Zusammensetzung

Wirkstoffe
Guselkumab, aus gentechnisch veränderten CHO (Chinese Hamster Ovary)-Zellen hergestellt.
Hilfsstoffe
100 mg Fertigspritze und 100 mg Fertigpen
Saccharose, Histidin, Histidinhydrochlorid-Monohydrat, Polysorbat 80, Wasser für Injektionszwecke q.s. ad solutionem pro 1 ml.
200 mg Fertigspritze und 200 mg Fertigpen
Saccharose, Histidin, Histidinhydrochlorid-Monohydrat, Polysorbat 80, Wasser für Injektionszwecke q.s. ad solutionem pro 2 ml.
200 mg Durchstechflasche
Saccharose, Natriumedetat corresp. Natrium 0,05 mg, Histidin, Histidinhydrochlorid-Monohydrat, Methionin, Polysorbat 80, Wasser für Injektionszwecke q.s. ad solutionem pro 20 ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Plaque-Psoriasis
TREMFYA Injektionslösung ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer, chronischer Plaque-Psoriasis, die für eine systemische Therapie in Frage kommen.
Psoriasis-Arthritis
TREMFYA Injektionslösung ist allein oder in Kombination mit Methotrexat (MTX) indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis, die auf eine vorgängige Therapie mit einem krankheitsmodifizierenden Antirheumatikum (DMARD) unzureichend angesprochen oder dieses nicht vertragen haben (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Colitis ulcerosa
TREMFYA ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa, die entweder auf eine konventionelle Therapie oder ein Biologikum unzureichend angesprochen haben, nicht mehr ansprechen oder diese nicht vertragen haben.
Morbus Crohn
TREMFYA ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerem bis schwerem aktivem Morbus Crohn, die entweder auf eine konventionelle Therapie oder ein Biologikum unzureichend angesprochen haben, nicht mehr ansprechen oder diese nicht vertragen haben.

Dosierung/Anwendung

Die Anwendung von TREMFYA sollte unter Anleitung und Aufsicht eines in der Diagnose und Behandlung der indizierten Therapiegebiete erfahrenen Arztes erfolgen.
Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
Übliche Dosierung
Plaque-Psoriasis
Die empfohlene Dosis von TREMFYA beträgt 100 mg als subkutane Injektion in Woche 0 und 4, gefolgt von einer Erhaltungsdosis alle 8 Wochen.
Bei Patienten, die nach 16-wöchiger Behandlung kein Ansprechen zeigen, sollte der Abbruch der Behandlung in Erwägung gezogen werden.
Psoriasis-Arthritis
Die empfohlene Dosis von TREMFYA beträgt 100 mg als subkutane Injektion in Woche 0 und 4, gefolgt von einer Erhaltungsdosis alle 8 Wochen.
Bei Patienten, die nach 24-wöchiger Behandlung kein Ansprechen zeigen, sollte der Abbruch der Behandlung in Erwägung gezogen werden.
Colitis ulcerosa
Die empfohlene Induktionsdosis von TREMFYA beträgt 200 mg und wird als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von mindestens einer Stunde in Woche 0, Woche 4 und Woche 8 verabreicht.
Nach Abschluss der Induktionsbehandlung ist die empfohlene Dosierung 100 mg als subkutane Injektion in Woche 16 und danach alle 8 Wochen (q8w). Alternativ kann nach klinischem Ermessen eine Erhaltungsdosierung von 200 mg als subkutane Injektion in Woche 12 und danach alle 4 Wochen (q4w) erwogen werden (siehe «Klinische Wirksamkeit» / «Dosierungsrelevante Subgruppenergebnisse»).
Bei Patienten, die nach 12-wöchiger Behandlung kein Ansprechen zeigen, sollte der Abbruch der Behandlung in Erwägung gezogen werden.
Morbus Crohn
Die empfohlene Induktionsdosis von TREMFYA beträgt:
·200 mg, verabreicht als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von mindestens einer Stunde in Woche 0, Woche 4 und Woche 8,
oder
·400 mg, verabreicht als subkutane Injektion in Woche 0, Woche 4 und Woche 8
Nach Abschluss der Induktionsbehandlung ist die empfohlene Dosierung 100 mg als subkutane Injektion in Woche 16 und danach alle 8 Wochen (q8w). Alternativ kann nach klinischem Ermessen eine Erhaltungsdosierung von 200 mg als subkutane Injektion in Woche 12 und danach alle 4 Wochen (q4w) erwogen werden (siehe «Klinische Wirksamkeit», / «Dosierungsrelevante Subgruppenergebnisse»).
Bei Patienten, die nach 12-wöchiger Behandlung kein klinisches Ansprechen zeigen, sollte der Abbruch der Behandlung in Erwägung gezogen werden.
Immunmodulatoren und/oder Kortikosteroide können während der Behandlung mit TREMFYA weiter gegeben werden. Bei Patienten, die auf die Behandlung mit TREMFYA angesprochen haben, können die Kortikosteroide entsprechend dem Behandlungsstandard reduziert oder abgesetzt werden.
Wenn eine Dosis vergessen wurde, verabreichen Sie die Dosis so bald wie möglich. Danach die Dosierung zum regulär geplanten Zeitpunkt fortsetzen.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
TREMFYA wurde in dieser Patientenpopulationen nicht untersucht. Es können keine Dosisempfehlungen gegeben werden.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
TREMFYA wurde in dieser Patientenpopulationen nicht untersucht. Es können keine Dosisempfehlungen gegeben werden.
Ältere Patienten
Es wurden keine spezifischen Studien bei älteren Patienten durchgeführt. Die verfügbaren Daten sind begrenzt. Basierend auf populations-pharmakokinetischen Analysen und den verfügbaren Daten wird keine Dosisanpassung bei älteren Patienten empfohlen.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von TREMFYA bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurden nicht untersucht. Es liegen keine Daten vor.
Art der Anwendung
Subkutane Anwendung
TREMFYA ist für die subkutane Injektion bestimmt und soll in das Abdomen oder den Oberschenkel verabreicht werden. Wenn möglich sollten Hautbezirke mit Anzeichen von Psoriasis nicht als Injektionsstelle verwendet werden.
Nach geeigneter Schulung in der Technik der subkutanen Injektion können die Patienten TREMFYA selbst injizieren, wenn ein Arzt bzw. eine Ärztin dies für angemessen erachtet. Jedoch sollte der Arzt bzw. die Ärztin für eine geeignete Nachbeobachtung der Patienten sorgen. Die Patienten sollten angewiesen werden, die vollständige Dosis von TREMFYA gemäss der separat in der Packung beiliegenden «Gebrauchsanweisung» zu injizieren. Für weitere Hinweise zu Vorbereitung und besonderen Vorsichtsmassnahmen bei der Handhabung, siehe «Sonstige Hinweise: Hinweise für die Handhabung».
Intravenöse Infusion (Colitis ulcerosa und Morbus Crohn)
TREMFYA 200 mg Durchstechflasche ist nur zur intravenösen Infusion bestimmt. Die intravenöse Infusion von TREMFYA sollte von qualifiziertem medizinischen Fachpersonal durchgeführt werden. Hinweise zur Vorbereitung siehe «Hinweise für die Handhabung».

