Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L04AB01
Etanercept ist ein menschliches Tumornekrosefaktor-Rezeptor-p75-Fc-Fusionsprotein, das durch rekombinante DNA-Technologie über Genexpression an der Eierstockzelllinie des Chinesischen Hamsters (CHO) gewonnen wird. Etanercept ist ein Dimer eines chimären Proteins, das durch Verschmelzung der extrazellulären Ligandenbindungsdomäne des menschlichen Tumornekrosefaktor-Rezeptor-2 (TNFR2/p75) mit der Fc-Domäne des menschlichen IgG1 gentechnisch hergestellt wird. Diese Fc-Komponente enthält die Scharnier-, CH2- und CH3-Regionen, nicht aber die CH1-Region des IgG1. Etanercept enthält 934 Aminosäuren und hat ein Molekulargewicht von ca. 150 Kilodalton. Die Aktivität wird bestimmt durch Messung der Fähigkeit von Etanercept, die von TNFα hervorgerufene Wachstumshemmung von A375-Zellen zu neutralisieren. Die spezifische Aktivität von Etanercept beträgt 1.7× 106 Einheiten/mg.
Tumornekrosefaktor (TNF) ist ein dominantes Zytokin im Entzündungsprozess der rheumatoiden Arthritis (RA). Erhöhte TNF-Spiegel wurden ebenfalls in der Synovialis und den psoriatischen Plaques von Patienten mit Psoriasis-Arthritis sowie im Serum und im synovialen Gewebe von Patienten mit Morbus Bechterew gefunden.
Bei der Plaque-Psoriasis führt die Einwanderung von Entzündungszellen – darunter T-Zellen – im Vergleich zu nicht betroffenen Hautarealen zu erhöhten TNF-Spiegeln in psoriatischen Läsionen.
Etanercept ist ein kompetitiver Inhibitor der Bindung von TNF an seine Zelloberflächen-Rezeptoren und hemmt dadurch die biologische Aktivität von TNF.
TNF und Lymphotoxin sind pro-inflammatorische Zytokine, die an zwei unterschiedliche Zelloberflächen-Rezeptoren binden: die 55 Kilodalton (p55) und 75 Kilodalton (p75) Tumornekrosefaktor-Rezeptoren (TNFRs). Beide TNFRs kommen natürlich in Membran-gebundener und löslicher Form vor. Es wird angenommen, dass die löslichen TNFRs die biologische Aktivität von TNF regulieren.
TNF und Lymphotoxin kommen überwiegend als Homotrimere vor, deren biologische Aktivität abhängig ist von der Quervernetzung der Zelloberflächen-TNFRs. Dimere, lösliche Rezeptoren, wie Etanercept, haben eine höhere Affinität zu TNF als monomere Rezeptoren und sind deshalb stärkere kompetitive Inhibitoren der TNF-Bindung an Zellrezeptoren. Des Weiteren führt die Verwendung einer Immunglobulin Fc Region als Bindungselement bei der Bildung dimerer Rezeptoren zu einer verlängerten Serum-Halbwertszeit.
Etanercept kann auch biologische Reaktionen verändern, die durch zusätzliche Moleküle der Entzündungskaskade (z.B. Zytokine, Adhäsionsmoleküle oder Proteinasen) kontrolliert und durch TNF hervorgerufen oder gesteuert werden.
Klinische Wirksamkeit
Das klinische Entwicklungsprogramm zum Nachweis der klinischen Vergleichbarkeit von Benepali und dem Etanercept-Referenzpräparat wurde an Patienten mit rheumatoider Arthritis durchgeführt (siehe Abschnitt «Klinische Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit von Benepali» am Ende dieses Kapitels).
In diesem Abschnitt werden Daten aus vier randomisierten, kontrollierten Studien und zwei zusätzlichen Studien mit offenem Design (V und VI) bei erwachsenen Patienten mit rheumatoider Arthritis, einer Studie bei erwachsenen Patienten mit Psoriasis-Arthritis, vier Studien bei erwachsenen Patienten mit Morbus Bechterew sowie vier Studien mit offenem Design bei erwachsenen Patienten mit Plaque-Psoriasis dargelegt.
Adulte rheumatoide Arthritis
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Etanercept wurde in 2680 Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis (RA) untersucht.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Etanercept wurde in vier randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien und zwei zusätzlichen Studien (V und VI) untersucht.
Die erste Studie beurteilte 234 Patienten mit aktiver RA, die ≥18 Jahre alt waren, deren Therapie mit mindestens einem aber nicht mehr als vier krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARD, z.B. Hydroxychloroquin, orales oder injizierbares Gold, Methotrexat, Azathioprin, D-Penicillamin, Sulfasalazin) versagt hatte und die ≥12 schmerzhafte Gelenke, ≥10 geschwollene Gelenke und entweder eine BSG ≥28 mm/h, CRP ˃2.0 mg/dl oder eine Morgensteifigkeit für ≥45 Minuten hatten. Dosen von 10 mg oder 25 mg Etanercept oder Placebo wurden 6 Monate lang zweimal wöchentlich subkutan verabreicht.
