Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Behandlung in Kombination mit Bevacizumab
Wird Lonsurf in Kombination mit Bevacizumab angewendet, so sind die in der Fachinformation für Bevacizumab erwähnten Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen zu beachten. Insbesondere in Bezug auf die bekannten unerwünschten Wirkungen von Bevacizumab: Hypertonie, thromboembolische Ereignisse, Blutungen, Proteinurie und gastrointestinale Perforationen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Knochenmarksuppression und Infektionen
Lonsurf verursachte einen Anstieg der Inzidenz von Zytopenien, einschliesslich Anämie, Neutropenie, Leukopenie und Thrombozytopenie.
Um die Verträglichkeit der Behandlung zu überwachen, muss ein Gesamtblutbild vor dem Beginn der Therapie und nach Bedarf erstellt werden, zumindest jedoch vor jedem Behandlungszyklus.
Die Behandlung darf nicht begonnen werden, wenn die absolute Anzahl der neutrophilen Granulozyten unter 1,5 x 109/l liegt, wenn die Thrombozytenzahl unter 75 x 109/l liegt oder wenn der Patient Grad 3 oder 4 nicht-hämatologische unerwünschte Wirkungen aufweist.
Bei der Behandlung mit Lonsurf wurden schwerwiegende Infektionen berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die meisten Fälle wurden im Zusammenhang mit einer Knochenmarksuppression berichtet; deshalb muss der Allgemeinzustand des Patienten engmaschig überwacht werden und, wenn klinisch angezeigt, sind geeignete Massnahmen wie antibiotische Substanzen und ein Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF) anzuwenden.
In den Studien RECOURSE, TAGS und SUNLIGHT erhielten 9,4 %, 17,3 % bzw. 19,5 % der Patienten in der monotherapie Lonsurf-Gruppe G-CSF.
Bei der therapeutischen Kombination von Lonsurf mit Bevacizumab in der Studie SUNLIGHT erhielten 29,3 % der Patienten, die in der Gruppe Lonsurf kombiniert mit Bevacizumab waren, G-CSF.
Gastrointestinale Toxizität
Lonsurf verursachte einen Anstieg der Inzidenz gastrointestinaler Störungen wie Übelkeit, Erbrechen und Durchfall bei den Patienten in Monotherapie oder in Kombination mit Bevacizumab.
Patienten mit Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und anderen gastrointestinalen Störungen sollten sorgfältig überwacht werden. Wenn klinisch angezeigt, sollten antiemetische, antidiarrhöische Arzneimittel und andere Massnahmen wie eine Flüssigkeits-/Elektrolyt-Ersatztherapie angewendet werden.
Änderungen der Dosis (Dosisverzögerung und/oder -reduktion) sollten je nach Notwendigkeit durchgeführt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Niereninsuffizienz
Die Anwendung von Lonsurf als Monotherapie oder in Kombination mit Bevacizumab bei Patienten mit einer terminalen Nierenerkrankung (Kreatinin-Clearance < 15 ml/min bzw. bei erforderlicher Dialyse) wird nicht empfohlen, da Lonsurf bei diesen Patienten nicht untersucht wurde (siehe «Pharmakokinetik»).
Die weltweite Inzidenz von unerwünschten Ereignissen ist ähnlich bei normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥90 ml/min), in den Subgruppen mit leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance = 60 bis 89 ml/min) oder mässiger Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance = 30 bis 59 ml/min).
Bei Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz war die Inzidenz von schweren, schwerwiegende sowie die eine Dosisanpassung erforderten unerwünschten Ereignissen, höher als bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz oder normaler Nierenfunktion (die Differenz betrug mindestens 5%).
Darüber hinaus wurde bei Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz eine höhere Trifluridin- und Tipiracil-Exposition beobachtet als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion oder leichter Niereninsuffizienz (siehe «Pharmakokinetik»).
Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 15 bis 29 ml/min) und eine Anfangsdosis von 20 mg/m2 zweimal täglich zeigten ein Sicherheitsprofil, das konsistent war mit jenem von Patienten mit normaler Nierenfunktion oder leichter Nierenfunktionsstörung. Ihre Exposition gegenüber Trifluridin war ähnlich der von Patienten mit normaler Nierenfunktion und ihre Exposition gegenüber Tipiracil (als Tipiracil-Hydrochlorid) war erhöht verglichen mit Patienten mit normaler Nierenfunktion, leichter und mässiger Nierenfunktionsstörung (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
Patienten mit mässiger oder schweren Niereninsuffizienz sollten häufiger hinsichtlich hämatologischer Toxizität überwacht werden.
Kombinationstherapie von Lonsurf mit Bevacizumab bei Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz und unerwünschte Wirkungen (Grad 3 oder höher)
Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 50 und 59 ml/min beobachtete man im Vergleich zu Patienten mit einer Kreatinin-Clearance ≥60 ml/min eine höhere Inzidenz schwerwiegender unerwünschter Ereignisse (40,0 % vs. 22,8 %) und unerwünschter Ereignisse ≥Grad 3 (89,9 % vs. 67,0 %). Für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <50 ml/min liegen keine Daten vor.
Leberinsuffizienz
Bei Patienten unter Monotherapie oder in Kombination mit Bevacizumab, die schon vor der Behandlung an einer mässigen Leberinsuffizienz litten, war die Inzidenz von Hyperbilirubinämie mit Grad 3 oder 4 erhöht (dies wurde bei fünf der sechs Patienten beobachtet, die im Rahmen einer Phase-I-Studie behandelt wurden). Deshalb wird Lonsurf bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberinsuffizienz vor Beginn der Behandlung (laut den Kriterien für die Gruppen C und D des National Cancer Institute [NCI], das heisst mit einem Gesamtbilirubin von mehr als dem 1,5-Fachen der Obergrenze des Normalbereichs) nicht empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).
Proteinurie
Die Inzidenz einer Proteinurie war bei Patienten in kombinierter Behandlung mit Lonsurf und Bevacizumab höher als bei Patienten unter Lonsurf als Monotherapie.
Bei Patienten in Monotherapie oder in Kombination mit Bevacizumab wird empfohlen, vor und während der Behandlung den Urin mittels Teststreifen bezüglich einer Proteinurie zu kontrollieren (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Lactose-Intoleranz
Lonsurf enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, einen Gesamtlaktasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten das Arzneimittel nicht einnehmen.