Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L04AC16
Wirkungsmechanismus
Guselkumab ist ein humaner IgG1λ-mAb, der mit hoher Spezifität und Affinität selektiv über die Antigen-Bindungsstelle an das Interleukin-23 (IL-23)-Protein bindet. IL-23 beeinflusst unter anderem die Differenzierung, Expansion und das Überleben von T-Zell-Untergruppen (z.B. Th17-Zellen) und von Untergruppen der angeborenen Immunzellen sowie die Freisetzung entzündungsfördernder Zytokine IL-17A, IL-17F und IL-22. Beim Menschen wurde gezeigt, dass die selektive Blockade von IL-23 die Produktion dieser Zytokine eindämmt.
In In-vitro-Modellen wurde gezeigt, dass Guselkumab die Bioaktivität von IL-23 hemmt, indem es dessen Interaktion mit dem IL-23-Rezeptor an der Zelloberfläche blockiert und somit durch IL-23 vermittelte Signal-, Aktivierungs- und Zytokinkaskaden unterbricht.
Myeloische Zellen, die den Fc-Gamma-Rezeptor 1 (CD64) exprimieren, haben sich bei Psoriasis, Morbus Crohn und Colitis ulcerosa als hauptsächliche Quelle von IL-23 in entzündetem Gewebe erwiesen. Für Guselkumab wurde in vitro die Blockierung von IL-23 und Bindung an CD64 nachgewiesen. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass Guselkumab in der Lage ist, IL-23 an der zellulären Entzündungsstelle zu neutralisieren.
Pharmakodynamik
Plaque-Psoriasis
In der Haut von Patienten mit Plaque-Psoriasis sind die IL-23-Konzentrationen erhöht. Guselkumab bewirkt durch die Inhibition des Zytokin IL-23-Signalwegs klinische Effekte bei Plaque-Psoriasis durch die Modulierung von Genexpressionsmustern in den betroffenen Hautarealen. Diese lokalen Effekte führen zu einer der Reduktion von Epidermisdicke und T-Zell-Dichte. Zusätzlich wurden in Phase-II- und Phase-III-Studien bei Plaque-Psoriasis bei mit Guselkumab behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo reduzierte Serumkonzentrationen von IL-17A, IL-17F und IL-22 beobachtet.
Psoriasis Arthritis
In Phase-III-Studien bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis waren die Serumspiegel der Akuten-Phase-Proteine C-reaktives Protein, Serumamyloid A und IL-6 und Th17 Effektorzytokine IL-17A, IL-17F und IL-22 zu Studienbeginn erhöht. Guselkumab senkte den Gehalt dieser Proteine innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Behandlung. Guselkumab reduzierte den Gehalt dieser Proteine bis Woche 24 im Vergleich zur Baseline und auch zum Placebo weiter.
Klinische Wirksamkeit
Plaque-Psoriasis
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Guselkumab wurde geprüft in vier randomisierten, doppelblinden, Placebo- und/oder aktiv-kontrollierten Phase-III-Studien bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis, die Kandidaten für Phototherapie oder systemische Therapie waren. Zwei Studien (VOYAGE 1 und VOYAGE 2) beurteilten die Wirksamkeit und Sicherheit von Guselkumab versus Placebo und Adalimumab bei 1829 erwachsenen Patienten. In VOYAGE 2 wurde zudem in Woche 28 bei Patienten mit erfolgreichem Ansprechen das Absetzen von Guselkumab und die Wiederbehandlung im Vergleich zur kontinuierlichen Weiterbehandlung untersucht. Patienten, die schon einmal mit Guselkumab oder Adalimumab behandelt worden waren, sowie Patienten mit erythrodermischer Psoriasis, Psoriasis guttata oder pustulöser Psoriasis waren von der Teilnahme an den Studien VOYAGE 1 und VOYAGE 2 ausgeschlossen. Eine weitere Studie (NAVIGATE) beurteilte die Wirksamkeit und Sicherheit von Guselkumab versus Ustekinumab bei 268 erwachsenen Patienten, die ungenügend auf Ustekinumab ansprachen.
In der klinischen Studie (ORION) wurden die Wirksamkeit, Sicherheit, PK, Immunogenität, Anwendbarkeit und Akzeptanz von per Fertigpen abgegebenem Guselkumab beurteilt.
