Unerwünschte Wirkungen

Ertugliflozin und Sitagliptin
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils evaluiert in einem Pool von Studien zur Beurteilung von Steglujan 5 mg/100 mg und der nicht zugelassenen Dosierung Steglujan 15 mg/100 mg
Die Sicherheit der gleichzeitigen Verabreichung von Ertugliflozin und Sitagliptin wurde bei 990 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 bewertet, die 26 Wochen lang in drei Studien behandelt wurden; einer faktoriellen Studie mit Ertugliflozin 5 mg oder 15 mg in Kombination mit Sitagliptin 100 mg einmal täglich im Vergleich zu den einzelnen Komponenten, einer placebokontrollierten Studie mit Ertugliflozin 5 mg oder 15 mg als Add-on-Therapie zu Sitagliptin 100 mg und Metformin einmal täglich und einer placebokontrollierten Studie der initialen Therapie mit Ertugliflozin 5 mg oder 15 mg einmal täglich in Kombination mit Sitagliptin 100 mg einmal täglich (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», Klinische Wirksamkeit). Die Häufigkeit und Art der unerwünschten Wirkungen in diesen drei Studien waren ähnlich zu den bei Ertugliflozin beobachteten unerwünschten Wirkungen. Bei diesen drei Studien mit Sitagliptin wurden im Vergleich zu den drei placebokontrollierten Studien mit Ertugliflozin keine zusätzlichen unerwünschten Reaktionen festgestellt (siehe unten).
Ertugliflozin
Pool von placebokontrollierten Studien zur Beurteilung von Ertugliflozin 5 mg und der nicht zugelassenen Dosierung Ertugliflozin 15 mg
Die Daten zu den unerwünschten Wirkungen, welche unten aufgeführt sind, stammen hauptsächlich aus einem Pool von drei 26-wöchigen placebokontrollierten Studien. Ertugliflozin wurde in einer Studie als Monotherapie und in zwei Studien als Add-on-Therapie verwendet (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», Klinische Wirksamkeit). Diese Daten umfassen eine Exposition von 1029 Patienten gegenüber Ertugliflozin mit einer mittleren Expositionsdauer von ca. 25 Wochen. Die Patienten erhielten einmal täglich Ertugliflozin 5 mg (N=519), Ertugliflozin 15 mg (N=510) oder Placebo (N=515).
Im Rahmen des klinischen Studienprogramms war die häufigste berichtete unerwünschte Wirkung Hypoglykämie, wenn Ertugliflozin in Kombination mit Insulin und/oder einem Insulin-Sekretagogum verwendet wurde.
Liste der unerwünschten Wirkungen
Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000), sehr selten (<1/10'000), Häufigkeit nicht bekannt (kann von den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: vulvovaginale Pilzinfektion und andere Pilzinfektionen des weiblichen Genitaltrakts (9,1% unter Ertugliflozin 5 mg, 12,2% unter Ertugliflozin 15 mg)*,†, Harnwegsinfektionen†.
Häufig: Candida-Balanitis und andere Pilzinfektionen des männlichen Genitaltrakts*,†.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Hypoglykämie in Kombination mit Insulin und/oder Insulin-Sekretagogum (35,8% unter Ertugliflozin 5 mg, 27,3% unter Ertugliflozin 15 mg)*,†.
Selten: Diabetische Ketoazidose*,†.
Gefässerkrankungen
Häufig: Volumendepletion*,†.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Häufigeres Wasserlassen.§
Gelegentlich: Dysurie.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und Brustdrüse
Häufig: Vulvovaginaler Pruritus.
Allgemeine Erkrankungen
Häufig: Durst¶.
Untersuchungen
Gelegentlich: Kreatinin im Blut erhöht/glomeruläre Filtrationsrate erniedrigt†, Low density Lipoprotein erhöht#.
* siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
† siehe Unterkapitel unten für zusätzliche Angaben.
§ Umfasst: Pollakisurie, Harndrang, Polyurie, vermehrte Harnausscheidung und Nykturie.
¶ Umfasst: Durst und Polydipsie.
# Mittlere prozentuale Veränderungen vom Baseline-LDL-C gegenüber Placebo betrugen 2,6% bzw. 5,4% für Ertugliflozin 5 mg bzw. Ertugliflozin 15 mg.
Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
Volumendepletion
Ertugliflozin verursacht eine osmotische Diurese, was zu intravasaler Volumenkontraktion und unerwünschten Wirkungen in Verbindung mit Volumendepletion führen kann, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR <60 ml/min/1,73 m2). In den drei gepoolten placebokontrollierten klinischen Studien wurden unerwünschte Wirkungen in Verbindung mit Volumendepletion (z.B. Dehydratation, orthostatischer Schwindel, Präsynkope, Synkope, Hypotonie und orthostatische Hypotonie) bei Patienten unter Ertugliflozin nicht häufiger gemeldet als bei Patienten unter Placebo; über Ereignisse wurde bei 0,8%, 1,0% und 1,7% der Patienten unter Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg bzw. Placebo berichtet. Eine höhere Inzidenz zeigte sich jedoch in einer Studie bei Patienten mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion; über Ereignisse wurde bei 4,4%, 1,9% und 0% der Patienten unter Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg bzw. Placebo berichtet. Ertugliflozin kann das Risiko einer Hypotonie auch bei anderen Patienten, die ein Risiko einer Volumenkontraktion aufweisen, erhöhen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Volumendepletion, Eingeschränkte Nierenfunktion und Ältere Patienten).
Diabetische Ketoazidose
In der VERTIS-CV Studie wurde bei 19 (0,3%) Patienten unter Ertugliflozin und bei 2 (0,1%) Patienten unter Placebo eine Ketoazidose festgestellt. In sieben weiteren klinischen Studien der Phase 3 des Ertugliflozin-Entwicklungsprogramms wurde bei 3 (0,1%) Patienten unter Ertugliflozin (alle mit der nicht zugelassenen Dosierung von 15 mg) und 0,0% der Patienten in der Vergleichsgruppe eine Ketoazidose festgestellt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Diabetische Ketoazidose).
Anstieg des Kreatinins im Blut/Abnahme der glomerulären Filtrationsrate
Im Allgemeinen wurde im frühen Stadium der Behandlung mit Ertugliflozin ein Anstieg des Kreatinins und eine Abnahme der eGFR beobachtet. Diese Veränderungen waren im weiteren Verlauf der Behandlung im Allgemeinen reversibel. In den drei gepoolten placebokontrollierten klinischen Studien betrug der mittlere Anstieg des Kreatinins von Studienbeginn bis zur Woche 6 2,41 bzw. 2,76 µmol/l für Ertugliflozin 5 mg bzw. 15 mg, verglichen mit 0,24 µmol/l für Placebo. Die mittlere Abnahme der eGFR gegenüber Studienbeginn betrug -2,7 bzw. -3,1 ml/min/1,73 m2 für Ertugliflozin 5 mg bzw. 15 mg, verglichen mit -0,3 ml/min/1,73 m2 für Placebo. In Woche 26 betrug die mittlere Differenz des Kreatinins gegenüber Studienbeginn -0,08 bzw. 0,8 µmol/l für Ertugliflozin 5 mg bzw. 15 mg, verglichen mit -0,57 µmol/l für Placebo. Die mittlere Differenz der eGFR in Woche 26 gegenüber Studienbeginn betrug 0,5 bzw. -0,6 ml/min/1,73 m2 für Ertugliflozin 5 mg bzw. 15 mg, verglichen mit 0,7 ml/min/1,73 m2 für Placebo. Der Anstieg des Kreatinins und die Abnahme der eGFR bis Woche 6 war stärker ausgeprägt bei Patienten mit mässiger Einschränkung der Nierenfunktion zu Studienbeginn und nur teilweise reversibel bis Woche 26, jedoch vollständig reversibel nach Absetzen der Behandlung.
Auch in der VERTIS-CV Studie zeigte sich initial unter der Behandlung mit Ertugliflozin ein Anstieg des Serumkreatinins und eine Abnahme des eGFR. Langfristig (bis zu 60 Monate Beobachtungsdauer) war die Behandlung mit Ertugliflozin im Vergleich zu Placebo jedoch mit einem langsameren Anstieg des Serumkreatinins / Abfall der eGFR verbunden.
