Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Chronisch lymphatische Leukämie
Das Gesamtsicherheitsprofil von Venclyxto beruht auf den Daten von 758 Patienten mit CLL, die in klinischen Studien mit der Venetoclax/Obinutuzumab Kombination, der Venetoclax/Rituximab-Kombination oder mit Venetoclax als Monotherapie behandelt worden waren. Bei der Sicherheitsanalyse wurden Patienten aus zwei Phase 3 Studien (CLL14 und MURANO), zwei Phase 2 Studien (M13-982 und M14-032) und einer Phase 1 Studie (M12-175) miteingeschlossen. CLL14 war eine randomisierte, kontrollierte Studie, in welcher 212 Patienten mit zuvor unbehandelter CLL und mit Komorbiditäten Venetoclax in Kombination mit Obinutuzumab erhielten. MURANO war eine randomisierte, kontrollierte Studie, in welcher 194 Patienten mit zuvor behandelter CLL Venetoclax in Kombination mit Rituximab erhielten. In den Phase 2 und Phase 1 Studien wurden 352 CLL Patienten mit der Venetoclax Monotherapie behandelt; davon 212 Patienten mit 17p-Deletion und 148 Patienten, bei denen ein Inhibitor des B Zell-Rezeptor-Signalwegs versagte und 5 Patienten ohne Vorbehandlung (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
Die häufigsten auftretenden Nebenwirkungen (≥20 %, alle Grade) bei Patienten, die mit Venclyxto in der Kombinationsstudie mit Obinutuzumab behandelt wurden, waren Neutropenie, Durchfall und Thrombozytopenie. Die häufigsten auftretenden Nebenwirkungen (≥20 %, alle Grade) bei Patienten, die mit Venclyxto in der Kombinationsstudie mit Rituximab behandelt wurden, waren Neutropenie, Durchfall und Infektionen der oberen Atemwege. In den Monotherapiestudien waren die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen (≥20 %) Neutropenie/Neutrophilenzahl vermindert, Durchfall, Übelkeit, Anämie/Hämoglobin vermindert, Infektionen der oberen Atemwege und Fatigue.
Bei den am häufigsten berichteten schwerwiegenden Nebenwirkungen (≥2 %) bei Patienten, die mit der Venclyxto/Obinutuzumab Kombination in der CLL14 Studie, mit der Venclyxto/Rituximab Kombination in der MURANO Studie bzw. mit der Venclyxto Monotherapie behandelt wurden, handelte es sich um Pneumonieb (CLL14 6,1 %; MURANO 9,3 %; Monotherapie 9,1 %), Sepsisb (CLL14 3,8 %; MURANO <1 %; Monotherapie 5,4 %), febrile Neutropenie (CLL14 5,2 %; MURANO 3,6 %; Monotherapie 6,0 %), und TLS (CLL14 <1 %, MURANO 2,1 %; Monotherapie 1,4 %).
Akute myeloische Leukämie
Das Gesamtsicherheitsprofil von Venclyxto beruht auf den Daten von 622 Patienten mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie (AML), welche in klinischen Studien mit Venetoclax in Kombination mit Azacitidin oder Decitabin (einer randomisierten Phase 3 Studie, VIALE-A, und einer nicht-randomisierten Phase 1 Studie, M14-358) oder in Kombination mit niedrig dosiertem Cytarabin (einer randomisierten Phase 3 Studie, VIALE-C und einer nicht-randomisierten Phase 1 Studie, M14-387) behandelt wurden.
Die bei Patienten unter Behandlung mit Venclyxto in Kombination mit Azacitidin oder Decitabin am häufigsten auftretenden unerwünschten Wirkungen (≥30 % in irgendeiner Studie) jeden Grades waren Thrombozytopenie/verminderte Anzahl an Blutplättchen (71 %), febrile Neutropenie (65 %), Übelkeit (65 %), Durchfall (61 %), Hämorrhagieb (58 %), Neutropenie/verminderte Anzahl an Neutrophilen (46 %), Fatigue (45 %), Pneumonieb (45 %), Schwindel/Synkopeb (42 %), Erbrechen (39 %), Hypokaliämie (35 %), Hypotonie (35 %), verminderter Appetit (32 %) und Kopfschmerzen (32 %). Die bei Patienten unter Behandlung mit Venetoclax in Kombination mit niedrig dosiertem Cytarabin am häufigsten auftretenden unerwünschten Wirkungen (≥30 % in irgendeiner Studie) jeden Grades waren Übelkeit (70 %), Hämorrhagieb (62 %), Thrombozytopenie/ verminderte Anzahl an Blutplättchen (61 %), Neutropenie/ verminderte Anzahl an Neutrophilen (53 %), Durchfall (50 %), Hypokaliämie (49 %), febrile Neutropenie (44 %), Fatigue (43 %), verminderter Appetit (37 %), Anämie/verminderte Hämoglobinwerte (32 %) und Erbrechen (30 %).
