Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit von Kevzara in Kombination mit DMARDs wurde anhand der Daten aus sieben klinischen Studien beurteilt (darunter zwei placebokontrollierte), an denen 2.887 Patienten teilnahmen (Population zur Langzeitbeurteilung der Sicherheit). 2'170 der Patienten erhielten Kevzara mindestens 24 Wochen lang, 1'546 mindestens 48 Wochen lang, 1'020 mindestens 96 Wochen lang und 624 mindestens 144 Wochen lang.
Die beiden placebokontrollierten Studien wurden «gepoolt», um die Sicherheit von Kevzara + DMARDs im Vergleich zu Placebo + DMARDs für eine Dauer von 52 Wochen zu untersuchen. Hierbei wurden insgesamt 1.982 Patienten ausgewertet (661 Patienten, die 200 mg erhielten, 660 Patienten unter einer Dosis von 150 mg und 661 Patienten unter Placebo). Die Anwendung von Kevzara in Monotherapie wurde in zwei Studien mit insgesamt 467 Patienten untersucht, von denen 402 mit Kevzara 200 mg behandelt wurden und 65 mit Kevzara 150 mg.
Die häufigste Form schwerwiegender unerwünschter Wirkungen waren Infektionen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die unerwünschten Wirkungen sind im Folgenden geordnet nach Systemorganklassen und nach Häufigkeit aufgeführt; hierbei gelten folgende Häufigkeitsangaben: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000) oder sehr selten (<1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig: Infektionen der oberen Atemwege, Harnwegsinfektionen, Nasopharyngitis, Herpes labialis.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Neutropenie (12,0%).
Häufig: Thrombozytopenie.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Erhöhte Lipidwerte (einschliesslich Hypertriglyzeridämie, Hypercholesterinämie).
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig: Erhöhte Transaminasewerte.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (einschliesslich Erythem und Pruritus).
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Infektionen
In der Population der placebokontrollierten Studien traten Infektionen in den mit 200 mg Kevzara + DMARDs, 150 mg Kevzara + DMARDs bzw. Placebo + DMARDs behandelten Gruppen mit einer Häufigkeit von 84,5, 81,0 bzw. 75,1 Ereignissen pro 100 Patientenjahre auf. Infektionen der oberen Atemwege, Harnwegsinfektionen und Nasopharyngitis waren dabei die häufigsten Formen von Infektionen (5–7% der Patienten). Die Häufigkeit schwerwiegender Infektionen betrug 4,3, 3,0 bzw. 3,1 Ereignisse pro 100 Patientenjahre in den mit 200 mg Kevzara + DMARDs, 150 mg Kevzara + DMARDs bzw. Placebo + DMARDs behandelten Gruppen.
In der Population, die im Rahmen der Langzeitbeurteilung der Sicherheit mit Kevzara + DMARDs behandelt wurde, betrug die Häufigkeit von Infektionen insgesamt 57,3 und von schwerwiegenden Infektionen 3,4 Ereignisse pro 100 Patientenjahre.
Die am häufigsten auftretenden schwerwiegenden Infektionen sind Pneumonie und Cellulitis. Zudem wurden Fälle von opportunistischen Infektionen beobachtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die Gesamtrate von Infektionen und schwerwiegenden Infektionen in der mit Kevzara als Monotherapie behandelten Gruppe entsprach der jeweiligen Häufigkeit in der mit Kevzara + DMARDs behandelten Gruppe.
Gastrointestinale Perforation
In der Population der placebokontrollierten Studien trat bei einem mit Kevzara behandelten Patienten eine gastrointestinale Perforation (GI-Perforation) auf (0,11 Ereignisse pro 100 Patientenjahre). In der Population, die im Rahmen der Langzeitbeurteilung der Sicherheit mit Kevzara + DMARDs behandelt wurde, betrug die Häufigkeit von GI-Perforationen 0,14 Ereignisse pro 100 Patientenjahre.
GI-Perforationen wurden vorwiegend als Komplikationen einer Divertikulitis gemeldet, einschliesslich Perforationen des unteren Gastrointestinaltrakts und Abszessen. Die meisten Patienten, bei denen GI-Perforationen auftraten, wandten gleichzeitig nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR), Kortikosteroide oder Methotrexat an. Es ist nicht bekannt, inwieweit diese Begleitmedikation im Vergleich zu Kevzara zur Entstehung der GI-Perforationen beigetragen hat (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Überempfindlichkeitsreaktionen
In der Population der placebokontrollierten Studien war der Anteil der Patienten, die die Behandlung wegen Überempfindlichkeitsreaktionen abbrachen, in den mit Kevzara behandelten Gruppen höher (0,9% in der 200-mg-Gruppe, 0,5% in der 150-mg-Gruppe) als unter Placebo (0,2%). In der Population, die im Rahmen der Langzeitbeurteilung der Sicherheit mit Kevzara + DMARDs behandelt wurde, und in der Population, die Kevzara als Monotherapie erhielt, wurden vergleichbare Abbruchraten wegen Überempfindlichkeitsreaktionen verzeichnet wie in den placebokontrollierten Studien.
Fälle von Anaphylaxie wurden in den klinischen Studien nicht beobachtet.