VOYAGE 1 und VOYAGE 2
Patienten, die zu Guselkumab randomisiert wurden, erhielten 100 mg in Woche 0 und 4 und danach alle 8 Wochen bis zu Woche 48 (VOYAGE 1) und Woche 20 (VOYAGE 2). Patienten, die zu Adalimumab randomisiert wurden, erhielten 80 mg in Woche 0 und 40 mg in Woche 1, gefolgt von 40 mg alle 2 Wochen bis zu Woche 48 (VOYAGE 1) bzw. Woche 23 (VOYAGE 2). In beiden Studien erhielten die zu Placebo randomisierten Patienten in Woche 16, 20 und danach alle 8 Wochen 100 mg Guselkumab. In der VOYAGE 1 erhielten alle Patienten, einschliesslich derer, die in Woche 0 in die Adalimumab-Gruppe randomisiert worden waren, in Woche 52 und danach alle 8 Wochen unverblindet 100 mg Guselkumab. In VOYAGE 2 wurden Patienten, die in Woche 0 zu Guselkumab randomisiert worden waren und in Woche 28 eine Verbesserung des Psoriasis Area and Severity Index (PASI) von mindestens 90 % (PASI-90-Ansprechen) erreichten, erneut randomisiert: entweder zur Fortsetzung der Behandlung mit Guselkumab alle 8 Wochen (Erhaltungstherapie) oder zur Gabe von Placebo (Absetzen). Die Patienten in der letzten Gruppe (erneute Randomisierung nach Placebo) wurden nach Verlust von mindestens 50 % ihrer PASI-Verbesserung in Woche 28 erneut mit Guselkumab behandelt (Dosierung zum Zeitpunkt der erneuten Behandlung sowie 4 Wochen später und danach alle 8 Wochen). Patienten ohne PASI-90-Ansprechen aus der Guselkumab-Gruppe setzten die Behandlung mit Guselkumab fort. Bei Patienten, die zu Adalimumab randomisiert worden waren und in Woche 28 ein PASI-90-Ansprechen aufwiesen, wurde die Behandlung abgesetzt und die Behandlung mit Guselkumab eingeleitet, wenn in Woche 28 ein Verlust der PASI-Verbesserung um mindestens 50 % festgestellt wurde. Patienten, die in Woche 0 in die Adalimumab-Gruppe randomisiert worden waren und PASI90-Non-Responder waren, erhielten in den Wochen 28, 32 und danach alle 8 Wochen Guselkumab. Alle Teilnehmer erhielten ab Woche 76 alle 8 Wochen unverblindet Guselkumab.
Die Krankheits-Charakteristika bei Baseline der Studienpopulationen in VOYAGE 1 und 2 waren vergleichbar: im Mittel betrug der Anteil der betroffenen Körperoberfläche (BSA) 22 % bzw. 24 %, der mediane Baseline-PASI-Score betrug 19 in beiden Studien, der Baseline-IGA-Score (Investigator's Global Assessment, Gesamtbeurteilung durch den Prüfarzt) war «mittelschwer» bzw. «schwer» bei 74,6 % und 75,5 % bzw. 25,1 % und 24,5 % der Patienten. 19 % bzw. 18 % der Patienten hatten eine Vorgeschichte einer Psoriasis-Arthritis.
Von allen in VOYAGE 1 und 2 aufgenommenen Patienten hatten 32 % bzw. 29 % vorher noch nie eine konventionelle systemische Therapie und auch keine Biologika-Therapie erhalten; 54 % bzw. 57 % hatten vorher schon Phototherapie und 62 % bzw. 64 % schon eine konventionelle systemische Therapie erhalten. In beiden Studien hatten 21 % der Patienten vorher schon eine Biologika-Therapie erhalten; diese umfassten 11 %, die mindestens einen Anti-Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α)-Wirkstoff, und rund 10 %, die einen Anti-IL-12/IL-23-Wirkstoff erhalten hatten.
Eine Begleitbehandlung mit einer topischen oder systemischen Therapie oder Phototherapie gegen Psoriasis war in der Studie nicht zulässig.
Die Wirksamkeit von Guselkumab wurde beurteilt in Bezug auf den Gesamtbefall der Haut, dem lokalisierten Befall der Kopfhaut, Hände, Füsse und Nägel sowie in Bezug auf die Lebensqualität. Die ko-primären Endpunkte in VOYAGE 1 und 2 waren der Prozentsatz von Patienten, die in Woche 16 einen IGA-Score «abgeheilt» oder «minimal» (IGA 0/1) bzw. ein PASI-90-Ansprechen erreichten Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 1).
Effekte auf die Hautsymptomatik
Die Behandlung mit Guselkumab bewirkte signifikante Verbesserungen der Parameter für die Krankheitsaktivität im Vergleich zu Placebo in Woche 16, und im Vergleich zu Adalimumab in Woche 16 bis 48. Die wichtigsten Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 1 unten aufgeführt.
Tabelle 1: Zusammenfassung des klinischen Ansprechens in VOYAGE 1 und VOYAGE 2

Es wurden auch Verbesserungen bei Nagel-Psoriasis, Befall der Kopfhaut und palmoplantaren Befall beobachtet, die in Woche 16 im Vergleich zu Placebo statistisch signifikant überlegen waren.
Ansprechen im Lauf der Zeit
Guselkumab zeigte eine schnell einsetzende Wirksamkeit, mit einer signifikant höheren prozentualen Verbesserung des PASI im Vergleich zu Placebo schon in Woche 2 (p <0,001); der Unterschied erreichte ein Maximum um Woche 20 (VOYAGE 1 und 2) und blieb bis Woche 48 (VOYAGE 1) erhalten.
Abbildung 1: Prozentsatz von Patienten, die bis Woche 48 ein PASI-90-Ansprechen erreichten, aufgegliedert nach Visite (Patienten randomisiert in Woche 0) in VOYAGE 1

In der VOYAGE 1 blieb das PASI-90-Ansprechen bei Patienten unter fortlaufender Behandlung mit Guselkumab in der unverblindeten Phase von Woche 52 bis Woche 252 erhalten. Bei Patienten, die in Woche 0 in die Adalimumab-Gruppe randomisiert worden waren und in Woche 52 auf Guselkumab umgestellt wurden, erhöhte sich das PASI90-Ansprechen von Woche 52 bis einschliesslich Woche 76 und blieb bis Woche 252 erhalten.