Die bei Patienten unter Behandlung mit Venclyxto in Kombination mit Azacitidin oder Decitabin am häufigsten auftretenden schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen (≥5 % in irgendeiner Studie) waren febrile Neutropenie (42 %), Pneumonie (29 %), Sepsisb (16 %), Bakteriämie (16 %), Hämorrhagieb (9 %). Die am häufigsten auftretenden schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen (≥5 % in irgendeiner Studie) mit Venclyxto in Kombination mit niedrig dosiertem Cytarabin waren Pneumonieb (18 %), febrile Neutropenie (28 %), Hämorrhagieb (16 %) , und Sepsis (13 %).
Zusammenfassung der Nebenwirkungena
Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAWs), die in Zusammenhang mit Venclyxto berichtet wurden sind nachstehend nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeit ist definiert als sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), Einzelfälle. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Pneumonieb (45,2 %), Infektion der oberen Atemwege (30,7 %), Harnwegsinfektion (19,4 %), Sepsisb (18,0 %).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Thrombozytopenie/Anzahl Blutplättchen vermindert (71,0 %), Neutropenie/Neutrophilenzahl vermindert (64,9 %), febrile Neutropenie (64,5 %), Anämie/Hämoglobin vermindert (33,5 %), Lymphopenie/Lymphozytenzahl vermindert (11 %).
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Hypokaliämie (48,8 %), verminderter Appetit (36,6 %), Hyperphosphatämie/Phosphor im Blut erhöht (17,6 %), Gewichtsabnahme (16,7 %), Hypokalzämie/Kalzium im Blut vermindert (12,3 %), Hyperkaliämie/Kalium im Blut erhöht (11,1 %).
Häufig: Tumorlysesyndrom, Hyperurikämie/Harnsäure im Blut erhöht.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Schwindel/ Synkopeb (41,9 %), Kopfschmerzen (32,3 %).
Gefässerkrankungen
Sehr häufig: Hämorrhagieb (62,2 %), Hypotonie (35,5 %).
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig: Dyspnoe (29,8 %).
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Übelkeit (69,5 %), Durchfall (60,7 %), Erbrechen (38,7 %), Abdominalschmerzen (29,0 %), Verstopfung (17,3 %), Stomatitis (16,1 %).
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr häufig: Bilirubinkonzentration im Blut erhöht (23,2 %).
Häufig: Cholezystitis/ Cholelithiasisb.
Skelettmuskulatur- Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Arthralgie (19,0 %).
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Kreatininkonzentration im Blut erhöht.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Fatigue (45,2 %), Asthenie (15,5 %).
Bei Patienten, die mit Venetoclax behandelt wurden, wurden Fälle von peripheren Ödemen sowie generalisierten Ödemen berichtet.
a Beinhaltet die höchste Frequenz, welche in den klinischen Studien berichtet und als unerwünschte Wirkung für die Indikation identifiziert wurde (basierend auf den Studien CLL14, MURANO, M13-982, M14-032, M12-175, M14-358, M14-387, VIALE-A und VIALE-C).
b Begriff beinhaltet mehrere UAWs
Behandlungsabbruch und Dosisverringerung aufgrund von Nebenwirkungen
Chronisch lymphatische Leukämie
16 % der Patienten, welche in der CLL14 respektive in der MURANO Studie mit der Venetoclax/Obinutuzumab oder Rituximab Kombination behandelt wurden, brachen die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab. In den Monotherapiestudien mit Venetoclax brachen 10,5 % der Patienten die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab.
