Präklinische Daten

Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
Bei Ratten wurde eine Abnahme von Serotonin (5-HT) im Gehirn bei Dosen von ≥1000 mg/kg/Tag Telotristatetiprat per os beobachtet. Die 5-HIES (5-Hydroxyindolessigsäure = Hauptmetabolit von Serotonin)-Spiegel im Gehirn waren bei allen untersuchten Telotristatethyl-Dosen unverändert. Dies entspricht dem ca. 14-Fachen der geschätzten humanen Exposition (AUC gesamt) bei einer MRHD (Maximum Recommended Human Dose) von 750 mg/Tag für den aktiven Metaboliten LP-778902.
Bei Hunden wurde bei einer Dosis von 200 mg/kg/Tag und 30 mg/kg/Tag Telotristatetiprat per os eine Abnahme der 5-HT- bzw. 5-HIES-Spiegel im Gehirn beobachtet. Dies entspricht ungefähr dem 21-Fachen (5-HT) bzw. dem 2,5-Fachen (5-HIES) der geschätzten humanen Exposition (AUC gesamt) bei einer MRHD von 750 mg/Tag für den aktiven Metaboliten LP-778902. Nach intravenöser Anwendung des aktiven Metaboliten wurde keine Abnahme der 5-HT- und 5-HIES-Spiegel im Gehirn beobachtet. Die klinische Bedeutung der 5-HIES-Abnahme mit oder ohne begleitender 5-HT-Abnahme im Gehirn ist nicht bekannt.
Der Sicherheitsabstand zwischen den Expositionen in Ratte und Hund, bei denen 5-HT im Gehirn unverändert ist (NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) 250 mg/kg/Tag in Ratte und 100 mg/kg/Tag in Hund) und der geschätzten humanen Exposition bei einer MRHD von 750 mg/Tag für den aktiven Metaboliten LP-778902, beträgt 5 in Ratte und 9,6 in Hund. Es gibt allerdings ein Fenster zwischen den erforderlichen Expositionen des aktiven Metaboliten LP-778902 zur Reduktion des peripheren Serotonins (5-HT) und den Expositionen, die erforderlich sind, um Effekte auf das Serotonin im Gehirn von Ratten und Hunden hervorzurufen (≥32-fach).
In einer 26wöchigen Toxizitätsstudie bei Ratten wurde ein NOAEL von 50 mg/kg/Tag bestimmt. Dies entspricht dem ca. 0,4-Fachen der geschätzten humanen Exposition (AUC gesamt) bei einer MRHD von 750 mg/Tag für den aktiven Metaboliten LP-778902. Bei Dosen von 200 und 500 mg/kg/Tag wurden Degeneration/Nekrosen in nichtglandulären und/oder glandulären Anteilen des Magens und/oder vergrösserte Eiweisströpfchen in den glandulären Anteilen beobachtet. Die mikroskopischen Veränderungen im Gastrointestinaltrakt waren in einer 4wöchigen Erholungsphase reversibel. Die Relevanz dieser gastrointestinalen Befunde für den Menschen ist nicht bekannt.
In einer 39wöchigen Toxizitätsstudie bei Hunden wurde ein NOAEL von 300 mg/kg/Tag bestimmt. Dies entspricht dem ca. 20-Fachen der geschätzten humanen Exposition (AUC gesamt) bei einer MRHD von 750 mg/Tag für den aktiven Metaboliten LP-778902. Die klinischen Befunde waren für alle Dosen auf eine erhöhte Frequenz flüssiger Fäzes begrenzt.
Mutagenität
Telotristatetiprat war in vitro im Ames-Test und im Chromosomenaberrationstest mit Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO-Zellen) und in vivo im Mikrokerntest an Ratten nicht mutagen und nicht klastogen. Der aktive Metabolit LP-778902 war in den beiden In-vitro-Genotoxizitätstests ebenfalls negativ.
Karzinogenität
Das kanzerogene Potenzial von Telotristatetiprat wurde in einer 26-wöchigen Studie an transgenen Mäusen sowie in einer 104-wöchigen Studie an Ratten untersucht. Diese Studien zeigten, dass Telotristat in beiden Spezies die Inzidenz von Tumoren nicht erhöht, bei Dosen, die in Mäusen bzw. Ratten einer Exposition von etwa dem 10- bis 15-Fachen bzw. 2- bis 4,5-Fachen der humanen Exposition (AUC gesamt) gegenüber dem aktiven Metaboliten LP-778902 bei der MRHD entsprechen.
Reproduktionstoxizität
Bei Ratten hatte Telotristatetiprat keine Nebenwirkung auf die männliche und weibliche Fertilität, die frühembryonale Entwicklung und die prä- und postnatale Entwicklung bei oralen Dosen bis zu 500 mg/kg/Tag (entspricht dem ca. 1,9 - 4,1-Fachen der geschätzten humanen Exposition (AUC gesamt) bei einer MRHD von 750 mg/Tag für den aktiven Metaboliten LP-778902).
In embryo-fötalen Entwicklungsstudien an trächtigen Ratten und Kaninchen hatte Telotristatetiprat keine schädlichen Effekte auf die embryo-fötale Entwicklung bis zu Dosen von 750 mg/kg/Tag bei Ratten und 125 mg/kg/Tag bei Kaninchen. Dies entspricht systemischen Expositionen, die 7,2-fach (Ratte) und 3,7-fach (Kaninchen) höher liegen als die geschätzte humane Exposition (AUC gesamt) bei einer MRHD von 750 mg/Tag für den aktiven Metaboliten LP-778902. Bei Kaninchen wurden bei Dosen von ≥250 mg/kg/Tag eine erhöhte Inzidenz von Postimplantationsverlusten (frühe und späte Resorptionen), eine verminderte Anzahl von lebenden Föten sowie eine Abnahme des fötalen Gewichts bei 500 mg/kg/Tag in Verbindung mit mütterlicher Toxizität beobachtet. Bei Kaninchen beträgt der NOAEL für die mütterliche und embryo-fötale Toxizität 125 mg/kg/Tag, was dem 3,7-Fachen der geschätzten humanen Exposition (AUC0-24) des aktiven Metaboliten LP-778902 bei MRHD entspricht.