In der VERTIS-CV Studie betrug die Inzidenz renaler unerwünschter Wirkungen (z.B. akute Nierenverletzung, Einschränkung der Nierenfunktion, akute prärenale Insuffizienz) in der Gesamtpopulation 4,7%, 4,2% bzw. 4,3% bei Patienten, die mit Placebo, Ertugliflozin 5 mg bzw. Ertugliflozin 15 mg behandelt wurden, und 10,2%, 9,7% bzw. 10,0% bei Patienten mit einer eGFR von 30 bis <60 ml/min/1.73 m2, die mit Placebo, Ertugliflozin 5 mg bzw. Ertugliflozin 15 mg behandelt wurden.
Hypoglykämie
Die Häufigkeit von dokumentierter Hypoglykämie war niedrig bei Patienten, die mit Ertugliflozin 5 mg (5,0%), Ertugliflozin 15 mg (4,5%) und Placebo (2,9%) in den drei gepoolten placebokontrollierten klinischen Studien behandelt wurden, wenn Ertugliflozin als Monotherapie oder als Add-On zu Metformin oder Add-On zu Metformin und Sitagliptin eingesetzt wurde. In dieser Population lag die Inzidenz von schwerer Hypoglykämie bei 0,4% in jeder Gruppe. Wenn Ertugliflozin zusätzlich zu Insulin und/oder einem Insulin-Sekretagogum bei Patienten mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion gegeben wurde, wurde Hypoglykämie bei 35,8%, 27,3% bzw. 36,1% der Patienten beobachtet, die mit Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg bzw. Placebo behandelt wurden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Schwere Hypoglykämie trat bei 3,4%, 2,1% bzw. 2,3% der Patienten auf.
In den VERTIS-CV Teilstudien betrug die Inzidenz dokumentierter hypoglykämischer Ereignisse in den Studienarmen Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg bzw. Placebo bei Gabe von Ertugliflozin a) zusätzlich zu Insulin ± Metformin 39,4%, 38,9% und 37,5%, b) zusätzlich zu einem Sulfonylharnstoff 7,3%, 9,3% und 4,2%, und c) zusätzlich zu Metformin und einem Sulfonylharnstoff 20,0%, 26,5% und 14,5%.
Genitale Pilzinfektionen
In den drei gepoolten placebokontrollierten klinischen Studien traten mykotische Infektionen des weiblichen Genitaltrakts (z.B. genitale Candidose, genitale Pilzinfektion, vaginale Infektion, Vulvitis, vulvovaginale Candidose, vulvovaginale mykotische Infektion, Vulvovaginitis) bei 9,1%, 12,2% bzw. 3,0% der Frauen unter Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg bzw. Placebo auf. Wegen einer mykotischen Infektion des Genitaltrakts brachen 0,6% bzw. 0% der weiblichen Patienten unter Ertugliflozin bzw. Placebo die Studienteilnahme ab (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Genitale Pilzinfektionen).
Im selben Pool traten mykotische Infektionen des männlichen Genitaltrakts (z.B. Candida-Balanitis, Balanoposthitis, genitale Infektion, genitale Pilzinfektion) bei 3,7%, 4,2% bzw. 0,4% der Männer unter Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg bzw. Placebo auf. Mykotische Infektionen des männlichen Genitaltrakts kamen bei unbeschnittenen Männern häufiger vor. Wegen einer mykotischen Infektion des Genitaltrakts brachen 0,2% und 0% der männlichen Patienten unter Ertugliflozin bzw. Placebo die Studienteilnahme ab. In seltenen Fällen wurde über eine Phimose berichtet, und in manchen Fällen erfolgte eine Beschneidung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Genitale Pilzinfektionen).
Harnwegsinfektionen
In der VERTIS-CV Studie traten Harnwegsinfektionen (z.B. Harnwegsinfektionen, Zystitis, Dysurie) bei 12,2%, 12,0% und 10,2% der Patienten auf, die mit Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg bzw. Placebo behandelt wurden. Die Inzidenz schwerwiegender Harnwegsinfektionen betrug 0,9%, 0,4% und 0,8% mit Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg bzw. Placebo.