Der Nachweis für die Wirksamkeit und Sicherheit von Guselkumab wurde unabhängig von Alter, Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit, Körpergewicht, Plaquelokalisation, PASI-Baseline-Schweregrad, gleichzeitig bestehender Psoriasis-Arthritis und vorheriger Behandlung mit einem Biologikum erbracht. Guselkumab war wirksam bei Patienten ohne frühere konventionelle systemische Therapie, bei Patienten ohne frühere Biologika-Therapie und bei Patienten mit früherer Biologika-Exposition.
Absetzen der Therapie und anschliessende Wiederaufnahme der Therapie
In VOYAGE 2 erreichten 88,6 % der Patienten, die eine Guselkumab-Erhaltungstherapie erhielten, in Woche 48 ein PASI-90-Ansprechen, verglichen mit 36,8 % der Patienten, bei denen in Woche 28 die Behandlung abgesetzt worden war (p <0,001). Ein Verlust des PASI-90-Ansprechens wurde schon 4 Wochen nach Absetzen der Guselkumab-Behandlung bei einer medianen Zeitspanne bis zum Verlust des PASI-90-Ansprechens von ungefähr 15 Wochen beobachtet. Von den Patienten, bei denen die Behandlung beendet und anschliessend wieder mit Guselkumab begonnen wurde, hatten 80 % bei der Beurteilung 20 Wochen nach Beginn der Wiederbehandlung eine PASI90-Remission erzielt. In der VOYAGE 2 erzielten von 95 Patienten, die randomisiert Guselkumab erhielten und kein PASI90-Ansprechen in Woche 28 erzielten, 36 % bzw. 41 % ein PASI90-Ansprechen nach 20- bzw. 44-wöchiger Weiterbehandlung mit Guselkumab.
Behandlungsergebnisse in Bezug auf einzelne Krankheitsregionen
In den Studien VOYAGE 1 und VOYAGE 2 wurden bei Patienten unter Behandlung mit Guselkumab in Woche 16 signifikant stärkere Verbesserungen des Befalls der Kopfhaut (ss-IGA), des Befalls der Hände und Füsse (hf-PGA) und des Befalls der Nägel (NAPSI, f-PGA) festgestellt als bei den Patienten in der Placebogruppe.
Gesundheitsbezogene Lebensqualität/von Patienten berichtete Ergebnisse
In VOYAGE 1 und 2 zusammen wurden bei Guselkumab-Patienten signifikant grössere Verbesserungen bei der gesundheitsbezogenen Lebensqualität gemäss Dermatology Life Quality Index (DLQI) und bei den von Patienten berichteten Psoriasis-Symptomen (Juckreiz, Schmerzen, Brennen, Stechen und Spannen der Haut) und Anzeichen (Hauttrockenheit, Risse, Schuppung, Hautablösung oder Abblättern, Rötung und Bluten) gemäss dem Tagebuch Psoriasis Symptoms and Signs Diary (PSSD) beobachtet, verglichen mit Placebo-Patienten in Woche 16.
NAVIGATE
Die Studie NAVIGATE untersuchte die Wirksamkeit von Guselkumab bei Patienten, die in Woche 16 ungenügend auf Ustekinumab angesprochen hatten (d.h. die kein Ansprechen der Qualität «abgeheilt» oder «minimal» erreichten, definiert als IGA ≥2). Die Patienten durften keine frühere Vortherapie mit Guselkumab und/oder Ustekinumab erhalten haben. Alle Patienten erhielten unverblindet Ustekinumab in Woche 0 und 4. In Woche 16 wurden 268 Patienten mit einem IGA-Score ≥2 randomisiert: entweder zur Weiterführung der Ustekinumab-Behandlung alle 12 Wochen oder zur Einleitung der Guselkumab-Behandlung in Woche 16, 20 und danach alle 8 Wochen. Die Charakteristika bei Baseline für die randomisierten Patienten waren ähnlich wie die in VOYAGE 1 und 2 beobachteten.
12 Wochen nach der Randomisierung wies ein höherer Anteil von Guselkumab-Patienten als Ustekinumab-Patienten einen IGA-Score 0/1 und Verbesserung von ≥2 Skalenstufen (31,1 % vs. 14,3 %, p = 0,001) und ein PASI-90-Ansprechen (48 % vs. 23 %, p <0,001) auf. Zum Wechsel in umgekehrter Richtung von Guselkumab zu Ustekinumab sind keine Daten verfügbar.
ORION
In der ORION-Studie wurden die Wirksamkeit, Sicherheit, PK, Immunogenität, Anwendbarkeit und Akzeptanz von per Fertigpen abgegebenem Guselkumab beurteilt. In dieser Studie wurden 78 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaques Psoriasis randomisiert, um entweder TREMFYA (100 mg in den Wochen 0 und 4 und danach alle 8 Wochen) oder ein Placebo zu erhalten. Die Studienpopulation in der ORION Studie war vergleichbar mit der Studienpopulation in VOYAGE 1 und 2. Die Wirksamkeit, gemessen an IGA-Score (0,1) und PASI 90 in Woche 16 war in den drei Studien ORION, VOYAGE 1 und 2 vergleichbar. Die Patientenakzeptanz und sichere Anwendung des Pens wurden belegt.
ECLIPSE
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Guselkumab wurde auch in einer Doppelblindstudie im Vergleich zu Secukinumab untersucht. Die Patienten erhielten randomisiert Guselkumab (N = 534; 100 mg in den Wochen 0, 4 und danach alle 8 Wochen) oder Secukinumab (N = 514; 300 mg in den Wochen 0, 1, 2, 3, 4 und danach alle 4 Wochen). Die letzte Dosisgabe erfolgte in beiden Behandlungsgruppen in Woche 44.
