Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J06BB21
Zinplava (Bezlotoxumab) ist ein spezifischer, vollständig humaner, monoklonaler Antikörper, der mit hoher Affinität an Clostridium difficile Toxin B bindet. Bezlotoxumab ist ein IgG1 Immunglobulin mit einem ungefähren Molekulargewicht von 148,2 kDa.
Wirkungsmechanismus
Bezlotoxumab ist ein Antitoxin-Antikörper, der mit hoher Affinität (Kd <1×10-9M) an C. difficile Toxin B bindet und dessen Aktivität neutralisiert, indem er die Bindung des Toxins an die Wirtszellen verhindert. Der genaue Wirkmechanismus, durch den Zinplava das Rezidiv einer CDI reduziert, ist nicht bekannt.
Mikrobiologie
In-vitro- und In-vivo-Aktivität
Das Epitop von Bezlotoxumab ist konserviert, wenngleich nicht identisch, über alle bekannten Toxinsequenzen hinweg. Bezlotoxumab neutralisiert die zytotoxischen Aktivitäten von Toxin B aller klinisch getesteten Isolate von C. difficile (Ribotypen 001, 002, 003, 012, 014, 017, 018, 023, 027, 053, 063, 077, 078, 081, 087, 106, 198 und 369).
In einem gnotobiotischen Ferkel-Modell für CDI reduzierte Bezlotoxumab die Mortalität und schützte gegen intestinale Schädigung und Entzündung. Ähnliche Resultate wurden in Maus- und Hamster-Modellen für CDI, einschliesslich rezidivierender CDI, erzielt, obwohl in diesen Modellen für einen vollständigen Schutz die gleichzeitige Verabreichung eines Toxin A-neutralisierenden Antikörpers erforderlich war.
Klinische Erfahrung
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zinplava (Bezlotoxumab) wurden in zwei randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten, multizentrischen Phase-3-Studien (MODIFY I und MODIFY II) untersucht, in denen 781 Patienten in der Zinplava Gruppe in die Full Analysis Set (FAS)-Analyse einbezogen wurden. Alle Patienten erhielten eine begleitende antibiotische SoC Therapie gegen CDI. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Antibiotikum und Hospitalisierungsstatus (stationär vs. ambulant) zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses.
Aufgenommene Patienten waren 18 Jahre alt oder älter und hatten eine gesicherte Diagnose einer CDI, definiert als Diarrhö (3 oder mehrere Episoden von Durchfall innerhalb von 24 oder weniger Stunden) und einen positiven Stuhltest auf toxigenes C. difficile aus einer Stuhlprobe, die nicht mehr als 7 Tage vor Studieneinschluss genommen wurde. Ausgeschlossen wurden Patienten, bei denen aufgrund einer CDI eine Operation geplant war oder eine nicht beherrschbare chronische Durchfallerkrankung vorlag. Die Patienten erhielten für 10 bis 14 Tage ein orales SoC Antibiotikum gegen die CDI (Metronidazol, Vancomycin oder Fidaxomicin) sowie eine Einmalinfusion Zinplava oder Placebo vor Abschluss der antibiotischen SoC Therapie. Der Tag der Zinplava- oder Placebo-Infusion in Relation zum Start der SoC Therapie bewegte sich zwischen einem Tag vor dem Start der SoC Therapie bis zu 14 Tagen nach dem Start der SoC Therapie, wobei der Median bei Tag 3 der SoC Therapie lag. Die Patienten wurden über einen Zeitraum von 12 Wochen nach Infusion nachbeobachtet. Patienten, die oral Vancomycin oder Fidaxomicin erhielten, konnten zusätzlich intravenös mit Metronidazol behandelt werden. Die Wahl der antibiotischen SoC Therapie lag im Ermessen des behandelnden Arztes.
Bei Studienbeginn waren die Charakteristika der 781 Patienten, die Zinplava erhielten und der 773 Patienten, die Placebo erhielten, in den verschiedenen Behandlungsgruppen und in MODIFY I und MODIFY II im Allgemeinen vergleichbar. Das mediane Alter betrug 65 Jahre, 85% waren kaukasischer Herkunft, 57% waren weiblichen Geschlechts und 68% waren stationäre Patienten. Ein vergleichbarer Anteil an Patienten erhielt oral Metronidazol (48%) oder oral Vancomycin (48%) als SoC Antibiotikum. Ein kleiner Anteil der Patienten erhielt oral Fidaxomicin (4%) als SoC Antibiotikum.
