Pharmakokinetik

Absorption
Nach der Verabreichung oraler Mehrfachdosen wurde die maximale Plasmakonzentration von Venetoclax 5 bis 8 Stunden nach Dosisgabe erreicht. Die AUC von Venetoclax im Steady-State stieg über den Dosisbereich von 150 bis 800 mg proportional an. Bei fettarmer Ernährung und einmal täglicher Gabe von 400 mg betrug die mittlere (± Standardabweichung) Cmax von Venetoclax im Steady-State 2,1 ± 1,1 μg/ml und die AUC24 32,8 ± 16,9 μg•h/ml.
Einfluss von Nahrung
Im Vergleich zum nüchternen Zustand führte die Verabreichung zusammen mit einer fettarmen Mahlzeit zu einer 3,4fachen Erhöhung der Venetoclax-Exposition, während die Gabe zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit die Venetoclax-Exposition um das 5,1- bis 5,3fache erhöhte. Es wird empfohlen, Venetoclax zusammen mit einer Mahlzeit einzunehmen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Distribution
Venetoclax wird stark an humane Plasmaproteine gebunden, wobei der ungebundene Anteil in einem Konzentrationsbereich von 1 bis 30 µM (0,87 bis 26 µg/ml) bei <0,01 liegt. Der mittlere Quotient aus Blut- und Plasmakonzentration betrug 0,57. Die populationsbezogene Schätzung des apparenten Verteilungsvolumens (Vdss/F) von Venetoclax lag bei den Patienten zwischen 261 und 312 l.
Metabolismus
In vitro Studien haben gezeigt, dass Venetoclax hauptsächlich durch Cytochrom P450 CYP3A4 metabolisiert wird. M27 wurde als Hauptmetabolit im Plasma mit einer inhibitorischen Wirkung gegen BCL-2 identifiziert, die in vitro mindestens 58mal geringer als die von Venetoclax ist.
In-vitro-Wechselwirkungsstudien
Gleichzeitige Anwendung mit CYP- und UGT-Substraten
In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Venetoclax in klinisch relevanten Konzentrationen kein Inhibitor oder Induktor von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A4 ist. Venetoclax ist in vitro ein schwacher Inhibitor von CYP2C8, CYP2C9 und UGT1A1, es ist aber keine klinisch relevante Hemmung zu erwarten. Venetoclax ist kein Inhibitor von UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 und UGT2B7.
Gleichzeitige Anwendung mit Transportersubstraten/-inhibitoren
Venetoclax ist in vitro ein P-gp- und BCRP-Substrat sowie ein P-gp- und BCRP-Inhibitor und ein schwacher OATP1B1-Inhibitor. Es wird nicht angenommen, dass Venetoclax in klinisch relevanten Konzentrationen OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 oder MATE2K hemmt.
Elimination
Die populationsbezogene Schätzung der terminalen Eliminationshalbwertszeit von Venetoclax betrug ca. 26 Stunden. Venetoclax weist mit einem Akkumulationsverhältnis von 1,30 bis 1,44 nur eine minimale Akkumulation auf. Nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 200 mg radiomarkiertem [14C]-Venetoclax an gesunde Probanden wurden >99,9 % der Dosis im Stuhl nachgewiesen und <0,1 % der Dosis wurde innerhalb von 9 Tagen mit dem Urin ausgeschieden. Der mit dem Stuhl ausgeschiedene Anteil an unverändertem Venetoclax betrug 20,8 % der verabreichten radiomarkierten Dosis. Die Pharmakokinetik von Venetoclax verändert sich im Laufe der Zeit nicht.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Nierenfunktionsstörung
Auf Basis einer populationspharmakokinetischen Analyse, die 321 Studienteilnehmer mit leichter Nierenfunktionsstörung (CrCl ≥60 und <90 ml/min), 219 Studienteilnehmer mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl ≥30 und <60 ml/min), 6 Studienteilnehmer mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl ≥15 und <30 ml/min) und 224 Studienteilnehmer mit normaler Nierenfunktion (CrCl ≥90 ml/min) umfasste, ist die Venetoclax-Exposition bei Personen mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung ähnlich derer mit normaler Nierenfunktion. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Venetoclax wurden nicht bei Studienteilnehmern mit CrCl <15 ml/min und bei Dialysepatienten untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Leberfunktionsstörung
Auf Basis einer populationspharmakokinetischen Analyse, die 88 Studienteilnehmer mit leichter Leberfunktionsstörung, 10 Studienteilnehmer mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung und 453 Studienteilnehmer mit normaler Leberfunktion umfasste, ist die Venetoclax-Exposition von Personen mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung ähnlich der Exposition von Personen mit normaler Leberfunktion. Leichte Leberfunktionsstörung wurde definiert als normale Gesamtbilirubin- und Aspartattransaminase (AST)-Konzentration > des oberen normalen Grenzwerts (upper limit of normal, ULN) oder als Gesamtbilirubin >1,0 bis 1,5 x ULN, mittelschwere Leberfunktionsstörung als Gesamtbilirubin >1,5 bis 3,0 x ULN und schwere Leberfunktionsstörung als Gesamtbilirubin >3,0 x ULN.
In einer spezifischen Studie zu Leberfunktionsstörungen waren die Cmax und AUC von Venetoclax bei Personen mit leichter (Child-Pugh A) oder mittelschwerer (Child-Pugh B) Leberfunktionsstörung ähnlich zu den Werten bei Personen mit normaler Leberfunktion. Bei Personen mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C), waren die mittleren Cmax ähnlich zu den Werten bei Personen mit normaler Leberfunktion, aber die Venetoclax AUC war 2,3- bis 2,7-fach höher als bei Personen mit normaler Leberfunktion (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Einfluss von Alter, Geschlecht, Ethnizität und Gewicht
Auf Basis von populationspharmakokinetischen Analysen ist davon auszugehen, dass Alter, Geschlecht, Ethnizität und Gewicht keinen Einfluss auf die Clearance von Venetoclax haben.