Malignität
Im Rahmen des klinischen Studienprogramms war die Inzidenz von malignen Erkrankungen mit Beginn von mehr als 6 Monaten nach der ersten Dosis der Studienmedikation in allen Gruppen gering, aber es gab ein numerisches Ungleichgewicht bei der Verwendung von Ertugliflozin 15 mg (1,0%) im Vergleich zu Ertugliflozin 5 mg (0,3%) und dem Vergleichspräparat (0,6%). Die bei Patienten unter Ertugliflozin gemeldeten malignen Erkrankungen spiegelten ein breites Spektrum von nicht verwandten Neoplasmen wider, sowohl feste als auch hämatologische, ohne auffallendes zeitliches Muster des Auftretens. In den tierexperimentellen Daten wurden keine Hinweise auf Karzinogenität oder Mutagenität gefunden (siehe «Präklinische Daten»). Unter Berücksichtigung fehlender Tumorbefunde in nicht-klinischen Studien und des nicht erhöhten Risikos für einen bestimmten Tumortypen wird ein kausaler Zusammenhang als unwahrscheinlich angesehen.
Sitagliptin
In kontrollierten klinischen Studien wurde Sitagliptin im Allgemeinen gut vertragen, sowohl als Monotherapie als auch als Kombinationstherapie. Therapieabbrüche aufgrund von unerwünschten Wirkungen waren ähnlich häufig wie unter Placebo.
In klinischen Studien wurde die Sicherheit von Sitagliptin bei mehr als 3200 Patienten evaluiert, ein Teil davon wurde bis zu 2 Jahren behandelt.
In vier placebokontrollierten klinischen Studien, wovon drei Studien 24 Wochen und eine Studie 18 Wochen dauerte, wurden 1082 Patienten einmal täglich mit Sitagliptin 100 mg behandelt und 778 Patienten erhielten Placebo. Bei Patienten, die 100 mg Sitagliptin erhielten, gab es keine arzneimittelbedingten unerwünschten Reaktionen mit einer Häufigkeit von ≥1%.
In einer gepoolten Analyse der oben genannten Studien war die Hypoglykämierate (unabhängig von der Kausalitätsbeurteilung des Prüfarztes) bei Patienten, die mit Sitagliptin behandelt wurden, ähnlich wie bei Einnahme von Placebo (100 mg Sitagliptin 1,2%; Placebo 0,9%). In dieser Analyse wurden alle als Hypoglykämie bezeichneten Nebenwirkungen berücksichtigt, d.h. auch solche, die nicht durch eine Blutzuckerbestimmung bestätigt wurden.
Die Häufigkeit gastrointestinaler Beschwerden bei Patienten, die mit Sitagliptin bzw. Placebo behandelt wurden, lag bei: abdominale Schmerzen (Sitagliptin 2,3%; Placebo 2,1%), Nausea (1,4%, 0,6%), Erbrechen (0,8%, 0,9%) und Diarrhö (3,0%, 2,3%).
In einer klinischen Studie war das Sicherheitsprofil bei 588 Patienten, die mit 100 mg Sitagliptin zusätzlich zur bestehenden Metformintherapie bis zu einem Jahr behandelt wurden, generell ähnlich wie in den oben genannten placebokontrollierten Studien.
In allen Studien wurden alle als Hypoglykämie bezeichneten Nebenwirkungen berücksichtigt, d.h. auch solche, die nicht durch eine Blutzuckerbestimmung bestätigt wurden.
Add-on-Kombination mit einem Sulfonylharnstoff: In einer 24-wöchigen, placebokontrollierten Studie mit 100 mg Sitagliptin in Kombination mit Glimepirid oder mit Glimepirid und Metformin (Sitagliptin, N=222; Placebo, N=219) war Hypoglykämie (Sitagliptin 9,5%; Placebo 0,9%) die einzige arzneimittelbedingte unerwünschte Reaktion, die bei ≥1% der Patienten unter Sitagliptin festgestellt wurde und die häufiger war als bei Patienten unter Placebo.