Guselkumab war in Bezug auf den primären Endpunkt des PASI90-Ansprechens in Woche 48 gegenüber Secukinumab überlegen (84,5 % gegenüber 70,0 %, p < 0,001).
Psoriasis-Arthritis (PsA)
Es wurde gezeigt, dass Guselkumab Anzeichen und Symptome, die körperliche Funktion und die gesundheitsbezogene Lebensqualität verbessert.
DISCOVER 1 und DISCOVER 2
In zwei randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase-III-Studien (DISCOVER 1 und DISCOVER 2) wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Guselkumab im Vergleich zu einem Placebo bei erwachsenen Patienten mit aktiver PsA (≥3 geschwollene und ≥3 druckempfindliche Gelenke und eine Konzentration des C-reaktiven Proteins (CRP) von ≥0,3 mg/dl in der DISCOVER 1 sowie ≥5 geschwollene und ≥5 druckempfindliche Gelenke und eine CRP-Konzentration von ≥0,6 mg/dl in der DISCOVER 2) trotz Anwendung einer Therapie mit einem konventionellen synthetischen (cs) DMARD, Apremilast oder einem nichtsteroidalen Antirheumatikum bewertet. Die Patienten in diesen Studien hatten eine diagnostizierte PsA auf Basis der Klassifikationskriterien für Psoriasis-Arthritis [CASPAR]) mit einer medianen Dauer von 4 Jahren. In beiden Studien waren Patienten mit verschiedenen Unterformen von PsA aufgenommen worden, einschliesslich polyartikulärer Arthritis ohne Vorliegen von Rheumaknoten (40 %), Spondylitis mit peripherer Arthritis (30 %), asymmetrischer peripherer Arthritis (23 %), Einbeziehung der distalen Interphalangealgelenke (7 %) und Arthritis mutilans (1 %). Aufgrund der wenigen Studienpatienten mit Arthritis mutilans (N=6) sind schlüssige Aussagen zur Wirksamkeit und Sicherheit zu dieser Subgruppe nicht möglich. Bei über 65 % und 42 % der Patienten lag zu Beginn der Studie eine Enthesitis bzw. Daktylitis vor, und bei über 75 % der Patienten waren ≥3 % der Körperoberfläche (BSA) von der Psoriasis betroffen. In den Studien DISCOVER 1 und DISCOVER 2 wurden 381 bzw. 739 Patienten bewertet, die eine Behandlung mit 100 mg Guselkumab in Woche 0 und 4 und danach alle 8 Wochen (q8w) oder mit 100 mg Guselkumab q4w oder Placebo erhielten. In Woche 24 erhielten die Patienten, welche Placebo bekamen, Guselkumab 100 mg alle vier Wochen in beiden Studien. Ungefähr 58 % der Patienten in beiden Studien erhielten kontinuierlich stabile Dosen von MTX (≤25 mg/Woche).
In beiden Studien war bei über 90 % der Patienten vorgängig bereits ein csDMARD angewendet worden. In der Studie DISCOVER 1 hatten 31 % der Patienten vorgängig eine biologische Anti-TNFα-Behandlung erhalten. In der Studie DISCOVER 2 war keiner der Patienten vorgängig mit einem Biologikum behandelt worden.
Anzeichen und Symptome
Die Behandlung mit Guselkumab hatte in Woche 24 im Vergleich zu Placebo zu signifikanten Verbesserungen der Indikatoren für die Krankheitsaktivität geführt. Der primäre Endpunkt in beiden Studien war der prozentuale Anteil der Patienten mit einem American College of Rheumatology (ACR)20-Ansprechen in Woche 24. Zwischen den Erhaltungstherapien mit Guselkumab 100 mg alle 4 Wochen bzw. alle 8 Wochen waren betreffend Wirksamkeit keine klinisch relevanten Unterschiede erkennbar. In Tabelle 2 sind die wichtigsten Wirksamkeitsergebnisse gezeigt.
Tabelle 2: Klinisches Ansprechen in der DISCOVER 1 und der DISCOVER 2

Bei Patienten mit aktiver PsA mit ≥3 % BSA-Psoriasis-Beteiligung und einem IGA-Score ≥2 zu Studienbeginn wurden in der Guselkumab-q8w-Gruppe im Vergleich zu Placebo signifikante Verbesserungen der Hautkrankheit beobachtet, ähnlich wie in den Psoriasis-Studien VOYAGE 1 und VOYAGE 2.
Ansprechen im Zeitverlauf
In der Studie DISCOVER 2 wurde in beiden Guselkumab-Gruppen bereits in Woche 4 im Vergleich zu Placebo ein stärkeres ACR20-Ansprechen festgestellt, und der Behandlungsunterschied verstärkte sich im Zeitverlauf bis zum Ende der Woche 24 (Abbildung. 2).
