Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J05AP56
Wirkungsmechanismus
Sofosbuvir ist ein pangenotypischer Inhibitor der RNAabhängigen RNA-Polymerase NS5B des HCV, die für die Virusreplikation erforderlich ist. Sofosbuvir ist ein Nukleotid-Prodrug, das nach intrazellulärer Metabolisierung in das pharmakologisch aktive Uridin-Analogon-Triphosphat (GS-461203) von der NS5B-Polymerase in die HCV-RNA eingebaut wird und zum Kettenabbruch führt. In einem biochemischen Test hemmte GS-461203 die Polymerase-Aktivität der rekombinanten NS5B aus HCV-Genotyp 1b, 2a, 3a und 4a mit einer 50%igen Hemmkonzentration (IC50) zwischen 0,36 und 3,3 μM. GS-461203 hemmt weder humane DNA- und RNA-Polymerasen noch die mitochondriale RNA-Polymerase.
Velpatasvir ist ein pangenotypischer HCV-Inhibitor, der auf das HCV-NS5A-Protein abzielt, das für die Virusreplikation erforderlich ist. Studien zur Resistenzselektion in Zellkulturen und Kreuzresistenz deuten darauf hin, dass NS5A die Zielstruktur für die Wirkung von Velpatasvir darstellt.
Voxilaprevir ist ein pangenotypischer Inhibitor der HCV-NS3/4A-Protease. Voxilaprevir wirkt als ein nichtkovalenter, reversibler Inhibitor der NS3/4A-Protease.
Pharmakodynamik
Antivirale Aktivität
Tabelle 3 zeigt die effektiven Konzentrationen (EC50) von Sofosbuvir, Velpatasvir und Voxilaprevir gegen ungekürzte oder chimäre Replikons, die NS5B-, NS5A- und NS3-Protease-Sequenzen aus den Laborstämmen kodierten. Tabelle 4 zeigt die EC50-Werte von Sofosbuvir, Velpatasvir und Voxilaprevir gegen klinische Isolate.
Tabelle 3: Aktivität von Sofosbuvir, Velpatasvir und Voxilaprevir gegen ungekürzte oder chimäre Labor-Replikons

NA = Not available (nicht verfügbar)
a. Mittelwert aus mehreren Experimenten mit demselben Labor-Replikon.
b. Für die Untersuchung wurden stabile chimäre 1b-Replikons verwendet, die NS5B-Gene von Genotyp 2b, 5a oder 6a trugen.
c. Daten von verschiedenen Stämmen ungekürzter NS5A-Replikons oder chimärer NS5A-Replikons, die ungekürzte NS5A-Gene mit L31- oder M31-Polymorphismen trugen.
d. Daten von einem chimären NS5A-Replikon, das die NS5A-Aminosäuren 9-184 trug.
e. Stabile Zelllinien, die Renilla-Luciferase-kodierende Replikons exprimieren.
f. Daten aus transient transfizierten Replikons in Huh-7-Lunet- oder Huh7-1C-Zellen.
Tabelle 4: Aktivität von Sofosbuvir, Velpatasvir und Voxilaprevir gegen transiente Replikons, die NS5B, NS5A oder NS3-Protease trugen, aus klinischen Isolaten

NA = Not available (nicht verfügbar)
Die Zugabe von 40% Humanserum hatte keine Auswirkungen auf die antivirale Aktivität von Sofosbuvir gegen HCV, verminderte jedoch die antivirale Aktivität von Velpatasvir und Voxilaprevir gegen HCV-Replikons des Genotyps 1a um den Faktor 13 bzw. 6,8.
Eine Beurteilung von Sofosbuvir in Kombination mit Velpatasvir oder Voxilaprevir sowie der Kombination von Velpatasvir und Voxilaprevir zeigte keinen antagonistischen Effekt bei der Verminderung der HCV-RNA-Werte in Replikonzellen.