Kombinationstherapie mit Metformin: In einer 24-wöchigen, placebokontrollierten Studie mit 100 mg Sitagliptin in Kombination mit 1000 mg oder 2000 mg Metformin täglich bei Patienten, die mit Diät und Bewegung unzureichend behandelt waren, wurden die folgenden arzneimittelbedingten unerwünschten Reaktionen festgestellt (berücksichtigt sind unerwünschte Reaktionen, über die bei ≥1% der Patienten unter Sitagliptin plus Metformin (N=372) berichtet wurde und die häufiger waren als bei Patienten unter Metformin allein (N=364)): Diarrhö (Sitagliptin plus Metformin, 3,5%; Metformin, 3,3%), Dyspepsie (1,3%; 1,1%), Flatulenz (1,3%; 0,5%), Erbrechen (1,1%; 0,3%) und Kopfschmerzen (1,3%; 1,1%). Die Häufigkeit von Hypoglykämie belief sich bei Patienten unter Sitagliptin in Kombination mit Metformin auf 1,1% und bei Patienten unter Metformin allein auf 0,5%.
Add-on Kombination mit Insulin: In einer 24-wöchigen, placebokontrollierten Studie mit 100 mg Sitagliptin in Kombination mit einer stabilen Dosis Insulin (mit oder ohne Metformin), wurden folgende unerwünschte Reaktionen, welche bei ≥1% der Patienten unter Sitagliptin (N=322) und häufiger als unter Placebo (N=319) vorkamen, festgestellt: Hypoglykämie (Sitagliptin 15,5%; Placebo 7,8%), Influenza (4,0%; 3,8%) und Kopfschmerz (2,8%; 0,9%). Bei diesen Häufigkeitsangaben wurden alle Nebenwirkungen berücksichtigt, unabhängig von der Kausalitätsbeurteilung durch die Prüfärzte. Insbesondere bei den Hypoglykämieraten ist zu berücksichtigen, dass alle Patienten neben Sitagliptin oder Placebo auch mit Insulin behandelt wurden, teils zusätzlich mit Metformin. In einer anderen 24-wöchigen Studie mit Patienten, die während einer Intensivierung des Insulins (mit oder ohne Metformin) Sitagliptin als Add-on-Therapie erhielten, waren die unerwünschten Wirkungen, die bei ≥1% der mit Sitagliptin behandelten Patienten (N=329) festgestellt wurden und häufiger waren als bei mit Placebo behandelten Patienten (N=329): Obstipation (Sitagliptin, 1,5%; Placebo, 0,9%), Diarrhö (5,2%; 3,3%), Erbrechen (2,7%; 1,5%), peripheres Ödem (2,1%; 1,2%), Zellulitis (1,2%; 0,9%), Zystitis (1,2%; 0,0%), Pharyngitis (1,5%; 1,2%), Infektion der oberen Atemwege (4,6%; 1,8%), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (1,2%; 0,9%), Schwindelgefühl (1,5%; 1,2%), Husten (2,7%; 1,8%) und Hypertonie (1,8%; 1,5%). Bei diesen Häufigkeitsangaben wurden alle unerwünschten Wirkungen berücksichtigt, unabhängig von der Kausalitätsbeurteilung durch die Prüfärzte. Zudem lag die Hypoglykämie-Inzidenz bei 25,2% für mit Sitagliptin und Insulin (mit oder ohne Metformin) behandelte Patienten und bei 36,8% für Patienten unter Placebo und Insulin (mit oder ohne Metformin).
TECOS Studie: Die TECOS Studie (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) umfasste eine Intention-to-treat Population, von der 7332 Patienten täglich mit 100 mg Sitagliptin (bzw. 50 mg täglich, falls die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) zu Studienbeginn zwischen ≥30 und <50 ml/min/1,73 m2 lag) behandelt wurden und 7339 Patienten mit Placebo behandelt wurden. Beide Behandlungen wurden zur üblichen Therapie hinzugefügt. Die Studienpopulation beinhaltete total 2004 Patienten, die ≥75 Jahre alt waren (970 mit Sitagliptin und 1034 mit Placebo behandelt). Die Häufigkeit von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen war insgesamt bei Patienten unter Sitagliptin vergleichbar mit den Patienten unter Placebo. Eine Beurteilung der vordefinierten Diabetes-bezogenen Komplikationen ergab ähnliche Inzidenzen zwischen den Gruppen, einschliesslich Infektionen (18,4% der mit Sitagliptin behandelten Patienten und 17,7% der mit Placebo behandelten Patienten) und Nierenversagen (1,4% der mit Sitagliptin behandelten Patienten und 1,5% der mit Placebo behandelten Patienten). Das Profil der unerwünschten Ereignisse bei Patienten ≥75 Jahre war im Allgemeinen ähnlich wie bei der Gesamtpopulation.