Abbildung. 2: ACR20-Ansprechen nach Besuch bis zum Ende der Woche 24 in der DISCOVER 2

In der Studie DISCOVER 2 wurde bei Patienten, die zu Woche 24 eine kontinuierliche Behandlung mit Guselkumab erhielten, das ACR-20-Ansprechen von Woche 24 bis Woche 52 aufrechterhalten. Bei Patienten, die zu Woche 52 eine kontinuierliche Behandlung mit Guselkumab erhielten, wurde das ACR-20-Ansprechen von Woche 52 bis Woche 100 aufrechterhalten
Das in den Guselkumab-Gruppen festgestellte Ansprechen war ähnlich, unabhängig von der begleitenden Anwendung eines csDMARD, einschliesslich MTX (DISCOVER 1 und 2). Darüber hinaus ergaben sich bei der Untersuchung von Alter, Geschlecht, Ethnie, Körpergewicht und vorgängiger csDMARD-Anwendung (DISCOVER 1 und 2) und vorgängiger Anwendung von biologischen Anti-TNFα (DISCOVER 1) keine Unterschiede zwischen diesen Teilgruppen hinsichtlich des Ansprechens auf Guselkumab.
Das klinische Ansprechen wurde bis zur 52. Woche in DISCOVER 1 und bis zur 100. Woche in DISCOVER 2 aufrechterhalten, wie die Ansprechraten nach ACR 20/50/70 und DAS 28 (CRP) zeigen.
Es gab zu wenige PsA-Patienten mit Arthritis mutilans, um eine aussagekräftige Beurteilung zu machen.
In den Studien DISCOVER 1 und 2 zeigten sich Verbesserungen in allen Komponenten der ACR-Scores, einschliesslich der Schmerzbewertung durch die Patienten.
Die Beurteilung von Daktylitis und Enthesitis wurde auf der Grundlage gepoolter Daten der Patienten mit einer Daktylitis bzw. Enthesitis aus den Studien DISCOVER 1 und 2 durchgeführt (N=160 bzw. 230). Der Anteil der Teilnehmer mit Daktylitis zur Baseline und abgeklungener Daktylitis in Woche 24 war in den mit Guselkumab q8w behandelten Gruppen grösser (59,4 %, nominal p<0,001 als bei Placebo-Gabe (42,2 %). Der Anteil der Teilnehmer mit Enthesitis zur Baseline und abgeklungener Enthesitis in Woche 24 war in den mit Guselkumab q8w Gruppe grösser (49,6 %, nominal p<0,001) als bei Placebo-Gabe (29,4 %). In Woche 52 wurden in der Guselkumab-q8w-Gruppe das Abklingen der Dactylitis (81,2 %) und das Abklingen der Enthesitis (62,7 %) aufrechterhalten. In DISCOVER 2 wurde das Abklingen der Daktylitis und das Abklingen der Enthesitis bis Woche 100 aufrechterhalten.
Radiographisches Ansprechen
In der Studie DISCOVER 2 wurde die Hemmung der Progression der Strukturschädigung radiographisch gemessen und als Veränderung des modifizierten van der Heijde-Sharp (vdH-S)-Scores gegenüber dem Baseline-Wert dargestellt. In Woche 24 zeigte die Guselkumab-q8w-Gruppe numerisch weniger Progression als Placebo (kleinste quadratische Mittelwertänderung (Least square mean change) gegenüber dem Ausgangswert von 0,52 bzw. 0,95, p=0,068). In Woche 52 bzw. in Woche 100 betrug die mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für die Guselkumab-q8w-Gruppe 0,97 bzw. 1,5.
Körperliche Funktion und gesundheitsbezogene Lebensqualität
In den Studien DISCOVER 1 und 2 zeigten mit Guselkumab behandelte Patienten in Woche 24 bei Beurteilung anhand des Fragebogens zur Beurteilung der Gesundheit-Behinderungsindex (Health Assessment Questionnaire-Disability Index, HAQ-DI) eine signifikante Verbesserung (p<0,001) der körperlichen Funktion im Vergleich zu Placebo. Die Verbesserungen des HAQ-DI wurden von Woche 24 bis Woche 52 in DISCOVER 1 und bis Woche 100 in DISCOVER 2 beibehalten.
Colitis ulcerosa (CU)
Die Wirksamkeit und Sicherheit von TREMFYA wurden in zwei multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase-III-Studien (QUASAR-Induktionsstudie und QUASAR-Erhaltungsstudie) bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa untersucht, die auf Kortikosteroide, konventionelle Immunmodulatoren, Biologika-Therapie (TNF-Blocker, Vedolizumab) und/oder einen Januskinase (JAK)-Inhibitor ungenügend oder nicht ansprachen bzw. diese nicht vertrugen. Darüber hinaus wurden Wirksamkeit und Sicherheit von TREMFYA in einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase-IIb-Studie zur Ermittlung der Induktionsdosis (QUASAR-Studie zur Ermittlung der Induktionsdosis) bewertet.
Die Krankheitsaktivität wurde mit dem modifizierten Mayo-Score (mMS) bewertet, einem 3-Komponenten-Mayo-Score (0–9), der aus der Summe der folgenden Subscores (0 bis 3 für jeden Subscore) besteht: Stuhlfrequenz (SFS), rektale Blutungen (RBS) und Ergebnisse einer zentral überprüften Endoskopie (ES). Mittelschwere bis schwere aktive Colitis ulcerosa wurde definiert als ein mMS zwischen 5 und 9, ein RBS >1 und ein ES von 2 (definiert durch markiertes Erythem, fehlendes Gefässmuster, Friabilität und/oder Erosionen) oder ein ES von 3 (definiert durch spontane Blutungen und Ulzerationen).
