Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Venetoclax sollte von einem Arzt mit Erfahrung in der Anwendung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krebserkrankungen eingeleitet und überwacht werden.
Dosierung
Chronisch lymphatische Leukämie
Aufdosierungsschema
Die Anfangsdosis beträgt 20 mg Venetoclax einmal täglich über 7 Tage. Die Dosis muss über einen Zeitraum von 5 Wochen schrittweise bis zur Tagesdosis von 400 mg entsprechend den Angaben in Tabelle 1 erhöht werden.
Tabelle 1. Aufdosierungsschema bei Patienten mit CLL

Der 5-wöchige Aufdosierungsplan ist so konzipiert, dass eine schrittweise Verringerung der Tumorlast (Debulking) und des Risikos eines Tumorlysesyndroms (TLS) erreicht wird.
Venclyxto in Kombination mit Obinutuzumab
Venclyxto wird über insgesamt 12 Zyklen angewendet, wobei jeder Zyklus 28 Tage umfasst: 6 Zyklen in Kombination mit Obinutuzumab, gefolgt von 6 Zyklen Venclyxto als Monotherapie (siehe «Eigenschaften/Wirkungen» für Einzelheiten des Kombinationsregimes).
Die Obinutuzumab Anwendung sollte an Tag 1 des Zyklus 1 mit einer Dosis von 100 mg begonnen werden, gefolgt von 900 mg an Tag 1 oder Tag 2. An den Tagen 8 und 15 des Zyklus 1 sowie an Tag 1 jedes darauffolgenden 28-tägigen Zyklus sollte eine Dosis von 1000 mg angewendet werden (über insgesamt 6 Zyklen).
Für zusätzliche Informationen zur Dosierung siehe Fachinformationen von Obinutuzumab.
Das 5-wöchige Vencylxto Aufdosierungsschema (Tabelle 1) sollte an Tag 22 des ersten Zyklus beginnen und bis zu Tag 28 des zweiten Zyklus dauern.
Nach abgeschlossener Aufdosierung beträgt die empfohlene Dosis für Venclyxto 400 mg einmal täglich ab Tag 1 des Zyklus 3 von Obinutuzumab bis zum letzten Tag des Zyklus 12.
Dosis nach abgeschlossener Aufdosierung für die Venclyxto/Rituximab Kombination
Die empfohlene Dosis für Venclyxto in Kombination mit Rituximab beträgt 400 mg einmal täglich (siehe «Eigenschaften/Wirkungen» für Einzelheiten des Kombinationsregimes).
Rituximab sollte angewendet werden nachdem der Patient die Aufdosierungsphase abgeschlossen und die empfohlene Tagesdosis von 400 mg Venclyxto über 7 Tage erhalten hat.
Venclyxto sollte vom Tag 1 des Zyklus 1 der Rituximab Anwendung über 24 Monate eingenommen werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Für Dosierungsanweisungen bezüglich Rituximab siehe «Klinische Studien» und dessen entsprechende Fachinformation.
Dosis nach abgeschlossener Aufdosierung für die Venclyxto Monotherapie
Die empfohlene Dosis von Venclyxto beträgt 400 mg einmal täglich. Die Behandlung sollte fortgesetzt werden, bis die Erkrankung fortschreitet oder der Patient sie nicht mehr verträgt.
Akute myeloische Leukämie
Dosierungsschema
Die Venclyxto Dosis ist abhängig von der Kombinationssubstanz. Das empfohlene Venclyxto Dosierungsschema (inklusive der Aufdosierung) und die jeweilige Dosierung der Kombinationssubstanzen ist in Tabelle 2 abgebildet.
Tabelle 2. Dosierungsschema von Venclyxto und den Kombinationssubstanzen bei Patienten mit AML