Bei Patienten, welche zum Studienbeginn Insulin und/oder einen Sulfonylharnstoff verwendeten, betrug die Inzidenz einer schweren Hypoglykämie 2,7% bei mit Sitagliptin behandelten Patienten und 2,5% bei mit Placebo behandelten Patienten. Bei Patienten, welche zu Studienbeginn kein Insulin und/oder keinen Sulfonylharnstoff verwendeten, betrug die Inzidenz einer schweren Hypoglykämie 1,0% bei mit Sitagliptin behandelten Patienten und 0,7% bei mit Placebo behandelten Patienten. Die Inzidenz von Pankreatitiden, die durch ein Nachprüfungskommitee bestätigt wurden, betrug 0,3% bei mit Sitagliptin behandelten Patienten und 0,2% bei mit Placebo behandelten Patienten. Die Inzidenz von Malignomen, die durch ein Nachprüfungskommitee bestätigt wurden, betrug 3,7% bei mit Sitagliptin behandelten Patienten und 4,0% bei mit Placebo behandelten Patienten.
Pankreatitis: In einer gepoolten Analyse von 19 doppelblinden klinischen Studien an 10'246 Patienten randomisiert für 100 mg Sitagliptin täglich (N=5429) oder entsprechende Kontrolle (aktiv oder Placebo) (N=4817) war die Inzidenz akuter Pankreatitiden in jeder Gruppe 0,1 pro 100 Patientenjahre (für Sitagliptin 4 Patienten mit einem Ereignis in 4708 Patientenjahren; für die Kontrolle 4 Patienten mit einem Ereignis in 3942 Patientenjahren) (siehe auch TECOS Studie und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Pankreatitis).
Erfahrungen seit der Markteinführung:
Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden während der Anwendung nach der Zulassung festgestellt. Da diese Berichte freiwillig aus einer Population unbekannter Grösse stammen, ist eine zuverlässige Schätzung der Häufigkeit oder das Herstellen eines kausalen Zusammenhangs mit der Anwendung des Arzneimittels nicht möglich.
Sitagliptin
Im Rahmen der Anwendungsbeobachtung seit der Markteinführung wurden ausserdem beim alleinigen Gebrauch von Sitagliptin und/ oder zusammen mit anderen antihyperglykämischen Substanzen unerwünschte Reaktionen festgestellt. Da diese Reaktionen auf freiwilliger Basis aus einer Population unbekannter Grösse gemeldet wurden, können deren Häufigkeit und der Kausalzusammenhang mit dem Arzneimittel generell nicht zuverlässig geschätzt werden. Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Anaphylaxie, Angioödem, Hautausschlag, Urtikaria, kutane Vaskulitis und exfoliative Hautveränderungen, einschliesslich Stevens-Johnson Syndrom (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Überempfindlichkeitsreaktionen); akute Pankreatitis einschliesslich hämorrhagische Pankreatitis mit fatalem und nicht-fatalem Ausgang und nekrotisierende Pankreatitis (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»); Verschlechterung der Nierenfunktion einschliesslich akutes Nierenversagen (in gewissen Fällen ist Dialyse erforderlich); Rhabdomyolyse; bullöses Pemphigoid (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»); Infektionen des oberen Respirationstraktes, Nasopharyngitis; Obstipation, Erbrechen; Kopfschmerzen; Arthralgie, Myalgie, Schmerzen in den Extremitäten, Rückenschmerzen; Pruritus; Cholelithiasis und Cholezystitis.
Ertugliflozin
·Nekrotisierende Fasziitis des Perineums (Fournier-Gangrän) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
·Ausschlag
Labortests
Ertugliflozin
Anstieg des Low-Density-Lipoprotein-Cholesterins (LDL-C)
In den drei gepoolten placebokontrollierten Studien wurden bei Patienten unter Ertugliflozin dosisabhängige Anstiege des LDL-C- verzeichnet. Die mittleren prozentualen Veränderungen des LDL-C gegenüber Studienbeginn im Verhältnis zu Placebo betrugen 2,6% unter Ertugliflozin 5 mg und 5,4% unter Ertugliflozin 15 mg. Die mittleren LDL-C-Ausgangswerte lagen über die Behandlungsgruppen hinweg in einem Bereich von 96,6 bis 97,7 mg/dl (2,50 bis 2,53 mmol/l).