Resistenz
In Zellkultur
In Zellkulturen wurden HCV-Replikons mehrerer Genotypen, einschliesslich 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a und 6a, mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Sofosbuvir selektiert. Die reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Sofosbuvir war bei allen untersuchten Replikon-Genotypen mit der primären NS5B-Substitution S282T verbunden. Die gezielte Mutagenese der S282T-Substitution in Replikons von Genotyp 1 bis 6 führte zu einer 2- bis 18fach geringeren Empfindlichkeit gegenüber Sofosbuvir und einer Verminderung der viralen Replikationskapazität um 89% bis 99% im Vergleich zum entsprechenden Wildtyp. In biochemischen Tests war die Fähigkeit des aktiven Triphosphats von Sofosbuvir (GS-461203) zur Hemmung der rekombinanten, S282T-Substitution exprimierenden NS5B-Polymerase der Genotypen 1b, 2a, 3a und 4a im Vergleich zur Fähigkeit zur Hemmung der rekombinanten Wildtyp-NS5B-Polymerase vermindert, was sich durch einen 8,5- bis 24fachen Anstieg von IC50 zeigte.
In Zellkulturen wurden HCV-Replikonvarianten der Genotypen 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a und 6a mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Velpatasvir selektiert. Varianten wurden an den NS5A-Resistenz-assoziierten Positionen 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 und 93 selektiert. Bei den mit Resistenz assoziierten Varianten (resistance associated variants, RAV), die in 2 oder mehr Genotypen selektiert wurden, handelte es sich um F28S, L31I/V und Y93H. Die gezielte Mutagenese von bekannten NS5A-RAV zeigte, dass folgende Substitutionen mit einer > 100fach geringeren Empfindlichkeit gegenüber Velpatasvir verbunden sind: M28G, A92K und Y93H/N/R/W bei Genotyp 1a, A92K bei Genotyp 1b, C92T und Y93H/N bei Genotyp 2b, Y93H bei Genotyp 3 sowie L31V und P32A/L/Q/R bei Genotyp 6. Keine der einzelnen bei den Genotypen 2a, 4a oder 5a getesteten Substitutionen war mit einer > 100fach geringeren Empfindlichkeit gegenüber Velpatasvir verbunden. Kombinationen von Varianten zeigten oftmals eine stärkere Reduktion der Empfindlichkeit gegenüber Velpatasvir als einzelne RAV allein.
In Zellkulturen wurden HCV-Replikonvarianten der Genotypen 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a und 6a mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Voxilaprevir selektiert. Varianten wurden an den NS3-Resistenz-assoziierten Positionen 41, 156 und 168 selektiert. Bei den RAV, die in 2 oder mehr Genotypen selektiert wurden, handelte es sich um Q41H, A156V/T/L und D168E/H/Y. Die gezielte Mutagenese von NS3-RAV zeigte, dass folgende Substitutionen mit einer > 100fach geringeren Empfindlichkeit gegenüber Voxilaprevir verbunden sind: A156L/T bei Genotyp 1a, A156T/V bei Genotyp 1b, A156L/V bei Genotyp 2a, A156T/V bei Genotyp 3a sowie A156L/T/V bei Genotyp 4. Keine der einzelnen bei den Genotypen 2b, 5a oder 6a getesteten Substitutionen war mit einer > 100fach geringeren Empfindlichkeit gegenüber Voxilaprevir verbunden. Kombinationen von Varianten zeigten oftmals eine stärkere Reduktion der Empfindlichkeit gegenüber Voxilaprevir als einzelne RAV allein.
In klinischen Studien
Studie bei NS5A-Inhibitor-therapie-erfahrenen Patienten
Von den 263 NS5A-Inhibitor-therapie-erfahrenen Patienten, die in POLARIS-1 über 12 Wochen mit Vosevi behandelt wurden (siehe Tabelle 6), erreichten 7 von 263 (3%) Patienten (2 mit Genotyp 1, 4 mit Genotyp 3 und 1 mit Genotyp 4) kein anhaltendes virologisches Ansprechen (sustained virologic response, SVR12) und eigneten sich für eine Resistenzanalyse. Bei 6 Patienten kam es zu einem Rezidiv und bei einem Patienten zum virologischen Breakthrough. Alle Fälle von virologischen Therapieversagern hatten Zirrhosen, und alle hatten vorgängige DAA-Behandlungen, welche Sofosbuvir enthielten: 3 waren vorher mit Ledipasvir/Sofosbuvir behandelt worden, 2 waren vorher mit Sofosbuvir/Velpatasvir behandelt worden und 2 waren vorher mit Daclatasvir und Sofosbuvir behandelt worden. 6 der 7 virologischen Therapieversager hatten bei Baseline eine NS5A-Inhibitor-Resistenz-assoziierte Substitution an der Position 30 oder 93. Alle 7 virologischen Therapieversager hatten NS5A-Resistenz-assoziierte Substitutionen beim Versagen, unter Anwendung einer Sensitivitätsgrenze von 1% der Virenpopulation.