Die Ergebnisse der kontrollierten Studie wurden als prozentuale Besserung der RA gemäss den Ansprechkriterien des American College of Rheumatology (ACR) angegeben. Der primäre Endpunkt war das Erreichen eines Ansprechens von ACR 20 nach 3 Monaten. Definitionsgemäss wird ein ACR 20 erreicht, wenn ein Patient eine 20%ige Besserung der Anzahl seiner schmerzhaften Gelenke und der Anzahl seiner geschwollenen Gelenke plus ≥20% Besserung in mindestens drei der folgenden fünf Kriterien erreicht: (1) Schmerzbeurteilung durch den Patienten, (2) globale Beurteilung durch den Patienten, (3) globale Beurteilung durch den Arzt, (4) Selbstbeurteilung der Funktionseinschränkung durch den Patienten und (5) Akute-Phase-Reaktion (BSG oder CRP). Die Ansprechgrade ACR 50 und 70 sind gemäss denselben Kriterien als 50%ige bzw. 70%ige Besserung definiert.
Nach 3 und 6 Monaten waren die ACR 20- und ACR 50-Ansprechraten bei den mit Etanercept behandelten Patienten höher als bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden (ACR 20: Etanercept 62% und 59%, Placebo 23% und 11% jeweils nach 3 und 6 Monaten; ACR 50: Etanercept 41% und 40%, Placebo 8% und 5% jeweils nach 3 und 6 Monaten; p<0.01 Etanercept gegenüber Placebo zu jedem Zeitpunkt sowohl für ACR 20- als auch für ACR 50-Ansprechraten).
Etwa 15% der Patienten, die Etanercept erhielten, erreichten einen Ansprechgrad von ACR 70 nach 3 Monaten und nach 6 Monaten im Vergleich zu weniger als 5% der Patienten in den Placebo-Armen.
Bei den Patienten, die Etanercept erhielten, trat die klinische Besserung im Allgemeinen innerhalb von 1 bis 2 Wochen nach Therapiebeginn und fast in allen Fällen nach 3 Monaten ein. Es wurde beobachtet, dass das Ansprechen von der verabreichten Dosis abhing; Ergebnisse mit 10 mg lagen zwischen den mit Placebo und mit 25 mg erhaltenen Ergebnissen. Etanercept war signifikant besser als Placebo in allen Komponenten der ACR-Kriterien sowie anderen Messgrössen der Krankheitsaktivität, die nicht in den ACR-Ansprechkriterien enthalten sind, wie zum Beispiel die Morgensteifigkeit. Ein Gesundheitsfragebogen (Health Assessment Questionnaire = HAQ) mit den Teilbereichen Behinderung, Vitalität, geistige Gesundheit, allgemeiner Gesundheitszustand und arthritisbezogener Gesundheitszustand wurde während der Studie alle 3 Monate ausgefüllt. Alle Teilbereiche des HAQ besserten sich bei den mit Etanercept behandelten Patienten im Vergleich zu den Kontrollen nach 3 und 6 Monaten.
Nach Absetzen von Etanercept kehrten die Arthritis-Symptome im Allgemeinen innerhalb eines Monates wieder zurück. Der Wiederbeginn der Behandlung mit Etanercept nach Absetzen von bis zu 24 Monaten führte zu demselben Grad des Ansprechens wie bei Patienten, die Etanercept ohne Therapieunterbrechung erhielten, wie Ergebnisse offener Studien zeigten. In offenen Verlängerungsstudien, in denen die Patienten Etanercept ohne Unterbrechung erhielten, wurde ein dauerhaftes Ansprechen auf die Behandlung bis zu 10 Jahre beobachtet.
In einer randomisierten, Wirkstoff-kontrollierten Studie mit verblindeter röntgenologischer Auswertung als primärem Endpunkt wurde die Wirksamkeit von Etanercept mit der nach oraler Gabe von Methotrexat verglichen. In die Studie eingeschlossen waren 632 erwachsene Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis (<3 Jahre seit Krankheitsbeginn), die zuvor nicht mit Methotrexat behandelt worden waren. Die Einschlusskriterien waren >12 druckempfindliche Gelenke, >10 geschwollene Gelenke, und entweder eine Blutsenkgeschwindigkeit von >28 mm/h, eine Serumkonzentration von C-reaktivem Protein von >2.0 mg/dl oder aber eine Morgensteifigkeit über >45 Minuten. Dosierungen von 10 mg oder 25 mg Etanercept wurden über eine Dauer von bis zu 24 Monaten zweimal wöchentlich subkutan verabreicht. Die Methotrexat-Dosen wurden von 7.5 mg/Woche bis maximal 20 mg/Woche innerhalb der ersten 8 Studienwochen erhöht und danach für eine Dauer von bis zu 24 Monaten beibehalten. Die mit 25 mg Etanercept erzielte klinische Besserung sowie das Ansprechen auf die Therapie innerhalb von 2 Wochen entsprachen den Beobachtungen in den vorherigen Studien und hielten über die Dauer von bis zu 24 Monaten an. Durch die Gabe von 25 mg Etanercept wurde ein im Vergleich zu Methotrexat schneller Wirkungseintritt erzielt. Bei Studienbeginn war die Bewegungsfreiheit der Patienten mittelmässig eingeschränkt, mit einem mittleren HAQ Score von 1.4-1.5. Die Behandlung mit 25 mg Etanercept führte nach 12 Monaten zu einer erheblichen Verbesserung. Dabei erzielten etwa 44% der Patienten einen Wert im Normbereich (HAQ Score <0.5). Dieser Erfolg hielt auch im zweiten Studienjahr an.