Eine Dosisverringerung aufgrund von Nebenwirkungen wurde bei 21 % der Patienten, welche in der CLL14 Studie mit der Venetoclax/Obinutuzumab Kombination behandelt wurden, bei 15% der Patienten, welche in der MURANO Studie mit der Venetoclax/Rituximab Kombination behandelt wurden und bei 14,2 % der Patienten, welche mit Venetoclax in Monotherapiestudien behandelt wurden, vorgenommen. Zu den häufigsten Nebenwirkungen, die in der CLL14 Studie zu einer Dosisverringerung führten, zählten Neutropenie (13,2 %), Neutrophilenzahl verringert (1,9 %) und Thrombozytopenie (1,9 %). Zu den häufigsten Nebenwirkungen, die in der MURANO Studie zu einer Dosisverringerung von Venetoclax führten, zählten Neutropenie (8,2 %) und febrile Neutropenie (1 %). Zu den häufigsten Nebenwirkungen, die in den Monotherapiestudien zu einer Dosisverringerung von Venetoclax führten, zählten Neutropenie/Neutrophilenzahl verringert (5,4 %), febrile Neutropenie (1,1 %), Durchfall (1,1 %), Fatigue (0,9 %) und Pneumonie (0,9 %).
Dosisunterbrüche aufgrund von unerwünschten Wirkungen traten bei 74 % der Patienten auf, welche mit der Venetoclax/Obinutuzumab Kombination in der CLL14 Studie behandelt wurden und bei 71 % der Patienten auf, welche mit der Venetoclax/Rituximab Kombination in der MURANO Studie behandelt wurden. Die häufigste unerwünschte Wirkung, welche zu einem Unterbruch der Dosierung führte, war Neutropenie (41% und 43 %) in der CLL14 bzw. der MURANO Studie.
Akute myeloische Leukämie
Venetoclax in Kombination mit Azacitidin oder Decitabin
Bei Patienten, welche mit Venetoclax in Kombination mit Azacitidin behandelt wurden, brachen in der VIALE-A Studie 24 % der Patienten die Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen ab und 25 % der Patienten in der Studie M14-358. Eine Dosisverringerung oder ein Dosisunterbruch von Venetoclax aufgrund von unerwünschten Wirkungen wurde bei 2 % bzw. 72 % der Patienten in der VIALE-A Studie vorgenommen und in 1 % bzw. 68 % der Patienten in der M14-358 Studie. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, welche zu einem Dosisunterbruch von Venetoclax führten (>10 %) waren febrile Neutropenie, Neutropenie, Pneumonie und Thrombozytopenie.
In der M14-358 Studie brachen 26 % der Patienten, welche mit Venetoclax in Kombination mit Decitabin behandelt wurden, die Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen ab. Eine Dosisverringerung oder ein Dosisunterbruch aufgrund von unerwünschten Wirkungen wurde bei 6 % bzw. 65 % der Patienten vorgenommen. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, welche zu einem Dosisunterbruch von Venetoclax führten (>5 %) waren febrile Neutropenie, Neutropenie/Anzahl der Neutrophilen vermindert, Pneumonie, Plättchenanzahl vermindert und Anzahl weisser Blutkörperchen vermindert.
Venetoclax in Kombination mit niedrig dosiertem Cytarabin
Bei Patienten, welche mit Venetoclax in Kombination mit niedrig dosiertem Cytarabin behandelt wurden, brachen in der VIALE-C Studie 26 % der Patienten die Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen ab und 33 % der Patienten in der M14-387 Studie. Eine Dosisverringerung oder ein Dosisunterbruch aufgrund von unerwünschten Wirkungen wurde bei 10 % bzw. 63 % der Patienten vorgenommen in der VIALE-C Studie und in 7 % bzw. 59 % der Patienten in der M14-387 Studie. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, welche zu einem Dosisunterbruch von Venetoclax führten (>5 %) waren Neutropenie, Thrombozytopenie, Pneumonie, febrile Neutropenie und Anämie.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Tumorlysesyndrom
Das Tumorlysesyndrom (TLS) wurde als ein bedeutendes Risiko bei Beginn der Behandlung mit Venclyxto identifiziert.
Chronisch lymphatische Leukämie
In den frühen Dosisfindungsstudien der Phase 1, die eine kürzere (2 bis 3 wöchige) Titrationsphase und eine höhere Anfangsdosis hatten, lag die Inzidenz des TLS bei 13 % (10/77, 5 laborwertbezogene TLS, 5 klinische TLS). Darunter waren 2 Todesfälle und 3 Fälle von akutem Nierenversagen, von denen einer eine Dialyse erforderte.