QUASAR-Induktionsstudie: QUASAR IS
In der Induktionsstudie QUASAR IS wurden die Patienten in einem Verhältnis von 3:2 randomisiert und erhielten entweder TREMFYA 200 mg oder Placebo als intravenöse Infusion in den Wochen 0, 4 und 8.31 Insgesamt wurden 701 Patienten untersucht.32 Bei Studienbeginn betrug der mediane mMS 7, wobei 35,5 % der Patienten bei Studienbeginn einen mMS von 5 bis 6, und 64,5 % einen mMS von 7 bis 9 aufwiesen. 67,9 % der Patienten hatten bei Studienbeginn einen ES von 3. Das mediane Alter betrug 39 Jahre (von 18 bis 79 Jahren), 43,1 % waren weiblich und 72,5 % waren Weisse, 21,4 % Asiaten, 1 % Schwarze, 0,1 % indigene Einwohner Amerikas oder Alaskas und 0,1 % gehörten verschiedenen ethnischen Gruppen an.
Die eingeschlossenen Patienten durften stabile Dosen von oralen Aminosalicylaten, Methotrexat, 6-MP, AZA und/oder oralen Kortikosteroiden einnehmen. Bei Behandlungsbeginn erhielten 72,5 % der Patienten Aminosalicylate, 20,8 % der Patienten Immunmodulatoren (MTX, 6-MP oder AZA) und 43,1 % der Patienten Kortikosteroide. Begleitende Therapien mit Biologika oder JAK-Inhibitoren waren nicht zulässig.
Insgesamt hatte bei 49,1 % der Patienten zuvor eine Behandlung mit mindestens einem Biologikum und/oder einen JAK-Inhibitor versagt. Von diesen Patienten hatten 88 %, 54 % und 18 % zuvor auf eine Behandlung mit einem TNF-Blocker, Vedolizumab bzw. einem JAK-Inhibitor nicht angesprochen. 47 % hatten auf 2 oder mehr dieser Therapien nicht angesprochen. Insgesamt 48,4 % der Patienten waren noch nie mit Biologika oder JAK-Inhibitoren behandelt worden, und 2,6 % hatten zuvor bereits eine Biologika-Therapie oder einen JAK-Inhibitor erhalten und auf diese auch angesprochen.
Der primäre Endpunkt war die klinische Remission, definiert durch den mMS in Woche 12. Zu den sekundären Endpunkten in Woche 12 gehörten symptomatische Remission, endoskopische Heilung (endoskopische Verbesserung), klinisches Ansprechen, histologisch-endoskopische Schleimhautheilung (histologisch-endoskopische Schleimhautverbesserung), Verbesserung von Ermüdungssymptomen und IBDQ-Remission (siehe Tabelle 3).
In Woche 12 waren in der mit TREMFYA behandelten Gruppe signifikant mehr Patienten in klinischer Remission als in der Placebo-Gruppe.
Tabelle 3: Anteil der Patienten, die in der Studie QUASAR IS in Woche 12 die Wirksamkeitsendpunkte erreichten

Erhaltungsstudie QUASAR MS
In der Erhaltungsstudie (QUASAR MS) wurden 568 Patienten untersucht, die ein klinisches Ansprechen in Woche 12 nach der intravenösen Gabe von TREMFYA während der QUASAR-IS-Studie oder der QUASAR-Induktions-Dosisfindungsstudie erreichten. Diese Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder eine subkutane Erhaltungstherapie mit TREMFYA 100 mg alle 8 Wochen, TREMFYA 200 mg alle 4 Wochen oder Placebo für 44 Wochen.
Der primäre Endpunkt war die klinische Remission, definiert durch den mMS in Woche 44. Die sekundären Endpunkte in Woche 44 umfassten unter anderem symptomatische Remission, endoskopische Heilung (endoskopische Verbesserung), kortikosteroidfreie klinische Remission, histologisch-endoskopische Schleimhautheilung (histologisch-endoskopische Schleimhautverbesserung), Verbesserung von Ermüdungssymptomen und IBDQ-Remission (siehe Tabelle 4).
In Woche 44 waren in beiden mit TREMFYA behandelten Gruppen signifikant mehr Patienten in klinischer Remission als in der Placebo-Gruppe.
Tabelle 4: Anteil der Patienten, die in Woche 44 in der Studie QUASAR MS die Wirksamkeitsendpunkte erreichten

In den Studien QUASAR IS und QUASAR MS wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von TREMFYA unabhängig von Alter, Geschlecht, Hautfarbe, Körpergewicht und früherer Behandlung mit einem Biologikum oder einem JAK-Inhibitor durchgängig nachgewiesen. TREMFYA war wirksam bei Patienten, die noch nie mit einem Biologikum und/oder JAK-Inhibitor behandelt wurden, sowie bei Patienten, bei denen zuvor die Behandlung mit einem Biologikum oder JAK-Inhibitor versagt hatte.