In dieser Studie wurde die Schädigung der Gelenkstruktur röntgenologisch beurteilt und als Änderung des TSS (Total Sharp Score) und seiner Komponenten «Ausmass der Erosionen» und «Ausmass der Verkleinerung des Gelenkspaltes (Joint space narrowing score, JSN)» ausgedrückt. Röntgenbilder von Händen/Handgelenken und Füssen wurden zu Studienbeginn und nach einer Behandlungsdauer von 6, 12 und 24 Monaten ausgewertet. Dabei hatte die Gabe von 10 mg Etanercept durchgehend weniger Wirkung auf die Gelenkschäden als 25 mg Etanercept. In der 24-monatigen Studie waren 25 mg Etanercept der Methotrexat-Behandlung bezüglich TSS und dem Ausmass der Erosionen signifikant überlegen. Die Ergebnisse der Röntgenuntersuchungen sind nachfolgend grafisch dargestellt.
Röntgenologische Entwicklung: Vergleich von Etanercept vs. Methotrexat bei Patienten mit rheumatioder Arthritis von <3-jähriger Erkrankungsdauer

*p < 0.05
In einer weiteren Wirkstoff-kontrollierten, doppelblinden, randomisierten Studie wurden die klinische Wirksamkeit, die Unbedenklichkeit und die röntgenologische Progression bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, die mit Etanercept als Monotherapie (25 mg zweimal wöchentlich), Methotrexat als Monotherapie (7.5 bis 20 mg wöchentlich, Dosis im Median 20 mg) behandelt wurden, und die gleichzeitig gestartete Kombinationstherapie von Etanercept und Methotrexat verglichen. In die Studie waren 682 erwachsene Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis (6-monatige bis 20-jährige Dauer; Median 5 Jahre) eingeschlossen, die ein weniger als zufriedenstellendes Ansprechen auf mindestens 1 Basistherapeutikum (DMARD), ausser Methotrexat, aufwiesen.
Patienten unter Kombinationstherapie mit Etanercept und Methotrexat zeigten bedeutend bessere ACR 20-, ACR 50-, ACR 70-Ansprechraten und eine Verbesserung des Disease Activity Score (DAS) und des HAQ-Score nach 24 und 52 Wochen als Patienten einer der einzelnen Therapiegruppen (Ergebnisse siehe nachfolgende Tabelle). Nach 24 Monaten wurden ebenfalls signifikante Vorteile einer Kombinationstherapie mit Etanercept und Methotrexat gegenüber einer Monotherapie mit Etanercept oder Methotrexat beobachtet.
Ergebnisse der klinischen Wirksamkeit nach 12 Monaten: Vergleich von Etanercept vs. Methotrexat vs. Etanercept in Kombination mit Methotrexat bei Patienten mit rheumatoider Arthritis von 6-monatiger bis 20-jähriger Erkrankungsdauer

a: Patienten, die die 12 Monate in der Studie nicht beendeten, wurden als Non-Responder angesehen.
b: Werte für DAS sind Mittelwerte.
c: Remission wird definiert als DAS <1.6.
Paarweiser Vergleich der p-Werte:
†: p<0.05 für den Vergleich von Etanercept + Methotrexat vs. Methotrexat.
Φ: p<0.05 für den Vergleich von Etanercept + Methotrexat vs. Etanercept.
Nach 12 Monaten war die röntgenologische Progression in der Etanercept-Gruppe signifikant geringer als in der Methotrexat-Gruppe, während die Kombinationstherapie bei der Verlangsamung der röntgenologischen Progression signifikant besser war als beide Monotherapien (siehe unten stehende Grafik).
Röntgenologische Progression: Vergleich von Etanercept vs. Methotrexat vs. Etanercept in Kombination mit Methotrexat bei Patienten mit rheumatoider Arthritis von 6-monatiger bis 20-jähriger Erkrankungsdauer (12-Monats-Ergebnisse)

Paarweiser Vergleich der p-Werte:
*: p<0.05 für den Vergleich von Etanercept vs. Methotrexat
†: p<0.05 für den Vergleich von Etanercept + Methotrexat vs. Methotrexat.
Φ: p<0.05 für den Vergleich von Etanercept + Methotrexat vs. Etanercept.
Nach 24 Monaten wurden ebenfalls signifikante Vorteile der Kombinationstherapie mit Etanercept und Methotrexat gegenüber einer Monotherapie mit Etanercept oder Methotrexat beobachtet. In ähnlicher Weise wurden nach 24 Monaten auch signifikante Vorteile einer Monotherapie mit Etanercept im Vergleich zu einer Monotherapie mit Methotrexat beobachtet.
In der Analyse wurden alle Patienten, die die Studie aus irgend einem Grund abbrachen, als Patienten mit Progression angesehen, wobei der Prozentsatz an Patienten ohne Progression (TSS Änderung ≤0.5) nach 24 Monaten in den mit Etanercept in Kombination mit Methotrexat behandelten Patientengruppen im Vergleich zu denen, die nur mit Etanercept oder nur mit Methotrexat behandelt wurden (62%, 50% bzw. 36%; p<0.05), grösser war. Der Unterschied zwischen einer Monotherapie mit Etanercept oder Methotrexat war ebenfalls signifikant (p<0.05). Bei Patienten, die die gesamte Therapie von 24 Monaten absolvierten, lagen die Nicht-Progressionsraten bei jeweils 78%, 70% bzw. 61%.
Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von 50 mg Etanercept (zwei subkutane Injektionen zu je 25 mg) wurden in einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie bei 420 Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis bewertet. In dieser Studie erhielten 53 Patienten Placebo, 214 Patienten einmal wöchentlich 50 mg Etanercept sowie 153 Patienten zweimal wöchentlich 25 mg Etanercept. Die Sicherheits- und Wirksamkeitsprofile der beiden Behandlungsregime für Etanercept waren in der achten Woche bezüglich des Effektes auf Zeichen und Symptome der rheumatoiden Arthritis vergleichbar.
Nach 16 Wochen Behandlung ergab sich jedoch keine Äquivalenz zwischen beiden Dosierungen, bei einem nicht-signifikanten Trend zugunsten der häufigeren Gabe von Etanercept.
Eine Einzel-Injektion von 50 mg/ml Etanercept war bioäquivalent mit zwei zum gleichen Zeitpunkt verabreichten Injektionen zu je 25 mg.
Die Studie V untersuchte 89 Patienten mit ähnlichen Einschlusskriterien wie in der zuerst aufgeführten Studie, ausser dass die Patienten in Studie V zusätzlich mindestens 6 Monate lang Methotrexat mit einer stabilen Dosis (12.5 bis 25 mg/Woche) für mindestens 4 Wochen erhalten hatten und mindestens 6 schmerzhafte Gelenke hatten. Die Patienten erhielten zusätzlich zu ihrer stabilen Dosis von Methotrexat 6 Monate lang eine Dosis von 25 mg Etanercept oder Placebo zweimal wöchentlich subkutan.
In der Studie VI schliesslich wurden 559 Patienten untersucht, die ähnliche Einschlusskriterien wie in der zuerst aufgeführten Studie erfüllten. Die Patienten wurden bis zu 6 Monate lang mit einem von vier Dosierungsschemata von Etanercept (10 mg einmal wöchentlich, 10 mg zweimal wöchentlich, 25 mg einmal wöchentlich oder 25 mg zweimal wöchentlich) behandelt.
Die Ergebnisse der kontrollierten Studien V und VI wurden als prozentuale Besserung der RA gemäss den Ansprechkriterien des American College of Rheumatology (ACR) angegeben. In der Studie V war der primäre Endpunkt war das Erreichen eines Ansprechens von ACR 20 nach 6 Monaten. Definitionsgemäss wird ein ACR 20 erreicht, wenn ein Patient eine 20%ige Besserung der Anzahl seiner schmerzhaften Gelenke und der Anzahl seiner geschwollenen Gelenke plus ≥20% Besserung in mindestens drei der folgenden fünf Kriterien erreicht: (1) Schmerzbeurteilung durch den Patienten, (2) globale Beurteilung durch den Patienten, (3) globale Beurteilung durch den Arzt, (4) Selbstbeurteilung der Funktionseinschränkung durch den Patienten und (5) Akute-Phase-Reaktion (BSG oder CRP). Die Ansprechgrade ACR 50 und 70 sind gemäss denselben Kriterien als 50%ige bzw. 70%ige Besserung definiert. In der Studie VI war der primäre Endpunkt die prozentuale Besserung der schmerzhaften und geschwollenen Gelenke nach 3 Monaten.
Der Grad des Ansprechens war bei den mit Etanercept behandelten Patienten nach 3 und 6 Monaten in den Studien V und VI höher.
In der Studie V erreichten etwa 15% der Patienten, die Etanercept erhielten, einen Ansprechgrad von ACR 70 nach 3 Monaten und nach 6 Monaten im Vergleich zu weniger als 5% der Patienten in den Placebo-Armen. Bei den Patienten, die Etanercept erhielten, trat die klinische Besserung im Allgemeinen innerhalb von 1 bis 2 Wochen nach Therapiebeginn und fast in allen Fällen nach 3 Monaten ein.
Erwachsene Patienten mit Psoriasis-Arthritis
Die Wirksamkeit von Etanercept wurde in einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie bei 205 Patienten mit Psoriasis-Arthritis untersucht. Die Patienten waren in einem Alter von 18 bis 70 Jahren und hatten eine aktive Psoriasis-Arthritis (≥3 geschwollene Gelenke, ≥3 druckempfindliche Gelenke) in mindestens einer der folgenden Verlaufsformen: (1) Befall der distalen Interphalangealgelenke (DIP); (2) polyartikuläre Arthritis (Fehlen von Rheumaknoten und Vorliegen einer Psoriasis); (3) Arthritis mutilans; (4) asymmetrische Psoriasis-Arthritis; oder (5) Spondylitis-ähnliche Ankylose. Die Patienten hatten auch Psoriasis (Plaque-Typ), bei der die charakteristische Zielläsion einen Durchmesser von ≥2 cm aufwies. Die Patienten waren zuvor mit nicht-steroidalen Antirheumatika (86%), Basistherapeutika (80%) und Kortikosteroiden (24%) behandelt worden. Die Patienten, die gleichzeitig mit Methotrexat behandelt wurden (konstante Dosis für ≥2 Monate), konnten die Methotrexat-Therapie mit der eingestellten Dosis von ≤25 mg Methotrexat/Woche fortsetzen. Etanercept in einer Dosierung von 25 mg (basierend auf Dosis-Findungsstudien bei Patienten mit rheumatoider Arthritis) oder Placebo wurden zweimal wöchentlich subkutan über eine Dauer von 6 Monaten verabreicht. Am Ende der doppelblinden Studie konnten die Patienten an einer offenen Langzeit-Fortsetzungsstudie mit einer Gesamtlaufzeit von bis zu 2 Jahren teilnehmen.