Die folgenden, mit einem erhöhten Risiko für ein CDI-Rezidiv oder einen CDI-bedingten unerwünschten Ausgang assoziierten Risikofaktoren waren in der Studienpopulation zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses vorhanden: 51% waren ≥65 Jahre alt, 39% erhielten ein oder mehrere systemische Antibiotika (während des 12-wöchigen Nachbeobachtungszeitraums), 28% hatten innerhalb der sechs Monate vor der aktuell behandelten Episode eine oder mehrere CDI-Episoden (15% hatten zwei oder mehr Episoden vor der aktuell behandelten Episode), 21% waren immunsupprimiert und bei 16% lag eine klinisch schwere CDI vor. Ein hypervirulenter Stamm (Ribotyp 027, 078 oder 244) wurde bei 22% der Patienten mit einer bei Studieneintritt positiven Stuhlkultur isoliert, von denen die Mehrheit (87%, 189 der 217 Stämme) dem Ribotyp 027 entsprachen.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der Anteil an Patienten mit einem CDI-Rezidiv bis 12 Wochen nach der Studieninfusion. Das Rezidiv einer CDI war definiert als Entwicklung einer neuen Diarrhö-Episode, assoziiert mit einem positiven Stuhltest auf toxigenes C. difficile nach klinischer Heilung der Baseline CDI-Episode. Klinische Heilung war definiert als keine Diarrhö an 2 aufeinander folgenden Tagen nach einem ≤14-tägigen antibiotischen SoC Regime. In einer prospektiv geplanten kombinierten Analyse von MODIFY I und MODIFY II war Zinplava hinsichtlich der Prävention eines Rezidivs einer CDI gegenüber Placebo überlegen (siehe Tabelle 2).
Tabelle 2: Rezidivrate der CDI bis Woche 12 nach Infusion (MODIFY I und MODIFY II, Full Analysis Set*)

In MODIFY I war die klinische Heilungsrate der Baseline CDI Episode niedriger im Zinplava Behandlungsarm verglichen mit dem Placebo Behandlungsarm. In MODIFY II war die klinische Heilungsrate niedriger im Placebo Behandlungsarm verglichen mit dem Zinplava Behandlungsarm. Patienten in den Zinplava und Placebo Behandlungsarmen, die keine klinische Heilung (keine Diarrhö an 2 aufeinander folgenden Tagen nach einem ≤14-tägigen antibiotischen SoC Regime) der Baseline Episode erreichten, erhielten im Durchschnitt während 18 bis 19 Tagen eine SoC Therapie und hatten im Durchschnitt während 4 zusätzlichen Tagen nach Ende der SoC Therapie Diarrhö. Zusätzliche Analysen zeigten, dass 3 Wochen nach Infusion der Studienmedikation die klinischen Heilungsraten der Baseline CDI Episode in beiden Behandlungsarmen ähnlich waren.
Die CDI-Rezidivraten für die präspezifizierten Subgruppen derjenigen Patienten, die für ein CDI-Rezidiv und/oder für das Risiko schwerer Verläufe einer CDI prädisponiert sind, wurden in einer prospektiv geplanten, kombinierten Analyse von MODIFY I und MODIFY II ermittelt und werden in Tabelle 3 dargestellt. In den untersuchten Subgruppen war der Anteil an Patienten mit einem CDI-Rezidiv in der Zinplava Behandlungsgruppe konsistent geringer als in der Placebogruppe.
Tabelle 3: Risikofaktoren: Rezidivrate der CDI nach Risikofaktoren Subgruppe (MODIFY I und MODIFY II, Full Analysis Set*)

Ein sekundärer Endpunkt war umfassende Heilung, definiert als klinische Heilung der vorliegenden CDI Episode und kein CDI-Rezidiv während 12 Wochen nach Infusion. Gemäss den kombinierten Daten von MODIFY I und MODIFY II war Zinplava hinsichtlich umfassender Heilung gegenüber Placebo überlegen (64% für Zinplava vs. 54% für Placebo, einseitiges p <0,0001).
Immunogenität
Wie bei allen therapeutischen Proteinen, besteht auch nach Verabreichung von Zinplava die Möglichkeit einer Immunogenität. Die Immunogenität von Zinplava wurde mit einem Elektrochemilumineszenz (ECL)-Assay in MODIFY I und MODIFY II ermittelt.
Nach der Behandlung mit Zinplava in MODIFY I und MODIFY II wurde keiner der 710 auswertbaren Patienten positiv auf behandlungsbedingte Anti-Bezlotoxumab Antikörper getestet. Obwohl Zinplava für die einmalige Verabreichung vorgesehen ist, wurde die Immunogenität nach einer zweiten Verabreichung von 10mg/kg, 12 Wochen nach der ersten Dosis bei 29 gesunden Probanden beurteilt. Nach der zweiten Dosis wurden keine Anti-Bezlotoxumab Antikörper nachgewiesen.
Es liegen keine Daten zur wiederholten Anwendung von Bezlotoxumab bei Patienten mit einer CDI vor.
Anwendung bei älteren Patienten
Von den 786 mit Zinplava behandelten Patienten waren 50% 65 Jahre alt oder älter. Insgesamt wurden keine Unterschiede bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit bei diesen Patienten und jüngeren Patienten beobachtet (siehe «Klinische Erfahrung»).