Nach Umstellung des Dosierungsschemas und Anpassung der Prophylaxe- und Überwachungsmassnahmen konnte das TLS-Risiko gesenkt werden. In klinischen Studien zu Venetoclax wurden Patienten mit einem messbaren Lymphknoten ≥10 cm oder solche mit sowohl ALC ≥25 x 109/l und messbarem Lymphknoten ≥5 cm stationär aufgenommen, um eine intensivere Flüssigkeitszufuhr und Überwachung am Tag der ersten Dosis von 20 mg bzw. 50 mg während der Titrationsphase sicherzustellen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Bei 168 Patienten mit CLL mit einer Anfangsdosis von 20 mg pro Tag und einer Steigerung der Dosis über einen Zeitraum von 5 Wochen auf eine Tagesdosis von 400 mg betrug die TLS-Rate in den Studien M13-982 und M14-032 2,4 %. Bei allen Ereignissen handelte es sich um laborwertbezogene TLS (auffällige Laborwerte, die ≥2 der folgenden Kriterien innerhalb von 24 Stunden entsprachen: Kalium >6 mmol/l, Harnsäure >476 µmol/l, Kalzium <1,75 mmol/l oder Phosphat >1,5 mmol/l; oder die als TLS-Ereignisse berichtet wurden), die bei Patienten mit Lymphknoten ≥5 cm und/oder ALC ≥25 x 109/l auftraten. Bei diesen Patienten wurde kein Fall von TLS mit klinischen Folgen wie akutes Nierenversagen, Herzrhythmusstörungen, Krampfanfälle oder plötzlicher Tod beobachtet. Alle Patienten wiesen eine CrCl ≥50 ml/min auf.
In der offenen, randomisierten Phase 3 Studie (CLL14) betrug die Inzidenz von laborwertbezogenem TLS bei mit Venetoclax + Obinutuzumab behandelten Patienten 1,4 % (3/212). Alle TLS-Ereignisse bildeten sich ohne Folgeerscheinungen zurück und führten nicht zum Studienabbruch. Die Obinutuzumab Verabreichung erfolgte in zwei Fällen auf Grund eines TLS- Ereignisses verspätet.
In der offenen, randomisierten Phase 3 Studie (MURANO) betrug die Inzidenz von TLS bei mit Venetoclax + Rituximab behandelten Patienten 3 % (6/194). Nach der Rekrutierung von 77/389 Patienten wurde das Protokoll dahingehend geändert, dass eine TLS-Prophylaxe sowie Überwachungsmassnahmen eingeführt wurden (siehe «Dosierung/ Anwendung»). Alle TLS-Ereignisse traten in der Aufdosierungsphase mit Venclyxto auf und gingen innerhalb von zwei Tagen zurück. Alle sechs Patienten schlossen die Aufdosierungsphase ab und erreichten die empfohlene Tagesdosis von 400 mg Venclyxto. Kein klinisches TLS wurde bei Patienten beobachtet, bei denen das aktuelle Dosierungsschema für die 5-wöchige Aufdosierungsphase eingehalten und eine TLS-Prophylaxe sowie Überwachungsmassnahmendurchgeführt wurden (siehe «Dosierung/ Anwendung»). Die Raten der Laborwertanomalien ≥ Grad 3 mit Relevanz für TLS waren Hyperkaliämie 1 %, Hyperphosphatämie 1 % und Hyperurikämie 1 %.
Akute myeloische Leukämie
In der randomisierten Phase 3 Studie (VIALE-A) mit Venetoclax in Kombination mit Azacitidin betrug die Inzidenz von TLS 1,1 % (3/283, 1 klinisches TLS) und in der Phase 3 Studie (VIALE-C) mit Venetoclax in Kombination mit niedrig dosiertem Cytarabin betrug die Inzidenz für TLS 5,6 % (8/142, 4 klinische TLS, 2 davon waren tödlich). Die Studien verlangten eine Reduktion der weissen Blutzellen auf <25 x 109/L vor Behandlungsbeginn mit Venetoclax und ein Aufdosierungsschema zusätzlich zu den Standardvorbeugungs- und überwachungsmassnahmen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Alle TLS Fälle traten während der Aufdosierung auf.
In der M14-358 Studie mit Venetoclax in Kombination mit Azacitidin oder Decitabin wurden keine Vorkommnisse von klinischem oder laborchemischem TLS berichtet. In der M14-387 Studie betrug die Häufigkeit des Auftretens von TLS 2,4 % (2/82) bei der Behandlung mit Venetoclax in Kombination mit niedrig dosiertem Cytarabin.
Neutropenie
Neutropenie ist ein bekanntes Risiko bei der Behandlung mit Venclyxto.