Das klinische Ansprechen wurde als Prozentsätze der Patienten, die eine Ansprechrate von ACR 20, 50 oder 70 erreichten, und als Prozentsätze der Patienten mit einer Besserung der Psoriasis-Arthritis-Ansprechkriterien (Psoriatic Arthritis Response Criteria, PsARC) ausgedrückt. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst.
Ansprechraten der Patienten mit Psoriasis-Arthritis in Placebo-kontrollierten Studien

a: 25 mg Etanercept subkutan zweimal wöchentlich
b : p<0.001, im Vergleich zu Placebo.
c : p<0.01, im Vergleich zu Placebo.
Bei den Patienten mit Psoriasis-Arthritis, die mit Etanercept behandelt wurden, war das klinische Ansprechen bereits beim ersten Besuch (nach 4 Wochen) feststellbar und hielt über die gesamte Therapiedauer von 6 Monaten an. Etanercept war signifikant besser als Placebo in allen Parametern der Krankheitsaktivität (p<0.001). Die Ansprechraten waren mit und ohne Methotrexat als Begleitmedikation miteinander vergleichbar. Die Lebensqualität der Patienten mit Psoriasis-Arthritis wurde zu jedem Zeitpunkt mit Hilfe der im HAQ aufgeführten Fragen zu physischen Einschränkungen ermittelt. Im Vergleich zu Placebo zeigte sich bei den mit Etanercept behandelten Patienten zu allen Zeitpunkten eine signifikante Besserung der Parameter zu physischen Einschränkungen (p<0.001).
In der Studie zur Psoriasis-Arthritis wurden röntgenologische Veränderungen bewertet. Röntgenbilder von Händen und Handgelenken wurden zu Studienbeginn und nach einer Behandlungsdauer von 6, 12 und 24 Monaten ausgewertet. Der modifizierte Total Sharp Score (TSS) nach 12 Monaten wird in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt:
Mittlere jährliche Abweichung des Total Sharp Score vom Ausgangswert

a: p=0.0001, im Vergleich zu Placebo.
Die Etanercept-Behandlung führte zu einer Besserung der körperlichen Funktionsfähigkeit während der doppelblinden Phase, die während des längeren Behandlungszeitraums von bis zu 2 Jahren anhielt.
Aufgrund der geringen untersuchten Patientenzahl gibt es nur unzureichende Indizien zur Wirksamkeit von Etanercept bei Patienten mit einer der ankylosierenden Spondylitis ähnlichen Verlaufsform der Psoriasis-Arthritis.
Es wurde keine Studie bei Patienten mit Psoriasis Arthritis unter Anwendung des Dosierungsschemas von 50 mg Etanercept einmal wöchentlich durchgeführt. Die Evidenz zur Wirksamkeit dieses Verabreichungsschemas bei Patienten mit Psoriasis Arthritis stützt sich auf die Resultate einer Studie bei Patienten mit Morbus Bechterew.
Erwachsene Patienten mit Morbus Bechterew
Die Wirksamkeit von Etanercept bei Morbus Bechterew wurde in vier randomisierten, doppelblinden Studien bei 401 Patienten mit Morbus Bechterew untersucht, indem die 2-mal wöchentliche Gabe von 25 mg Etanercept verglichen wurde mit Placebo. Insgesamt wurden 401 Patienten in die Studie aufgenommen, von denen 203 mit Etanercept behandelt wurden. Die umfangreichste Studie schloss Patienten (n=277) im Alter von 18 bis 70 Jahren mit aktivem Morbus Bechterew ein. Der aktive Morbus Bechterew war definiert durch jeweils ≥30 Punkte auf den visuellen Analogskalen (VAS) für die jeweils durchschnittliche Dauer und Intensität der Morgensteifigkeit sowie mit einem VAS-Wert ≥30 bei mindestens 2 der folgenden 3 Parametern: globale Einschätzung durch den Patienten, durchschnittliche VAS-Werte für nächtliche und globale Rückenschmerzen, Durchschnittswert aus den 10 Fragen des Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI). Patienten, die auf Basistherapeutika, nicht-steroidale Antirheumatika oder Kortikosteroide eingestellt waren, konnten diese in unveränderter Dosierung fortführen. Patienten mit vollständiger Ankylose der Wirbelsäule wurden nicht in die Studie aufgenommen. Etanercept in einer Dosierung von 25 mg (basierend auf Dosisfindungsstudien bei Patienten mit rheumatoider Arthritis) oder Placebo wurde für die Dauer von 6 Monaten zweimal wöchentlich subkutan verabreicht.
Die primäre Messung der Wirksamkeit bestand in einer 20%igen Verbesserung gemäss Assessment in Ankylosing Spondylitis-Ansprechkriterien (ASAS 20). Schon 2 Wochen nach Therapiebeginn führte die Behandlung mit Etanercept im Vergleich zu Placebo zu einer signifikanten Verbesserung der ASAS 20, ASAS 50 und ASAS 70 Kriterien (siehe nachfolgende Tabelle).
Ansprechraten bei Patienten mit Morbus Bechterew in einer Placebo-kontrollierten Studie

a : p<0.001, im Vergleich zu Placebo.
b : p=0.002, im Vergleich zu Placebo.
