AUC0-last von Trifluridin 37-mal grösser und die Cmax 22-mal höher, wobei die Variabilität geringer war.
Auswirkung von Nahrungsmitteln
Nach Gabe einer Einzeldosis Lonsurf von 35 mg/m2 nach einer standardisierten fett- und kalorienreichen Mahlzeit bei 14 Patienten mit soliden Tumoren blieb die AUC von Trifluridin unverändert. Die Cmax von Trifluridin sowie die Cmax und AUC von Tipiracil-Hydrochlorid waren jedoch im Vergleich zur nüchternen Einnahme um etwa 40 % geringer. In klinischen Studien wurde Lonsurf innert einer Stunde nach der morgendlichen und abendlichen Mahlzeit gegeben (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Distribution
Der Anteil des an Plasmaproteine gebundenen Trifluridins beträgt mehr als 96 %, wobei Trifluridin hauptsächlich an Albumin gebunden ist. Bei Tipiracil-Hydrochlorid beträgt die Plasmaproteinbindung weniger als 8 %. Das scheinbare Verteilungsvolumen (Vd/F) von Trifluridin betrug nach einer Einzeldosis von Lonsurf (35 mg/m2) bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren 21 l, jenes von Tipiracil-Hydrochlorid 333 l.
Metabolismus
Die Metabolisierung von Trifluridin erfolgt hauptsächlich durch Umwandlung mittels TPase in den inaktiven Metaboliten FTY.
Das absorbierte Trifluridin wird metabolisiert und als FTY und Trifluridin-Glucuronid-Isomer im Urin ausgeschieden.
Andere, weniger häufige Metaboliten (5-Carboxyuracil und 5-Carboxy-2'-desoxyuridin) wurden ebenfalls im Plasma und im Urin nachgewiesen, allerdings nur in geringer Menge.
Tipiracil-Hydrochlorid wurde weder bei Untersuchungen mit humaner, intrazellulärer S9-Fraktion noch mit kryokonservierten, humanen Hepatozyten metabolisiert.
Die hauptsächlich in Plasma, Urin und Faeces nachgewiesenen Bestandteile und Metaboliten waren systematisch Tipiracil-Hydrochlorid und der Hauptmetabolit 6-Hydroxymethyluracil
Elimination
Die durchschnittliche Eliminationshalbwertszeit (t1/2) nach wiederholter Gabe von Lonsurf entsprechend empfohlener Dosierung betrug für Trifluridin 1,4 Stunden am Tag 1 von Zyklus 1 und 2,1 Stunden am Tag 12 von Zyklus 1.
Für Tipiracil-Hydrochlorid betrug die durchschnittliche t1/2 2,1 Stunden am Tag 1 von Zyklus 1 und 2,4 Stunden am Tag 12 von Zyklus 1.
Nach Einmalgabe von Lonsurf (35 mg/m2) bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren betrug die Plasma-Clearance nach oraler Gabe (Cl/F) für Trifluridin 10,5 l/h und für Tipiracil-Hydrochlorid 109 l/h.
Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von Lonsurf mit [14C]-Trifluridin betrug die kumulative Gesamtmenge des ausgeschiedenen radioaktiven Markers 60 % der verabreichten Dosis. Der überwiegende Anteil der im Urin aufgefangenen markierten Substanz (55 % der Dosis) war innert 24 Stunden ausgeschieden worden. Die in Faeces und ausgeatmeter Luft ausgeschiedenen Anteile machten zusammen weniger als 3 % der verabreichten Dosis aus.
Für Tipiracil-Hydrochlorid betrug nach oraler Einmalgabe von Lonsurf mit [14C]- Tipiracil-Hydrochlorid der ausgeschiedene Anteil der radioaktiv markierten Verbindung 77 % der anfänglich verabreichten Dosis; dieser Anteil setzte sich aus 27 % renaler und 50 % fäkaler Elimination zusammen.