Chronisch lymphatische Leukämie
In der CLL14 Studie trat Neutropenie (aller Schweregrade) bei 58 % der Patienten im Behandlungsarm mit Venetoclax + Obinutuzumab auf; bei 41 % der mit Venetoclax und Obinutuzumab behandelten Patienten musste die Verabreichung unterbrochen werden und 2 % der Patienten brachen die Behandlung mit Venetoclax wegen Neutropenie ab. Neutropenie Grad 3 wurde für 25 % der Patienten gemeldet und Neutropenie Grad 4 wurde für 28 % der Patienten gemeldet. Die mediane Dauer der Neutropenie von Grad 3 und 4 betrug 22 Tage (Spannweite: 2-363 Tage). Für die Behandlung mit Venetoclax + Obinutuzumab wurde febrile Neutropenie bei 6 % der Patienten gemeldet, Grad ≥3 Infektionen bei 19 % und schwerwiegende Infektionen bei 19 %.
In der MURANO-Studie trat Neutropenie (aller Schweregrade) bei 61 % der Patienten im Behandlungsarm mit Venetoclax + Rituximab auf. Bei 43 % der mit Venetoclax + Rituximab behandelten Patienten musste die Verabreichung unterbrochen werden und 3 % der Patienten brachen die Behandlung mit Venetoclax wegen Neutropenie ab. Neutropenie Grad 3 wurde für 32 % der Patienten gemeldet und Neutropenie Grad 4 für 26 %. Die mediane Dauer der Neutropenie von Grad 3 oder 4 betrug 8 Tage (Spannweite: 1–712 Tage). Unter der Behandlung mit Venetoclax in Kombination mit Rituximab wurde bei 4 % der Patienten eine febrile Neutropenie, bei 18 % Infektionen vom Grad ≥3 und bei 21 % schwerwiegende Infektionen berichtet.
Akute myeloische Leukämie
In der VIALE-A Studie trat Neutropenie vom Grad ≥3 bei 45 % der Patienten auf. Die folgenden Häufigkeiten wurden im Venetoclax und Azacitidin Arm verglichen zum Placebo und Azacitidin Arm berichtet: febrile Neutropenie 42 % vs. 19 %, Infektionen vom Grad ≥3 64 % vs. 51 % und schwerwiegende Infektionen 57 % vs. 44 %.
In der M14-358 Studie wurde im Venetoclax und Azacitidin Arm von Neutropenie aller Grade bei 46 % der Patienten berichtet und von Neutropenie vom Grad 3 oder 4 bei 46 % der Patienten. Im Venetoclax und Decitabin Arm wurde von Neutropenie aller Grade bei 35 % der Patienten berichtet und von Neutropenie vom Grad 3 oder 4 bei 35 % der Patienten.
In der VIALE-C Studie wurde bei 53 % der Patienten von Neutropenie vom Grad ≥3 berichtet. Die folgenden Häufigkeiten wurden im Venetoclax und niedrig dosiertem Cytarabin Arm verglichen zum Placebo und niedrig dosiertem Cytarabin Arm berichtet: febrile Neutropenie 32 % vs. 29 %, Infektionen vom Grad ≥3 43 % vs. 50 % und schwerwiegende Infektionen 37 % vs. 37 %. In der M14-387 Studie wurde bei 46 % der Patienten von Neutropenie aller Grade berichtet und bei 45 % der Patienten wurde von Neutropenie vom Grad 3 oder 4 berichtet.
Niereninsuffizienz
In der CLL14 Studie war in Abhängigkeit der Nierenfunktion (normal, mild, moderat) bei Patienten, die mit Venetoclax + Obinutuzumab behandelt wurden, eine Zunahme von Infektionen (46,5 %, 48,8 %, 62,8 % insbesondere Nasopharyngitis, HWIs), Anämie (4,7 %, 12,5 %, 25,6 %) und unerwünschte Wirkungen der Systemorganklasse «Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes» (46,5 %, 50 %, 62,8 %) zu beobachten.
Ältere Patienten
In der CLL14 Studie wurden bei Patienten, die mit Venetoclax + Obinutuzumab behandelt wurden, häufiger unerwünschte Wirkungen, Grad 3-4 AEs und SAEs bei Patienten ≥65 Jahre im Vergleich zu Patienten <65 Jahre detektiert (97,2 % vs. 80,6 %, 83,5 % vs. 55,6 % und 54,4 % vs. 22,2 %).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.