Eine signifikante Verbesserung wurde ausserdem bei anderen Parametern zur Bestimmung der Krankheitsaktivität bei Patienten mit Morbus Bechterew beobachtet. Im Vergleich zu Placebo zeigte Etanercept eine signifikante Verbesserung aller Parameter der ASAS-Kriterien (globale Einschätzung durch den Patienten, nächtliche und globale Rückenschmerzen, BASFI und Entzündung), C-reaktives Protein und Blutsenkungsgeschwindigkeit, globale Einschätzung durch den Arzt sowie Beweglichkeit der Wirbelsäule (Schober-Test, Thoraxexpansion, Hinterkopf-Wand-Abstand).
Unter den mit Etanercept behandelten Patienten mit Morbus Bechterew traten die klinischen Ansprechraten zum Zeitpunkt des ersten Besuchs (nach 2 Wochen) auf und blieben während der 6-monatigen Therapie gleich. Die Ansprechraten waren bei den Patienten vergleichbar, unabhängig davon, ob sie zum Zeitpunkt der Baseline-Visite eine Begleitbehandlung erhielten.
In den zwei kleineren klinischen Studien bei Morbus Bechterew wurden ähnliche Ergebnisse erzielt.
In einer vierten Untersuchung wurde in einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie mit 356 Patienten mit Morbus Bechterew die Sicherheit und Wirksamkeit von 50 mg Etanercept (2 subkutane Injektionen zu 25 mg) verabreicht 1-mal wöchentlich versus 25 mg Etanercept verabreicht 2-mal wöchentlich geprüft. Das Sicherheits- und Wirksamkeitsprofil der beiden Verabreichungsschematas (50 mg 1-mal wöchentlich oder 25 mg 2-mal wöchentlich) waren ähnlich.
Erwachsene Patienten mit Plaque-Psoriasis
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Etanercept wurde in vier randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien ermittelt.
Psoriasis-Erkrankte in der Bevölkerung, die «nicht angesprochen haben», sind definiert durch ein unzureichendes Ansprechen (PASI <50 oder PGA, Patient Global Assessment, weniger als gut) oder eine Verschlechterung der Erkrankung während der Behandlung. Dabei mussten die Patienten für eine ausreichend lange Dauer adäquat dosiert sein, um ein Ansprechen auf mindestens jede der drei massgeblichen verfügbaren systemischen Therapien beurteilen zu können.
Die Wirksamkeit von Etanercept im Vergleich zu anderen systemischen Therapien bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis (Ansprechen auf andere systemische Therapien) wurde im Rahmen von Studien, die Etanercept konkret mit anderen systemischen Therapien vergleichen, nicht untersucht. Stattdessen wurde die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Etanercept in vier randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien untersucht. Der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit in allen vier Studien war der Anteil an Patienten in jedem Behandlungsarm, der nach 12 Wochen PASI 75 (d.h. eine Verbesserung von mindestens 75% bezogen auf den PASI-Ausgangswert) erreicht hatte.
Bei der Studie 1 handelte es sich um eine Phase-2-Studie mit Patienten im Alter von ≥18 Jahren mit einer aktiven, aber klinisch stabilen Plaque-Psoriasis, von der ≥10% der Körperoberfläche betroffen war. 112 Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder zweimal in der Woche eine Etanercept-Dosis von 25 mg (n=57) oder zweimal in der Woche Placebo (n=55) für einen Zeitraum von 24 Wochen.
In Studie 2 wurden 652 Patienten mit chronischer Plaque-Psoriasis beurteilt; die Einschlusskriterien waren mit denen der Studie 1 identisch. Zusätzlich musste ein Psoriasis Area and Severity Index (PASI) von mindestens 10 während der Screeningphase vorliegen. Etanercept wurde subkutan in einer Dosierung von 25 mg einmal wöchentlich, 25 mg zweimal wöchentlich oder 50 mg zweimal wöchentlich über einen Zeitraum von 6 Monate verabreicht. In den ersten 12 Wochen des doppelblinden Behandlungszeitraums erhielten die Patienten Placebo oder Etanercept in einer der drei oben genannten Dosierungen. Nach einer Behandlungsdauer von 12 Wochen wurde bei den Patienten der Placebogruppe verblindet mit der Etanercept-Behandlung begonnen (25 mg zweimal wöchentlich); die Patienten der aktiven Behandlungsgruppen fuhren bis Woche 24 mit der Behandlung in der bei der Randomisierung festgelegten Dosierung fort.
In Studie 3 wurden 583 Patienten beurteilt; die Einschlusskriterien waren mit denen der Studie 2 identisch. Den Patienten in dieser Studie wurde Etanercept in einer Dosierung von 25 mg oder 50 mg oder Placebo zweimal wöchentlich für einen Zeitraum von 12 Wochen subkutan verabreicht. Anschliessend erhielten alle Patienten offen 25 mg Etanercept zweimal wöchentlich für einen Zeitraum von weiteren 24 Wochen.
In Studie 4 wurden 142 Patienten untersucht, die Einschlusskriterien waren ähnlich zu Studie 1 und 2. Den Patienten in dieser Studie wurde Etanercept in einer Dosierung von 50 mg oder Placebo einmal pro Woche für einen Zeitraum von 12 Wochen verabreicht. Anschliessend erhielten alle Patienten offen 50 mg Etanercept einmal wöchentlich für einen Zeitraum von weiteren 12 Wochen.