Dosierungsrelevante Subgruppenergebnisse
In der Studie QUASAR MS zeigten Patienten mit hoher inflammatorischer Belastung nach Abschluss der Induktionsbehandlung einen zusätzlichen Nutzen durch TREMFYA 200 mg subkutan alle 4 Wochen im Vergleich zu 100 mg subkutan alle 8 Wochen. Bei Patienten mit einem CRP-Spiegel von >3 mg/l wurden nach Abschluss der Induktionsphase für die folgenden Endpunkte in Woche 44 klinisch bedeutsame numerische Unterschiede zwischen den beiden TREMFYA-Dosisgruppen beobachtet: Klinische Remission (48 % bei 200 mg alle 4 Wochen vs. 30 % bei 100 mg alle 8 Wochen), Aufrechterhaltung der klinischen Remission (88 % bei 200 mg alle 4 Wochen vs. 50 % bei 100 mg alle 8 Wochen), kortikosteroidfreie klinische Remission (46 % bei 200 mg alle 4 Wochen vs. 30 % bei 100 mg alle 8 Wochen), endoskopische Heilung (endoskopische Verbesserung) (52 % bei 200 mg alle 4 Wochen vs. 35 % bei 100 mg alle 8 Wochen) und histologisch-endoskopische Schleimhautheilung (histologisch-endoskopische Schleimhautverbesserung) (46 % bei 200 mg alle 4 Wochen vs. 29 % bei 100 mg alle 8 Wochen).
Wirksamkeit nach Verlust des Ansprechens auf TREMFYA
Neunzehn Patienten, die alle 8 Wochen 100 mg TREMFYA subkutan erhielten und bei denen zwischen Woche 8 und 32 der Studie QUASAR MS ein erster Verlust des Ansprechens (10 %) auftrat, erhielten verblindete TREMFYA-Dosierungen mit 200 mg TREMFYA subkutan alle 4 Wochen, und 11 dieser Patienten (58 %) erreichten ein symptomatisches Ansprechen und 5 Patienten (26 %) erreichten nach 12 Wochen eine symptomatische Remission.
Morbus Crohn
Die Wirksamkeit und Sicherheit von TREMFYA wurden in drei Studien bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerem bis schwerem aktivem Morbus Crohn untersucht, die auf orale Kortikosteroide, konventionelle Immunmodulatoren (AZA, 6-MP, MTX) und/oder eine Biologika-Therapie (TNF-Blocker oder Vedolizumab) nur unzureichend oder gar nicht ansprachen oder diese nicht vertrugen. Dabei handelte es sich um zwei identisch konzipierte 48-wöchige multizentrische, randomisierte, doppelblinde, Placebo- und Biologikum (Ustekinumab)-kontrollierte Parallelgruppenstudien (intravenöse Induktion und subkutane (SC) Erhaltungstherapie: GALAXI 2 und GALAXI 3 [NCT03466411]) sowie eine 48-wöchige multizentrische, randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Parallelgruppenstudie (subkutane (SC) Induktion und subkutane (SC) Erhaltung: GRAVITI [NCT05197049]). Alle drei Studien hatten ein «Treat-Through»-Studiendesign: Patienten, die auf TREMFYA randomisiert wurden, behielten diese Behandlungszuweisung während der gesamten Studiendauer bei.
Studien GALAXI 2 und GALAXI 3
In den Studien GALAXI 2 und GALAXI 3 war mittelschwerer bis schwerer aktiver Morbus Crohn definiert durch einen Crohn's Disease Activity Index (CDAI) von ≥220 und ≤450 sowie einen Simple Endoscopic Score for CD (SES-CD) von ≥6 (oder ≥4 bei Patienten mit isolierter Erkrankung des Ileums).
In den Studien GALAXI 2 und GALAXI 3 wurden die Patienten in einem Verhältnis von 2:2:2:1 in die folgenden Gruppen randomisiert: TREMFYA 200 mg als intravenöse Induktion in den Wochen 0, 4 und 8, gefolgt von subkutaner Erhaltungstherapie mit TREMFYA 200 mg alle 4 Wochen, TREMFYA 200 mg als intravenöse Induktion in den Wochen 0, 4 und 8, gefolgt von subkutaner Erhaltungstherapie mit TREMFYA 100 mg alle 8 Wochen, eine aktive Kontrollgruppe mit einem Biologikum (Ustekinumab) sowie eine Placebo-Gruppe. Patienten, die nicht auf Placebo ansprachen, erhielten ab Woche 12 zur Kontrolle ebenfalls das Biologikum.
Insgesamt wurden 1021 Patienten ausgewertet: N = 508 in GALAXI 2 und N = 513 in GALAXI 3. Das mediane Alter lag bei 34 Jahren (von 18 bis 83 Jahren), 42,4 % waren weiblich und 74,3 % waren Weisse, 21,3 % Asiaten und 1,5 % Schwarze bzw. Afroamerikaner.
In der Studie GALAXI 2 hatte bei 52,8 % der Patienten zuvor eine Behandlung mit mindestens einem Biologikum versagt, 41,9 % hatten noch nie ein Biologikum erhalten und 5,3 % hatten zuvor ohne Versagen ein Biologikum erhalten. Zu Beginn der Studie erhielten 37,4 % der Patienten orale Kortikosteroide und 29,9 % der Patienten konventionelle Immunmodulatoren. Patienten, die orale Kortikosteroide erhielten, wurden vom Beginn bis zur Woche 12 stabil gehalten. Ab Woche 12 wurde ein obligatorisches Tapering durchgeführt, ausser wenn es medizinisch nicht durchführbar war.
In der Studie GALAXI 3 hatte bei 51,9 % der Patienten zuvor eine Behandlung mit mindestens einem Biologikum versagt, 41,5 % hatten noch nie ein Biologikum erhalten und 6,6 % hatten zuvor ohne Versagen ein Biologikum erhalten. Zu Beginn der Studie erhielten 36,1 % der Patienten orale Kortikosteroide und 30,2 % der Patienten konventionelle Immunmodulatoren.