Kontraindikationen

Schwere Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
Klinisch relevante aktive Infektionen (z.B. aktive Tuberkulose).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Infektionen
TREMFYA kann das Risiko für Infektionen erhöhen. Bei Patienten mit einer klinisch bedeutsamen aktiven Infektion sollte die Behandlung mit TREMFYA nicht eingeleitet werden, bevor die Infektion abgeklungen oder angemessen behandelt ist.
Infektionen traten in klinischen Studien bei Plaque-Psoriasis (23 % vs. 21 % für Placebo; ≤0,2 % schwere Infektionen in beiden Gruppen), bei Psoriasis-Arthritis (21 % in beiden TREMFYA- und Placebogruppen; ≤0,8 % schwere Infektionen in beiden Gruppen), bei Colitis ulcerosa (14 % in beiden TREMFYA- und Placebogruppen; ≤0,5 % schwere Infektionen in beiden Gruppen) und Morbus Crohn (17 % vs. 19 % für Placebo; ≤0,3 % schwere Infektionen in beiden Gruppen) auf.
Patienten, die in Bezug auf HCV- oder HIV seropositiv waren, solche, die positiv auf eine Hepatitis-B-Infektion getestet wurden, und solche mit chronischen oder rezidivierenden Infektionen in der Vorgeschichte, waren von den klinischen Studien ausgeschlossen.
Patienten unter Behandlung mit TREMFYA sollen angehalten werden, ärztliche Hilfe aufzusuchen, wenn Anzeichen oder Symptome einer klinisch bedeutsamen chronischen oder akuten Infektion auftreten. Wenn ein Patient eine klinisch bedeutsame oder schwerwiegende Infektion entwickelt oder nicht auf die Standardtherapie anspricht, ist der Patient sorgfältig zu überwachen und TREMFYA ist abzusetzen, bis die Infektion abgeklungen ist.
Beurteilung bezüglich Tuberkulose vor der Behandlung
In klinischen Studien entwickelten Patienten mit latenter Tuberkulose (TB), die gleichzeitig mit TREMFYA und mit einer angemessenen TB-Prophylaxe behandelt wurden, keine TB. Vor der Einleitung einer Behandlung mit TREMFYA sind die Patienten bezüglich einer TB-Infektion zu beurteilen. Die Behandlung einer latenten TB ist einzuleiten, bevor TREMFYA verabreicht wird. Patienten, die TREMFYA erhalten, sollten während und nach der Behandlung auf Anzeichen und Symptome einer aktiven TB überwacht werden. TREMFYA darf nicht angewendet werden bei Patienten mit aktiver TB-Infektion. Eine Anti-TB-Therapie vor der Einleitung einer Behandlung mit TREMFYA sollte in Betracht gezogen werden bei Patienten mit der Anamnese einer früheren latenten oder aktiven TB, bei denen ein adäquater Behandlungsverlauf nicht bestätigt werden kann.
Maligne Erkrankungen
Psoriasis-Patienten, die zuvor eine UV-Therapie erhalten haben, sollten vor und während der Behandlung mit TREMFYA gründlich auf das Vorliegen von Hauttumoren untersucht werden.
Begleitende Therapie mit anderen systemischen Immunsuppressiva oder Phototherapie
Die Sicherheit und Wirksamkeit von TREMFYA in Kombination mit Immunsuppressiva, einschliesslich Biologika, oder Phototherapie sind in den klinischen Studien zu Plaque-Psoriasis oder Psoriasis-Arthritis nicht untersucht worden.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von TREMFYA in Kombination mit Biologika oder JAK-Inhibitoren sind in den klinischen Studien zu Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn nicht untersucht worden. Für die zulässigen begleitenden Therapien bei Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn siehe «Klinische Wirksamkeit».
Überempfindlichkeit
Nach Markteinführung wurde über schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen, inklusive Anaphylaxie, berichtet. Einige schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen traten mehrere Tage bis Wochen nach der Behandlung mit Guselkumab auf, einschliesslich Fälle von Urtikaria und Dyspnoe. Wenn eine schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktion auftritt, soll die Verabreichung von TREMFYA umgehend abgebrochen und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.
Immunisierungen
Bevor eine Behandlung mit TREMFYA eingeleitet wird, ist die Durchführung aller nötigen Impfungen gemäss den gegenwärtigen Impfrichtlinien abzuschliessen. Es liegen keine Daten zum Ansprechen und Aufrechterhaltung der Antwort auf Totimpfstoffe vor, die vor oder während einer Therapie mit TREMFYA verabreicht wurden. Lebendvakzine sollen nicht gleichzeitig mit TREMFYA verabreicht werden. Ein genügender zeitlicher Abstand zwischen Impfungen mit Lebendimpfstoffen und dem Beginn der Therapie gemäss den aktuellen Impfrichtlinien zu immunsuppressiven Wirkstoffen ist einzuhalten.
Sachdienliche Informationen zur Anwendung von immunsuppressiven Wirkstoffen mit spezifischen Impfstoffen können auch den jeweiligen Fachinformationen entnommen werden.
Hilfsstoffe
Tremfya, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