Linearität/Nicht Linearität
In einer Dosisfindungsstudie (zweimal täglich 15 bis 35 mg/m2) stieg die AUC von Trifluridin im Zeitfenster von 0 bis 10 Stunden (AUC0–10) tendenziell stärker an als aufgrund der Dosissteigerung erwartet. Die Plasma-Clearance nach oraler Gabe (Cl/F) und das scheinbare Verteilungsvolumen (Vd/F) von Trifluridin waren im Allgemeinen im Dosisbereich zwischen 20 und 35 mg/m2 konstant. Diese Daten scheinen, ebenso wie andere Expositionsparameter von Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid, proportional zur Dosis zu sein.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit
Eine Analyse zur Populationspharmakokinetik ergab keine klinisch relevanten Effekte von Alter, Geschlecht und ethnischer Zugehörigkeit auf die Pharmakokinetik von Trifluridin oder Tipiracil-Hydrochlorid.
Gastrektomie
Es war nicht möglich den Einfluss einer Gastrektomie auf pharmakokinetische Parameter im Rahmen einer Analyse der Populationspharmakokinetik zu untersuchen, da nur wenige Patienten einer Gastrektomie unterzogen wurden (insgesamt 1 %).
In-vitro-Interaktionsstudien
Trifluridin ist ein Substrat der TPase, wird jedoch nicht über Cytochrom P450 (CYP) metabolisiert. Tipiracil-Hydrochlorid wird weder bei Untersuchungen mit humaner S9-Fraktion noch mit kryokonservierten Hepatozyten metabolisiert.
In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Trifluridin, Tipiracil-Hydrochlorid und FTY (inaktiver Metabolit von Trifluridin) die untersuchten CYP-Isoenzyme nicht hemmen (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 und CYP3A4/5). Eine In-vitro-Beurteilung zeigte, dass Trifluridin, Tipiracil-Hydrochlorid und FTY keinen induzierenden Effekt auf humanes CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4/5 haben. Es ist daher nicht zu erwarten, dass Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid eine CYP-vermittelte Arzneimittelinteraktion verursachen oder dieser unterliegen.
Weitere In-vitro-Tests wurden durchgeführt, um das Potenzial von Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid als Inhibitor und Substrat humaner Influx- und Efflux-Transportproteine zu untersuchen (Trifluridin getestet mit MDR1, OATP1B1, OATP1B3 und BCRP; Tipiracil-Hydrochlorid getestet mit OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MDR1 und BCRP). Mit Ausnahme von OCT2 und MATE1, zeigten Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid kein Potenzial als Inhibitor oder Substrat für diese Influx- und Efflux-Transportproteine. Tipiracil-Hydrochlorid war in vitro ein Inhibitor von OCT2 und MATE1, allerdings in Konzentrationen, die weit über der Cmax in humanem Plasma lagen. Darum ist es unwahrscheinlich, dass bei empfohlener Dosierung Interaktionen mit anderen Arzneimitteln durch Hemmung von OCT2 und MATE1 verursacht werden.
Der Transport von Tipiracil-Hydrochlorid könnte beeinträchtigt sein, wenn Lonsurf zusammen mit Inhibitoren von OCT2 und MATE1 gegeben wird.
Leberfunktionsstörungen
Eine Analyse zur Populationspharmakokinetik ergab, dass Leberfunktionsparameter (einschliesslich Erhöhung der alkalischer Phosphatase [AP, 36–2322 U/l], Erhöhung der Aspartataminotransferase [AST, 11–197 U/l], Erhöhung der Alaninaminotransferase [ALT, 5–182 U/l] und Gesamtbilirubin [0,17–3,20 mg/dl]) für pharmakokinetische Parameter von Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid keine signifikanten Kovariaten waren.
Serum-Albumin beeinflusst mit negativer Korrelation signifikant die Trifluridin-Clearance. Für niedrige Albumin-Werte zwischen 2,2 und 3,5 g/dl betrugen die entsprechenden Clearance-Werte 4,2 bis 3,1 l/h.