Bei GALAXI 2 und GALAXI 3 waren die kombinierten co-primären Endpunkte (1) klinisches Ansprechen in Woche 12 und klinische Remission in Woche 48 bzw. (2) klinisches Ansprechen in Woche 12 und endoskopisches Ansprechen in Woche 48, jeweils im Vergleich zu Placebo (Tabelle 5). Zu den sekundären Endpunkten gehörten klinische und endoskopische Kurzzeit- und Langzeitergebnisse (Woche 12 bzw. bis Woche 48), jeweils im Vergleich zu Placebo (Tabellen 6 und 7). Für die kombinierten Endpunkte in GALAXI 2 und GALAXI 3 mussten die Patienten jeweils beide Komponenten des Endpunkts erreichen.
Tabelle 5: Anteil der Patienten, die bei GALAXI 2 und GALAXI 3 die primären Wirksamkeitsendpunkte erreichten

Tabelle 6: Anteil der Patienten, die bei GALAXI 2 und GALAXI 3 die kurzfristigen Wirksamkeitsendpunkte erreichten

Tabelle 7 Anteil der Patienten, die bei GALAXI 2 und GALAXI 3 die langfristigen Wirksamkeitsendpunkte erreichten

Dosierungsrelevante Subgruppenergebnisse
In den gepoolten GALAXI-Phase-III-Studien zeigte sich bei Patienten mit einer hohen inflammatorischen Belastung nach Abschluss der Induktionsbehandlung ein zusätzlicher Nutzen von TREMFYA 200 mg subkutan alle 4 Wochen im Vergleich zu 100 mg subkutan alle 8 Wochen. Bei Patienten mit einem CRP-Spiegel von >5 mg/l nach Abschluss der Induktionsbehandlung wurde ein klinisch relevanter, numerischer Unterschied von 14 bis 17 Prozentpunkten in Bezug auf die klinische Remission in Woche 48 zwischen den beiden Dosisgruppen von TREMFYA (100 mg subkutan alle 8 Wochen: 54 % vs. 200 mg subkutan alle 4 Wochen: 71,0 %) und hinsichtlich des endoskopisches Ansprechens in Woche 48 (100 mg subkutan alle 8 Wochen: 36 % vs. 200 mg subkutan alle 4 Wochen: 50 %) festgestellt.
Studie GRAVITI
In der GRAVITI-Studie war ein mittelschwerer bis schwerer aktiver Morbus Crohn definiert als eine Erkrankung mit einem Crohn's Disease Activity Index (CDAI) von ≥220 und ≤450 und einem Simple Endoscopic Score for CD (SES CD) von ≥6 (oder ≥4 für bei Patienten mit isolierter Erkrankung des Ileums).
Für die Studie GRAVITI wurden die Patienten im Verhältnis 1:1:1 in die folgenden Gruppen randomisiert: TREMFYA 400 mg als subkutane Induktion in den Wochen 0, 4 und 8, gefolgt von subkutaner Erhaltungstherapie mit TREMFYA 200 mg alle 4 Wochen, oder TREMFYA 400 mg als subkutane Induktion in den Wochen 0, 4 und 8, gefolgt von subkutaner Erhaltungstherapie mit TREMFYA 100 mg alle 8 Wochen, oder Placebo. Alle Patienten in der Placebogruppe, die die Rettungskriterien erfüllten, erhielten eine Behandlung mit TREMFYA 400 mg subkutaner Induktion, gefolgt von einer subkutanen Erhaltungstherapie mit TREMFYA 100 mg alle 8 Wochen. Alle Patienten, die die Rettungskriterien erfüllten, wurden in der Analyse ab dem Zeitpunkt der Rettung als Non-Responder betrachtet.
Insgesamt wurden die Daten von 347 Patienten ausgewertet. Das mediane Alter der Patienten lag bei 36 Jahren (von 18 bis 83 Jahren). 41,5 % waren weiblich und 66 % waren Weisse, 21,9 % Asiaten sowie 2,6 % Schwarze oder Afroamerikaner.
In der Studie GRAVITI hatte bei 46,4 % der Patienten zuvor eine Behandlung mit mindestens einem Biologikum versagt, 46,4 % hatten noch nie ein Biologikum erhalten, und 7,2 % hatten zuvor ohne Versagen ein Biologikum erhalten. Zu Beginn der Studie erhielten 29,7 % der Patienten orale Kortikosteroide und 28,5 % der Patienten konventionelle Immunmodulatoren. Patienten, die orale Kortikosteroide erhielten, wurden vom Beginn bis zur Woche 12 stabil gehalten. Ab Woche 12 wurde ein obligatorisches Tapering durchgeführt, ausser wenn es medizinisch nicht durchführbar war.
Bei GRAVITI waren die co-primären Endpunkte klinische Remission in Woche 12 und endoskopisches Ansprechen in Woche 12, im Vergleich zu Placebo (Tabelle 8). Zusätzliche Multiplikator-gesteuerte Endpunkte in Woche 12, Woche 24 oder Woche 48 sind in Tabelle 8 und Tabelle 9 dargestellt.
Tabelle 8: Anteil der Patienten, die bei GRAVITI in Woche 12 die Wirksamkeitsendpunkte erreichten

Tabelle 9: Anteil der Patienten, die bei GRAVITI in Woche 24 und Woche 48 die Wirksamkeitsendpunkte erreichten