Die Behandlung mit Venclyxto kann für die Handhabung von hämatologischen Toxizitäten und zur Erholung des Blutbildes unterbrochen werden falls nötig (siehe Tabelle 6).
Für zusätzliche Informationen siehe Fachinformationen von Azacitidin, Decitabin oder von niedrig dosiertem Cytarabin.
Die Behandlung mit Venclyxto in Kombination mit Azacitidin oder Decitabin oder mit niedrig dosiertem Cytarabin sollte fortgesetzt werden bis die Erkrankung fortschreitet oder eine inakzeptable Toxizität auftritt.
Vorbeugung eines Tumorlysesyndroms (TLS)
Patienten, welche mit Venclyxto behandelt werden, könnten ein TLS entwickeln. Die entsprechende Rubrik weiter unten im Text sollte zurate gezogen werden bezüglich spezifischer Details zur Handhabung je nach Indikation. Patienten sollten hinsichtlich ihres TLS Risikos beurteilt werden. Vor Gabe der ersten Venclyxto Dosis sollten die Patienten ausreichend hydriert werden und anti-hyperurikämische Substanzen erhalten, um das TLS-Risiko zu reduzieren.
Chronisch lymphatische Leukämie
Venclyxto kann zu einer raschen Verkleinerung der Tumorlast führen. In der anfänglichen 5wöchigen Aufdosierungsphase besteht daher das Risiko eines Tumorlysesyndroms (TLS). Veränderungen der Elektrolytwerte, die auf ein TLS hindeuten und eine umgehende Behandlung erfordern, können bereits 6 bis 8 Stunden nach der ersten Dosis von Venetoclax und bei jeder Dosiserhöhung auftreten.
Das Risiko eines TLS besteht fortdauernd und basiert auf mehreren Faktoren, einschliesslich Tumorlast und Begleiterkrankungen; insbesondere eine eingeschränkte Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance [CrCl] <80 ml/min) erhöht das Risiko weiter. Auch eine Splenomegalie kann zu einem erhöhten Risiko beitragen. Das Risiko kann sinken, wenn die Tumorlast unter Behandlung mit Venetoclax abnimmt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Vor Einleitung der Behandlung mit Venclyxto muss bei allen Patienten eine Beurteilung der Tumorlast einschliesslich einer radiologischen Untersuchung (z.B. mittels CT) erfolgen. Laborchemische Blutuntersuchungen (Kalium, Harnsäure, Phosphat, Kalzium und Kreatinin) sollten durchgeführt und vorbestehende Auffälligkeiten entsprechend behoben werden.
Die empfohlenen Massnahmen zur Vorbeugung des TLS während der Therapie mit Venclyxto basierend auf der Bestimmung der Tumorlast aus klinischen Studiendaten werden in Tabelle 3 beschrieben. Für ambulant sowie stationär behandelte Patienten sollen die individuellen Begleiterkrankungen in Betracht gezogen werden um eine risikogerechte Vorbeugung und Beobachtung zu gewährleisten.
Tabelle 3: Empfohlene Massnahmen zur Vorbeugung des TLS basierend auf der Tumorlast bei Patienten mit CLL

Akute myeloische Leukämie
Die Aufdosierung der täglichen Venclyxto Dosis wird mit Azacitidin oder Decitabin während 3 Tagen durchgeführt oder mit niedrig dosiertem Cytarabin während 4 Tagen (siehe Tabelle 2).
Die unten aufgeführten vorbeugenden Massnahmen sollten befolgt werden:
·Vor dem Behandlungsbeginn mit Venclyxto sollten alle Patienten eine Anzahl Leukozyten von < 25 x 109/L vorweisen und eine Zytoreduktion könnte notwendig sein.
·Vor der Gabe der ersten Venclyxto Dosis und während der Aufdosierungsphase sollten alle Patienten ausreichend hydriert sein und anti-hyperurikämische Substanzen erhalten.
·Vor dem Behandlungsbeginn mit Venclyxto sollte ein laborchemisches Blutbild (Kalium, Harnsäure, Phosphor, Kalzium und Kreatinin) gemacht werden und bereits existierende Abweichungen sollten korrigiert werden.
·Die laborchemischen Blutwerte sollten vor der ersten Dosis sowie während der Aufdosierung 6 bis 8 Stunden nach jeder neuen Dosis und 24 Stunden, nachdem die finale Dosis erreicht wurde, auf ein TLS überwacht werden.
·Bei Patienten mit Risikofaktoren für ein TLS (z.B. zirkulierende Blasten, hohe Belastung des Knochenmarks durch die Leukämie, erhöhte Laktatdehydrogenase(LDH)-Werte vor der Behandlung oder reduzierte Nierenfunktion) sollten zusätzliche Massnahmen, inklusive eines vermehrten Überwachens der Laborwerte und eines Reduzierens der Anfangsdosis von Venclyxto, in Erwägung gezogen werden.
Dosisanpassungen bei Tumorlysesyndrom und anderen Toxizitäten
Chronisch lymphatische Leukämie
Ein Unterbruch der Venclyxto Behandlung kann angezeigt sein. Siehe Tabelle 4 und 5 für die empfohlenen Dosisanpassungen aufgrund von Toxizitäten während der Behandlung mit Venclyxto.
Tabelle 4: Empfohlene Dosisanpassung aufgrund von Toxizitätena während der Behandlung mit Venclyxto bei CLL

Tabelle 5: Dosisreduktion aufgrund von TLS und anderen Toxizitäten während der Behandlung mit Venclyxto bei CLL