In Studie 1 wies die Gruppe der Patienten, die mit Etanercept behandelt worden war, in Woche 12 eine signifikant höhere PASI 75-Ansprechrate (30%) auf als die mit Placebo behandelte Gruppe (2%) (p<0.0001). Nach 24 Wochen hatten 56% der Patienten in der mit Etanercept behandelten Gruppe den PASI 75 erreicht, im Vergleich zu 5% der mit Placebo behandelten Patienten. Die wichtigsten Ergebnisse der Studien 2, 3 und 4 sind unten aufgeführt.
Ansprechraten bei Patienten mit Psoriasis in Studie 2, 3 und 4

*: p≤0.0001, im Vergleich zu Placebo.
a: In Studie 2 und 4 wurden in Woche 24 keine statistischen Vergleiche zu Placebo durchgeführt, weil die ursprüngliche Placebo-Gruppe von Woche 13 bis Woche 24 Etanercept in einer Dosierung von 25 mg zweimal wöchentlich oder 50 mg einmal wöchentlich erhalten hatte.
b: Dermatologist Static Global Assessment. Befallsfrei bzw. nahezu befallsfrei, definiert als 0 oder 1 auf einer Skala von 0 bis 5.
Bei den Patienten mit Plaque-Psoriasis, die Etanercept erhielten, zeigten sich im Vergleich zu Placebo bereits zum Zeitpunkt des ersten Besuches (nach 2 Wochen) signifikante Ansprechraten, die während der 24-wöchigen Behandlung aufrecht erhalten wurden.
Bei Studie 2 gab es zudem einen Absetz-Zeitraum, innerhalb dessen die Behandlung bei Patienten mit einem PASI-Ansprechen von mindestens 50% in Woche 24 beendet wurde. In der behandlungsfreien Zeit wurde bei den Patienten das Auftreten von Rebounds (PASI ≥150% des Ausgangswertes) und die Zeit bis zum Rezidiv (definiert als Verschlechterung um mindestens die Hälfte des Wertes, der zwischen Baseline und Woche 24 erreicht worden war) beobachtet. Während des Absetz-Zeitraums kehrten die Symptome der Psoriasis allmählich zurück; bis zum Rezidiv der Erkrankung vergingen median 3 Monate. Es wurden weder ein Rebound-Effekt noch Psoriasis-bedingte schwerwiegende unerwünschte Ereignisse beobachtet. Der Nutzen einer erneuten Etanercept-Behandlung bei Patienten, die ursprünglich auf die Behandlung angesprochen hatten, konnte belegt werden.
In Studie 3 blieb bei der Mehrzahl der Patienten (77%), die ursprünglich in die Gruppe mit zweimal wöchentlich 50 mg randomisiert worden waren und deren Etanercept-Dosis in Woche 12 auf zweimal wöchentlich 25 mg verringert wurde, die PASI 75-Ansprechrate bis Woche 36 gleich. Bei den Patienten, die während der gesamten Studie zweimal wöchentlich 25 mg erhielten, verbesserte sich die PASI 75-Ansprechrate stetig zwischen Woche 12 und 36.
In Studie 4 wies in Woche 12 die Gruppe der mit Etanercept behandelten Patienten einen höheren Anteil an Patienten mit PASI-75-Rate auf (38%), verglichen mit der mit Placebo behandelten Gruppe (2%) (p<0.0001). Bei den Patienten, die während der ganzen Studie 50 mg einmal wöchentlich verabreicht erhielten, verbesserte sich die Wirksamkeit weiter, in Woche 24 erreichten 71% eine PASI-75-Rate.
In offenen Langzeitstudien (bis zu 34 Monate), in denen Patienten ohne Unterbruch Etanercept erhielten, war das klinische Ansprechen anhaltend und die Sicherheit war vergleichbar mit der in kürzeren Studien.
Eine Analyse der Daten aus klinischen Studien zeigte keine Krankheits-Charakteristika zu Beginn der Behandlung auf, die Ärzte bei der Auswahl der geeignetsten Dosierungsoption (intermittierend oder kontinuierlich) unterstützen würden. Demzufolge sollte die Therapiewahl (ob intermittierend oder kontinuierlich) basierend auf der individuellen Behandlungserfahrung des Patienten erfolgen.
Klinische Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit von Benepali
Rheumatoide Arthritis
Die Wirksamkeit, Sicherheit/Verträglichkeit, PK und Immunogenität von Benepali im Vergleich zum Etanercept-Referenzpräparat wurden in einer kontrollierten, randomisierten, doppelblinden Äquivalenzstudie der Phase III (Studie SB4-G31-RA) beurteilt. In die Studie eingeschlossen wurden Patienten mit aktiver RA, die vor der Randomisierung mindestens 6 Monate lang nicht hinreichend auf MTX angesprochen hatten.
In der Phase III Studie SB4-G31-RA wurden 596 Patienten im Alter von 18-75 Jahren mit einer trotz MTX-Therapie mässigen bis schweren aktiven Erkrankung beurteilt. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert dem Arm mit Benepali 50 mg (n = 299) oder Etanercept-Referenzpräparat 50 mg (n = 297) zugewiesen; die Produkte wurden einmal wöchentlich als subkutane Injektion angewendet. Darüber hinaus erhielt jeder Patient – beginnend in Woche 4 vor dem Screening bis zur Visite bei Behandlungsabschluss (Woche 52) – MTX in einer stabilen Dosis von 10-25 mg/Woche. Während der MTX-Gabe im Studienzeitraum mussten die Patienten Folsäure 5-10 mg/Woche einnehmen. Einschliesslich der Nachuntersuchungsphase waren die Patienten nach der Aufnahme und Randomisierung bis zu 56 Wochen lang in der Studie. Davon entfielen 52 Wochen auf die aktive Behandlung und 4 Wochen auf die Nachuntersuchungen zur Sicherheit.
