Pharmakokinetik

Absorption
Die Verabreichung von Esbriet zusammen mit Nahrung führt im Vergleich zum Nüchternzustand zu einer starken Reduktion der Cmax (um 50%) und einer geringeren Auswirkung auf die AUC. Die orale Verabreichung einer Einzeldosis von 801 mg an gesunde ältere erwachsene Freiwillige (50-66 Jahre) nach Nahrungsverzehr verlangsamte die Resorptionsgeschwindigkeit von Pirfenidon, während die AUC nach Nahrungsverzehr etwa 80-85% der im Nüchternzustand gemessenen AUC betrug.
Die Bioäquivalenz wurde nach Nahrungskarenz durch einen Vergleich zwischen der Tablette mit 801 mg und drei Kapseln mit je 267 mg aufgezeigt. Mit Nahrung eingenommen erfüllte die Tablette mit 801 mg die Bioäquivalenzkriterien auf Basis der AUC-Messungen im Vergleich zu den Kapseln, wobei die 90%-Konfidenzintervalle für Cmax (108,26% - 125,60%) die Obergrenze des Bioäquivalenz-Standardgrenzwerts (80-125%) leicht überschritten. Die Auswirkungen von Nahrung auf die Pirfenidon-Exposition waren bei den Darreichungsformen als Tablette und als Kapseln gleich.
Bei den Probanden wurde nach Nahrungsverzehr eine geringere Inzidenz von unerwünschten Ereignissen (Übelkeit und Schwindel) als in der nüchternen Gruppe beobachtet. Es wird daher empfohlen, Esbriet zusammen mit Nahrung einzunehmen, um die Inzidenz von Übelkeit und Schwindel zu verringern.
Die absolute Bioverfügbarkeit von Pirfenidon beim Menschen wurde nicht bestimmt.
Distribution
Pirfenidon bindet an menschliche Plasmaproteine, vor allem an Serumalbumin. Die mittlere Gesamtbindung lag bei den in den klinischen Studien beobachteten Konzentrationen (1 bis 100 μg/ml) bei 50% bis 58%. Das mittlere apparente orale Verteilungsvolumen im Steady-State beträgt etwa 70 l, was darauf hindeutet, dass die Verteilung von Pirfenidon in die Gewebe gering ist.
Metabolismus
In-vitro-Metabolismusstudien mit Lebermikrosomen zeigen, dass Pirfenidon überwiegend durch CYP1A2 und zu einem geringen Anteil auch durch andere CYP-Isoenzyme, wie CYP2C9, 2C19, 2D6 und 2E1, metabolisiert wird. In In-vitro- und In-vivo-Studien wurde bislang keine Aktivität des Hauptmetaboliten (5-Carboxypirfenidon) festgestellt, selbst in beträchtlich höheren Konzentrationen oder Dosen als denjenigen, die mit einer Aktivität von Pirfenidon selbst verbunden sind.
Elimination
Die orale Clearance von Pirfenidon scheint mit einer schwachen Sättigbarkeit verbunden zu sein. In einer Dosisfindungsstudie mit mehreren Dosen an gesunden älteren Erwachsenen, die Dosen im Bereich von 267 mg bis 1335 mg dreimal täglich erhielten, nahm die mittlere Clearance oberhalb einer Dosis von 801 mg dreimal täglich um ca. 25% ab. Nach Verabreichung einer Einzeldosis von Pirfenidon an gesunde ältere Erwachsene betrug die mittlere apparente terminale Eliminationshalbwertszeit etwa 2,4 Stunden. Ungefähr 80% einer oral verabreichten Pirfenidon-Dosis werden innerhalb von 24 Stunden im Urin ausgeschieden. Pirfenidon wird zum grössten Teil in Form des Metaboliten 5-Carboxypirfenidon ausgeschieden (>95% der wiedergefundenen Menge), weniger als 1% Pirfenidon wird unverändert im Urin ausgeschieden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Pirfenidon und des Metaboliten 5-Carboxypirfenidon bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) wurde mit derjenigen von Probanden mit normaler Leberfunktion verglichen. Die Ergebnisse zeigten bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung nach einer Einzeldosis von 801 mg Pirfenidon (3x 267-mg-Kapsel) eine mittlere Zunahme der Pirfenidon-Exposition um 60%. Pirfenidon sollte bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung vorsichtig angewendet werden. Zudem sollten die Patienten engmaschig auf Anzeichen von toxischen Wirkungen überwacht werden, insbesondere wenn sie gleichzeitig einen bekannten CYP1A2-Inhibitor einnehmen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Nierenfunktionsstörungen
Im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion wurden bei Probanden mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Pirfenidon beobachtet. Die Muttersubstanz wird überwiegend zu 5-Carboxypirfenidon verstoffwechselt. Der AUC0-∞ von 5-Carboxypirfenidon war in den Gruppen mit mittelschwerer und schwerer (Nierenfunktionsstörung signifikant höher (p=0,009 bzw. p<0,0001) als in der Gruppe mit normaler Nierenfunktion. Die zu erwartende Kumulation des Metaboliten im Steady-State ist pharmakodynamisch unbedeutend, weil die terminale Eliminationshalbwertszeit bei diesen Personen nur 1-2 Stunden beträgt.