Von den 2 Therapieversagern mit Genotyp 1a hatte 1 Patient mit einem virologischen Breakthrough in Woche 12 bei Baseline und beim Versagen Viren mit einer NS5A-Resistenz-assoziierten Substitution Q30T, sowie aufkommende NS5A-Resistenz-assoziierte Substitutionen L31M und Y93H beim Breakthrough. Der andere Patient hatte bei Baseline und beim Rezidiv Viren mit der NS5A-Resistenz-assoziierten Substitution Y93N, sowie beim Rezidiv auftretende Substitutionen K24R (1.2%) in NS5A und V36A (2%) in NS3 auf niedrigem Niveau.
Von den 4 Therapieversagern mit Genotyp 3a hatte ein Patient einen Virus mit einer aufkommenden NS5A-Resistenz-assoziierten E92K-Substitution. 2 Patienten hatten beim Rezidiv Viren mit Y93H, welche seit der Baseline angereichert wurden. Der letzte Patient hatte sowohl bei Baseline als auch beim Rezidiv Viren mit einer NS5A-Resistenz-assoziierten Substitution A30K, und beim Rezidiv Aufkommen von Substitutionen Q41K (2%), V55A (3%)- und R155M (1%) in NS3 auf niedrigem Niveau.
Der Patient mit Genotyp 4d und Rezidiv hatte Viren mit der aufkommenden NS5A-Resistenz-assoziierten Substitution Y93H.
Aus POLARIS-1 haben sich unter den Therapieversagern keine NS5B-Nukleotid-analoga, Inhibitor-Resistenz-assoziierte Substitutionen ergeben.
Persistenz von resistenzassoziierten Substitutionen
Zur Persistenz von resistenzassoziierten Substitutionen gegen Sofosbuvir, Velpatasvir und Voxilaprevir liegen keine Daten vor. NS5A-Inhibitor-resistenzassoziierte Substitutionen, die nach Gabe anderer NS5A-Inhibitoren beobachtet wurden, persistierten bei den meisten Patienten länger als 1 Jahr. Die klinischen Langzeitfolgen des Auftretens und der Persistenz von Viren mit resistenzassoziierten Substitutionen gegen Sofosbuvir, Velpatasvir oder Voxilaprevir sind unbekannt.
Auswirkung von mit Resistenz assoziierten HCV-Varianten zu Studienbeginn auf das Behandlungsergebnis
Studie bei NS5A-Inhibitor-therapie-erfahrenen Patienten
In POLARIS-1 wurden Analysen durchgeführt, um den Zusammenhang zwischen NS3- und NS5A-RAV, die zu Studienbeginn bereits vorlagen, und dem Behandlungsergebnis bei Patienten, die zuvor mit einem NS5A-Inhibitor-haltigen Regimen behandelt worden waren, zu untersuchen. Patienten wurden in die Analyse einbezogen, sofern für sie ein bekanntes virologisches Ergebnis vorlag. 260 der 263 Patienten, die in POLARIS-1 über 12 Wochen mit Vosevi behandelt worden waren, wurden in die NS3- und NS5A-RAV-Analyse einbezogen. Insgesamt lagen bei 205 von 260 (79%) Patienten aus POLARIS-1 zu Studienbeginn HCV mit NS3- und/oder NS5A-RAV vor.
Tabelle 5 zeigt die SVR12-Raten bei Patienten aus der Studie POLARIS-1 mit oder ohne NS3- und/oder NS5A-RAV zu Studienbeginn.
Tabelle 5: SVR12 bei NS5A-Inhibitor-therapie-erfahrenen Patienten mit oder ohne NS3- oder NS5A-RAV zu Studienbeginn

a. Patienten mit fehlgeschlagener NS3- und/oder NS5A-Gensequenzierung.