Anstieg des Hämoglobins
In den drei gepoolten placebokontrollierten Studien lagen die mittleren (prozentualen) Veränderungen der Hämoglobinwerte gegenüber Studienbeginn bei 0,46 g/dl (3,5%) unter Ertugliflozin 5 mg, 0,48 g/dl (3,5%) unter Ertugliflozin 15 mg und -0,21 g/dl (-1,4%) unter Placebo. Die mittleren Hämoglobin-Ausgangswerte lagen über die Behandlungsgruppen hinweg in einem Bereich von 13,90 bis 14,00 g/dl. Am Ende der Behandlung wiesen 0,2%, 0,4% und 0,0% der Patienten unter Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg bzw. Placebo einen Hämoglobin-Anstieg um mehr als 2 g/dl und über der oberen Normgrenze auf. Die klinische Bedeutung dieser Laborwert-Veränderung ist nicht bekannt.
Anstieg des Serumphosphats
In den drei gepoolten placebokontrollierten Studien lagen die mittleren (prozentualen) Veränderungen des Serumphosphats gegenüber Studienbeginn bei 0,21 mg/dl (6,8%) [0,07 mmol/l] unter Ertugliflozin 5 mg, 0,26 mg/dl (8,5%) [0,08 mmol/l] unter Ertugliflozin 15 mg und 0,04 mg/dl (1,9%) [0,01 mmol/l] unter Placebo. Die mittleren Serumphosphat-Ausgangswerte lagen über die Behandlungsgruppen hinweg in einem Bereich von 3,53 bis 3,54 mg/dl (1,14 bis 1,14 mmol/l). In einer klinischen Studie bei Patienten mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion lagen die mittleren (prozentualen) Veränderungen des Serumphosphats in Woche 26 gegenüber Studienbeginn bei 0,29 mg/dl (9,7%) [0,09 mmol/l] unter Ertugliflozin 5 mg, 0,24 mg/dl (7,8%) [0,08 mmol/l] unter Ertugliflozin 15 mg und -0,01 mg/dl (0,8%) [-0,00 mmol/l] unter Placebo. Die klinische Bedeutung dieser Laborwert-Veränderung ist nicht bekannt.
Sitagliptin
Die Häufigkeit von unerwünschten Reaktionen mit Bezug auf die Laborwerte war bei Patienten unter 100 mg Sitagliptin und Patienten unter Placebo vergleichbar. In den klinischen Studien wurde eine geringe Erhöhung der Leukozytenwerte (ca. 200 Zellen/µl im Vergleich zu Placebo; mittlerer Ausgangswert der Leukozytenwerte ca. 6600 Zellen/µl) beobachtet, und zwar aufgrund einer Erhöhung der Neutrophilen. Diese Beobachtung wurde in den meisten, aber nicht in allen Studien gemacht. Diese Veränderungen der Laborparameter werden als klinisch nicht relevant betrachtet.
Während der Behandlung mit Sitagliptin wurden keine klinisch signifikanten Änderungen bei den Vitalfunktionen oder beim EKG (einschliesslich QT-Intervall) beobachtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Sonstige).
Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
Ertugliflozin
In sieben klinischen Studien der Phase 3 des Ertugliflozin-Entwicklungsprogramms waren insgesamt 876 (25,7%) Patienten, die mit Ertugliflozin behandelt wurden, 65 Jahre alt und älter; 152 (4,5%) Patienten unter Ertugliflozin waren mindestens 75 Jahre alt. Bei Patienten ab 65 Jahren wurde gegenüber jüngeren Patienten eine höhere Inzidenz von unerwünschten Wirkungen in Verbindung mit Volumendepletion verzeichnet; entsprechende Ereignisse wurden bei 2,2%, 2,6% und 1,1% der Patienten unter Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg bzw. unter dem Vergleichspräparat gemeldet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Volumendepletion).
Sitagliptin
In klinischen Studien waren Sicherheit und Wirksamkeit von Sitagliptin bei Patienten ≥65 Jahre ähnlich wie bei jüngeren Personen (<65 Jahre).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.