Bei Patienten, bei denen die Behandlung während der ersten 5 Wochen der Aufdosierungsphase länger als 1 Woche bzw. nach Abschliessen der Aufdosierungsphase länger als 2 Wochen unterbrochen wurde, sollte das TLS-Risiko erneut beurteilt werden, um zu bestimmen, ob ein erneuter Behandlungsbeginn mit einer verringerten Dosis notwendig ist (z.B. alle oder einige Aufdosierungsschritte; siehe Tabelle 1).
Akute myeloische Leukämie
Das Blutbild sollte während des Rückgangs von Zytopenien regelmässig überwacht werden. Dosisanpassungen und -unterbrechungen aufgrund von Zytopenien sind abhängig vom Remissionsstatus. Tabelle 6 beschreibt die Richtlinien zur Dosisanpassung bei unerwünschten Wirkungen.
Tabelle 6. Empfohlene Dosisanpassungen bei Toxizitäten während der AML Behandlung mit Venclyxto

Dosisanpassungen bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A-Inhibitoren
Die gleichzeitige Anwendung von Venclyxto mit starken oder mittelstarken CYP3A-Inhibitoren erhöht die Venetoclax-Exposition und kann das Risiko eines TLS zu Beginn und während der Aufdosierungsphase und für andere Toxizitäten (siehe «Interaktionen») erhöhen. Bei Patienten mit CLL ist die gleichzeitige Anwendung von Venclyxto mit starken CYP3A4 Inhibitoren zu Beginn der Behandlung und während der Aufdosierungsphase kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen», «Interaktionen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Falls ein CYP3A Inhibitor angewendet werden muss, sollten bei allen Patienten die Empfehlungen für die Handhabung von Arzneimittelinteraktionen befolgt werden, welche in Tabelle 7 zusammengefasst sind.
Die Patienten sollten engmaschiger auf Anzeichen von Toxizitäten überwacht werden und es kann sein, dass die Dosis weiter angepasst werden muss. 2 bis 3 Tage nach Absetzen des Inhibitors sollte wieder dieselbe Dosis von Venclyxto wie vor Beginn der Behandlung mit dem CYP3A-Inhibitor verabreicht werden (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
Tabelle 7: Handhabung potentieller Interaktionen von Venclyxto mit CYP3A Inhibitoren

Versäumte Einnahme
Versäumt ein Patient die Einnahme einer Dosis von Venclyxto und sind nicht mehr als 8 Stunden seit dem Zeitpunkt der üblichen Einnahme vergangen, sollte der Patient die versäumte Dosis so bald wie möglich am selben Tag nachholen. Sind mehr als 8 Stunden seit dem Zeitpunkt der üblichen Einnahme vergangen, sollte der Patient die versäumte Dosis nicht mehr nachholen und am folgenden Tag wieder mit der Einnahme gemäss Dosierungsplan fortfahren.
Falls sich ein Patient nach der Einnahme erbricht, sollte an diesem Tag keine weitere Dosis eingenommen werden. Am folgenden Tag sollte mit der nächsten verordneten Dosis zum üblichen Zeitpunkt fortgefahren werden.
Besondere Patientengruppen
Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl ≥15 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (CrCl < 80 ml/min) kann eine intensivere Prophylaxe und Überwachung erforderlich sein, um das TLS-Risiko zu Beginn und während der Aufdosierungsphase zu senken (siehe «Vorbeugung eines Tumorlysesyndroms» oben). Für weitere Informationen zu unerwünschten Wirkungen bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung siehe «Unerwünschte Wirkungen».
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen. Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung sind zu Beginn und während der Aufdosierungsphase engmaschiger auf Anzeichen einer Toxizität zu überwachen.
Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wird eine Dosisreduktion um 50 % während der gesamten Behandlung empfohlen; diese Patienten sind engmaschiger auf Anzeichen einer Toxizität zu überwachen (siehe «Pharmakokinetik»).
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten (≥65 Jahre) ist keine spezifische Dosisanpassung erforderlich (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Für weitere Informationen zu unerwünschten Wirkungen bei älteren Patienten siehe «Unerwünschte Wirkungen». Es sind limitierte Daten verfügbar für Patienten ≥75 Jahren.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Venclyxto bei Kindern im Alter von unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Anwendung
Venclyxto Filmtabletten sind zum Einnehmen. Die Patienten sind anzuweisen, die Tabletten im Ganzen mit Wasser jeden Tag jeweils ungefähr zur gleichen Zeit zu schlucken. Um das Risiko eines Wirksamkeitsverlustes zu vermeiden, sollten die Tabletten mit einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik»). Die Tabletten sollten vor dem Schlucken nicht zerkaut, zerbrochen, zermahlt oder aufgelöst werden.
Während der Aufdosierungsphase sollte Venclyxto morgens eingenommen werden, um die laborchemische Überwachung zu erleichtern.
Der Verzehr von Grapefruitprodukten, Bitterorangen und Sternfrüchten (Karambole) sollte während der Behandlung mit Venclyxto vermieden werden (siehe «Interaktionen»).