In POLARIS-1 wurde eine SVR12 bei 18 von 19 (95%) Patienten erreicht, bei denen zu Studienbeginn NS5B-NI-RAV vorlagen, einschliesslich 2 Patienten, die ein Virus mit der NS5B-NI-RAV S282T aufwiesen, die zu Studienbeginn neben den NS5A-RAV vorlag.
Kreuzresistenz
Sofosbuvir, Velpatasvir und Voxilaprevir zeigten bei Substitutionen, die mit einer Resistenz gegen andere DAA-Klassen mit unterschiedlichen Wirkungsmechanismen assoziiert sind, Aktivität, so war Voxilaprevir aktiv gegen NS5A- und NS5B-NI-RAV.
Klinische Wirksamkeit
NS5A-Inhibitor-therapie-erfahrene Erwachsene (POLARIS-1)
POLARIS-1 war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie, in der eine 12wöchige Behandlung mit Vosevi im Vergleich zu einer 12wöchigen Gabe von Placebo bei DAA-therapie-erfahrenen Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 ohne Zirrhose oder mit kompensierter Zirrhose und mit vorhergehendem Versagen eines NS5A-Inhibitor-haltigen Regimes, beurteilt wurde. Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1 wurden per Randomisierung im Verhältnis 1:1 jeder Gruppe zugewiesen. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Vorliegen versus Abwesenheit einer Zirrhose.
Die HCV-RNA-Werte im Serum wurden mithilfe des COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV-Tests (Version 2.0) mit einer unteren Quantifizierungsgrenze (LLOQ) von 15 IE/ml bestimmt. Der primäre Endpunkt zur Bestimmung der HCV-Heilungsrate war das anhaltende virologische Ansprechen (SVR12), definiert als HCV-RNA unterhalb der LLOQ an Woche 12 nach Behandlungsende.
Die demographischen Charakteristika und Merkmale zu Studienbeginn waren zwischen den Behandlungsgruppen im Allgemeinen ausgewogen. Das mediane Alter der 415 behandelten Patienten betrug 59 Jahre (Bereich: 27 bis 84); 77% der Patienten waren männlich; 81% waren weiss, 14% waren schwarz; 6% waren hispanischer/lateinamerikanischer Herkunft; 33% wiesen zu Studienbeginn einen Body-Mass-Index von mindestens 30 kg/m² auf; die meisten Patienten hatten eine HCV-Infektion vom Genotyp 1 (72%) oder Genotyp 3 (19%); 82% wiesen einen Non-CC-IL28B-Genotyp (CT oder TT) auf; 74% hatten zu Studienbeginn HCV-RNA-Konzentrationen von mindestens 800'000 I.E./ml; und 41% hatten eine kompensierte Zirrhose. Bei den 263 Patienten, die in POLARIS-1 mit Vosevi behandelt wurden, waren die häufigsten zuvor angewendeten NS5A-Inhibitoren Ledipasvir (LDV) (51%), Daclatasvir (27%) und Ombitasvir (11%).
Tabelle 6 zeigt die SVR12 nach HCV-Genotyp in der Studie POLARIS-1. Kein Patient in der Placebogruppe erreichte eine SVR4.
Tabelle 6: SVR12 nach HCV-Genotyp in der Studie POLARIS-1

GT = Genotyp
a. Ein Patient mit unbestimmtem Genotyp erreichte eine SVR12.
b. Vier Patienten hatten andere Subtypen des Genotyps 1 als Genotyp 1a oder Genotyp 1b. Alle 4 Patienten erreichten eine SVR12.
c. Der Nenner für die Berechnung der Rezidivrate ist die Anzahl Patienten mit einer HCV-RNA-Konzentration < LLOQ bei der letzten Beurteilung während der Behandlung.
d. «Sonstiges» umfasst Patienten mit fehlenden Daten und solche, die die Behandlung vor der virologischen Suppression abbrachen.
Die Behandlung mit Vosevi über 12 Wochen in POLARIS-1 übertraf das vorbestimmte Performanceziel von 85% (p < 0,001) statistisch.
Sicherheit und Wirksamkeit bei älteren Patienten
In POLARIS-1 wurden 41 Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter eingeschlossen (16% aller Patienten). Die Ansprechrate, die bei Patienten ≥65 Jahre beobachtet wurde, war vergleichbar mit denjenigen der Patienten < 65 Jahren.