Primäres Ziel war der Nachweis, dass Benepali und das Etanercept-Referenzprodukt in der Woche 24 im Hinblick auf ACR20 – das Kriterium für ein 20%iges Ansprechen nach der Definition des American College of Rheumatology – gleichwertig sind. Um eine Gleichwertigkeit zwischen den Behandlungsarmen feststellen zu können, musste das zweiseitige 95%-Konfidenzintervall für den Unterschied in den ACR20-Ansprechraten zwischen den Behandlungsarmen innerhalb der vordefinierten Äquivalenzgrenzen liegen [–15%, 15%]. Das zweite Ziel war die Beurteilung der Wirksamkeit mithilfe Wirksamkeitsendpunkten ausser ACR20 sowie die Beurteilung der Sicherheit/Verträglichkeit, PK und Immunogenität von Benepali im Vergleich zum Referenzpräparat.
Im Per-Protocol-Set (PPS) waren in Woche 24 die ACR20-Ansprechraten für Benepali und das Etanercept-Referenzpräparat gleichwertig. Der Anteil der Patienten, die im PPS1 eine ACR20-Response erreichten, betrug 78,1% (193/247) bzw. 80,5% (190/236) in den Behandlungsarmen mit Benepali und dem Etanercept-Referenzpräparat (adjustierte Behandlungsdifferenz -2,37% [95%-CI: -9,54%, -4,80%]). In der Intention-to-treat (ITT)-Analyse nach 24Wochen, die alle in die Phase III Studie SB4-G31-RA eingeschlossenen Patienten umfasste, wurde dieses Ergebnis mit 73,6% (220/299) Benepali versus 71,7% (213/297) Etanercept-Referenzpräparat (adjustierte Behandlungsdifferenz bei der Analyse der Non-Responder 1,66% [95%-CI -5,50% - 8,82%]) bestätigt.
Analyse der ACR20-Ansprechrate in Woche 24 (Phase III Studie SB4-G31-RA)

ACR20 = Kriterien für ein 20%iges Ansprechen nach der Definition des American College of Rheumatology
KI = Konfidenzintervall; N = Anzahl der Patienten in der Population
n’ = Anzahl der Patienten mit einer Beurteilung; n = Anzahl der Responder
a: Per-Protocol-Set 1 (PPS1) = PPS1 bestand aus allen Patienten des Full-Analysis-Set, die die Woche 24 abgeschlossen hatten und deren Therapietreue (Baseline bis Woche 24) im Bereich 80-120% lag, und zwar sowohl in Bezug auf die erwartete Anzahl der Benepali-/Etanercept-Referenzpräparat-Injektionen als auch in Bezug auf die erwartete Summe der MTX-Dosen ohne grössere Abweichungen vom Prüfplan (PDs: protocol deviations), die die Beurteilung der Wirksamkeit beeinträchtigten. Der PPS1 war die primäre Analysegruppe.
b: Full-Analysis-Set (FAS) = FAS bestand aus allen Patienten, die bei der Randomisierungsvisite randomisiert worden sind. In Übereinstimmung mit dem Intent-to-treat-Prinzip wurden die Patienten entsprechend der Behandlung analysiert, der sie bei der Randomisierung zugewiesen worden waren.
Die Prozentsätze basierten auf der Anzahl der Studienteilnehmer im Per-Protocol-Set 1 oder dem Full-Analysis-Set.
c: Eine therapeutische Gleichwertigkeit der beiden Behandlungsarme wurde konstatiert, wenn das zweiseitige 95%-Konfidenzintervall (KI) für den Unterschied der 2 Anteile vollständig innerhalb der vordefinierten Äquivalenzgrenzen von [−15%, 15%] lag.
Im Anschluss an die 52-wöchige randomisierte Doppelblindphase (Studie SB4-G31-RA) wurden die Langzeitwirksamkeit, Sicherheit/Verträglichkeit und Immunogenität von Benepali bei Patienten mit RA beurteilt, die zuvor mit Benepali oder mit dem Referenzpräparat behandelt worden waren. In der offenen Verlängerungsphase (Woche 52 bis Woche 104) erhielten insgesamt 126 Patienten aus dem Benepali-Behandlungsarm weiterhin Benepali (Benepali/Benepali) und 119 Patienten aus dem Behandlungsarm mit dem Referenzpräparat wechselten zu Benepali (Etanercept-Referenzpräparat/Benepali).
Die Phase bestand aus 48 Wochen mit aktiver Behandlung (Benepali 50 mg einmal wöchentlich als s.c.-Injektion) und 4 Wochen Nachuntersuchungen zur Sicherheit.
Von Woche 52 bis Woche 100 waren die Ansprechraten nach den ACR-Kriterien zwischen den Behandlungsarmen Benepali/Benepali und Etanercept-Referenzpräparat/Benepali vergleichbar. Im Vergleich zwischen der randomisierten Doppelblindphase und der offenen Verlängerungsphase wurden keine relevanten Veränderungen anderer Wirksamkeitsparameter beobachtet.