Reaktionen an der Injektionsstelle
In der Population der placebokontrollierten Studien wurden Reaktionen an der Injektionsstelle bei 9,5% der Patienten unter 200 mg Kevzara, bei 8% der Patienten unter 150 mg Kevzara und bei 1,4% , der Patienten unter Placebo beobachtet. Der Schweregrad dieser Reaktionen an der Injektionsstelle (namentlich Erythem und Pruritus) war bei der Mehrheit der Patienten niedrig. Zwei mit Kevzara behandelte Patienten (0,2%) setzten die Behandlung aufgrund von Reaktionen an der Injektionsstelle ab.
Auffällige Laborwerte
Damit die Häufigkeiten von auffälligen Laborwerten unter Placebo und Verum direkt miteinander verglichen werden konnten, wurden Daten aus den Wochen 0 bis 12 verwendet, da die Patienten danach die Möglichkeit hatten, von Placebo zu Kevzara zu wechseln.
Neutrophilenzahl
Eine Abnahme der Neutrophilenzahl auf unter 1× 109/l trat bei 6,4% der Patienten unter Kevzara 200 mg + DMARDs sowie bei 3,6% der Patienten unter Kevzara 150 mg + DMARDs auf; in der mit Placebo + DMARDs behandelten Gruppe trat kein Fall auf. Eine Abnahme der Neutrophilenzahl auf unter 0,5× 109/l trat bei 0,08% der Patienten unter Kevzara 200 mg + DMARDs und bei 0,6% der Patienten unter Kevzara 150 mg + DMARDs auf. Bei den Patienten mit einer Abnahme der absoluten Neutrophilenzahl (ANC) führte eine Anpassung des Therapieschemas, beispielsweise in Form einer Aussetzung der Kevzara-Therapie oder einer Dosisreduktion, zum Anstieg oder zur Normalisierung der ANC (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die verringerte ANC ging jedoch nicht mit einem häufigeren Auftreten von Infektionen einschliesslich schwerwiegender Infektionen einher.
Thrombozytenzahl
Eine Abnahme der Thrombozytenzahl auf unter 100× 103/l trat bei 1,2% der Patienten unter Kevzara 200 mg + DMARDs sowie bei 0,6% der Patienten unter Kevzara 150 mg + DMARDs auf; in der mit Placebo + DMARDs behandelten Gruppe trat kein Fall auf.
Eine verringerte Thrombozytenzahl ging hierbei nicht mit Blutungsereignissen einher.
Leberenzymwerte
Auffällige Leberenzymwerte sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Bei den Patienten mit erhöhten Leberenzymwerten führte eine Anpassung des Therapieschemas, beispielsweise in Form einer Aussetzung der Kevzara-Therapie oder einer Dosisreduktion, zum Rückgang oder zur Normalisierung der Leberenzymwerte (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die erhöhten Werte gingen nicht mit einem klinisch bedeutsamen Anstieg des direkten Bilirubinwerts oder klinischen Anzeichen einer Hepatitis oder Leberinsuffizienz einher (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Tabelle 1: Inzidenz auffälliger Leberenzymwerte in den kontrollierten klinischen Studien

Lipide
In der Population der placebokontrollierten Studien wurden die Lipidparameter (LDL- und HDL-Cholesterin sowie Triglyzeride) zum ersten Mal 4 Wochen nach Behandlungsbeginn mit Kevzara + DMARDs beurteilt. Am Ende der vierten Woche war der mittlere LDL-Wert um 14 mg/dl gestiegen, der mittlere Triglyzeridwert um 23 mg/dl und der mittlere HDL-Wert um 3 mg/dl. Nach der vierten Woche wurden kein weiterer Anstieg gemessen. Zwischen den verschiedenen Dosisstärken bestanden keine signifikanten Unterschiede.
In der Population, die im Rahmen der Langzeitbeurteilung der Sicherheit mit Kevzara + DMARDs behandelt wurde, und in der Population, die Kevzara als Monotherapie erhielt, entsprachen die Lipidwerte denjenigen in den placebokontrollierten Studien.
Immunogenität
Wie alle therapeutischen Proteine ist Kevzara mit einem potenziellen Immunogenitätsrisiko verbunden.
In der Population der placebokontrollierten Studien wurden bei 4,0% der Patienten unter Kevzara 200 mg + DMARDs, bei 5,6% unter Kevzara 150 mg + DMARDs und bei 2,0% unter Placebo + DMARDs positive Reaktionen im Test auf Antikörper gegen den Wirkstoff (ADAs; anti-drug antibodies) festgestellt. Der Test auf neutralisierende Antikörper ergab positive Reaktionen bei 1,0% der Patienten unter Kevzara 200 mg, bei 1,6% unter Kevzara 150 mg und bei 0,2% unter Placebo.
Die Beobachtungen in der mit Kevzara als Monotherapie behandelten Population deckten sich mit denen in der mit Kevzara + DMARDs behandelten Population.
Die Bildung von ADAs kann sich auf die Pharmakokinetik von Kevzara auswirken. Zwischen der Bildung von ADAs und einer ausbleibenden Wirksamkeit oder dem Auftreten unerwünschter Ereignisse wurde kein Zusammenhang beobachtet.
Der Nachweis einer Immunreaktion ist in hohem Masse von der Sensitivität und Spezifität der verwendeten Tests, von der Handhabung der Proben, vom Zeitpunkt der Probennahme, von der Begleitmedikation und von der zugrunde liegenden Erkrankung abhängig. Aus diesen Gründen kann der Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen Kevzara mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere Wirkstoffe irreführend sein.