In einer Phase-I-Studie wurde die Pharmakokinetik von Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberinsuffizienz (Gruppe B und C laut Toxizitätskriterien NCI-CTC) und bei Patienten mit normaler Leberfunktion untersucht. Auf der Grundlage der begrenzten Daten mit einer beträchtlichen Variabilität wurde kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen der Pharmakokinetik bei Patienten mit normaler Leberfunktion und bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberinsuffizienz beobachtet. Für Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid bestand keine Korrelation zwischen den pharmakokinetischen Parametern und der AST und/oder dem Gesamtbilirubin. Die Halbwertszeit (t1/2) und die Akkumulationsrate von Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid waren bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberinsuffizienz und bei jenen mit normaler Leberfunktion ähnlich. Trotz dieser ähnlichen Trifluridin- und Tipiracil-Hydrochlorid-Exposition bei Patienten ohne Leberinsuffizienz und bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz wurden bei fünf der sechs an der Studie teilnehmenden Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz erhöhte Bilirubin-Werte (Grad 3 oder 4) festgestellt. Patienten mit mässiger oder schwerer Leberinsuffizienz dürfen nicht mit Trifluridin/Tipiracil-Hydrochlorid behandelt werden. Für Patienten mit leichter Leberinsuffizienz ist hingegen keine Änderung der Anfangsdosis erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Nierenfunktionsstörungen
Von den 533 in die RECOURSE-Studie eingeschlossenen Patienten, die Lonsurf erhielten, verfügten 306 Patienten (57 %) über eine normale Nierenfunktion (ClKr ≥90 ml/min); bei 178 Patienten (33 %) war die Nierenfunktion leicht eingeschränkt (60< ClKr < 89 ml/min), und 47 Patienten (9 %) hatten eine mässige Niereninsuffizienz (30< ClKr < 59 ml/min). Bei 2 Patienten lagen keine Daten vor. Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz wurden nicht in die Studie eingeschlossen.
Eine Analyse zur Populationspharmakokinetik zeigte, dass die Lonsurf-Exposition bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (60< ClKr < 89 ml/min) und normaler Nierenfunktion (ClKr ≥90 ml/min) ähnlich ist. Bei mässiger Niereninsuffizienz (30< ClKr < 59 ml/min) wurde eine höhere Lonsurf-Exposition beobachtet.
Die geschätzte ClKr war eine signifikante Kovariate für die Cl/F in beiden finalen Modellen von Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid.
Das durchschnittliche relative Verhältnis der AUC von Patienten mit leichter (n = 38) und bei mässiger (n = 16) Niereninsuffizienz zu jener von Patienten mit normaler Nierenfunktion (n = 84) betrug für Trifluridin 1,31 und 1,43 und für Tipiracil-Hydrochlorid entsprechend 1,34 und 1,65.
In einer speziellen Studie wurde die Pharmakokinetik von Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid bei Krebspatienten mit normaler Nierenfunktion (ClKr ≥90 ml/min, n = 12), leichter Nierenfunktionsstörung (ClKr 60 bis 89 ml/min, n = 12), mässiger Nierenfunktionsstörung (ClKr 30 bis 59 ml/min, n = 11) oder schwerer Niereninsuffizienz (ClKr 15 bis 29 ml/min, n = 8) evaluiert. Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz erhielten eine angepasste Anfangsdosis von 20 mg/m² zweimal täglich (reduziert auf 15 mg/m² zweimal täglich basierend auf der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit). Die Nierenfunktionsstörung hatte nach wiederholter Verabreichung von Trifluridin keinen signifikanten Einfluss auf die Cmax und die AUC von Trifluridin, obwohl die 0-letzte AUC von Tipiracilhydrochlorid erhöht war.
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz im Endstadium (ClKr < 15 ml/min oder erforderlicher Dialyse) wurde die Pharmakokinetik von Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid nicht untersucht (siehe «Dosierung / Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).