In einer Phase-I-Studie bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis waren die nach einer Einzeldosis von Guselkumab beobachteten Veränderungen der systemischen Expositionen (Cmax und AUCinf) gegenüber Midazolam, S-Warfarin, Omeprazol, Dextromethorphan und Koffein klinisch nicht relevant. Dies lässt darauf schliessen, dass Arzneimittelinteraktionen zwischen Guselkumab und Substraten verschiedener CYP-Enzyme (CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP1A2) unwahrscheinlich sind. Eine Dosisanpassung ist bei gleichzeitiger Anwendung von Guselkumab und CYP450-Substraten nicht erforderlich.

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter
Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung und für mindestens 12 Wochen nach der Behandlung wirksame Methoden zur Empfängnisverhütung anwenden.
Schwangerschaft
Es liegen keine Daten zur Anwendung von Guselkumab bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien zeigten keine direkte oder indirekte Toxizität mit Auswirkung auf Schwangerschaft, Embryonalentwicklung, Entwicklung des Fötus, Entbindung oder die postnatale Entwicklung (siehe «Präklinische Daten»). Als Vorsichtsmassnahme soll eine Anwendung von TREMFYA während der Schwangerschaft vermieden werden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Guselkumab in die Muttermilch ausgeschieden wird. Es ist bekannt, dass menschliche IgGs in den ersten Tagen nach der Geburt in die Muttermilch übergehen und bald darauf auf niedrige Konzentrationen absinken; daher kann ein Risiko für das gestillte Kind während dieser Zeit nicht ausgeschlossen werden. Unter Berücksichtigung des Nutzens des Stillens für das Kind und des Nutzens der TREMFYA-Therapie für die Frau, muss entschieden werden, ob die Behandlung mit TREMFYA zu unterbrechen ist oder auf die Einleitung der Therapie verzichtet werden soll. Bezüglich Angaben zum Übergang von Guselkumab in die Muttermilch von Tieren siehe «Präklinische Daten».
Fertilität
Die Auswirkungen von Guselkumab auf die menschliche Fertilität wurden nicht untersucht. Tierexperimentelle Studien zeigten keine direkten oder indirekten schädigenden Auswirkungen auf die Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Das Sicherheitsprofil von TREMFYA basiert auf Daten von Phase-II und Phase-III Studien mit 5926 Patienten, darunter 2711 Patienten mit Plaque-Psoriasis, die mit TREMFYA 100 mg in den Wochen 0 und 4 und danach alle 8 Wochen (q8w) behandelt wurden, 1229 Patienten mit Psoriasis-Arthritis, die entweder mit TREMFYA 100 mg in den Wochen 0 und 4 und danach alle 8 Wochen oder TREMFYA 100 mg alle 4 Wochen behandelt wurden, 897 Patienten mit Colitis ulcerosa und 1089 Patienten mit Morbus Crohn.
4632 Patienten in Phase-II und Phase-III Plaque-Psoriasis-, Psoriasis-Arthritis-, Colitis-ulcerosa- und Morbus-Crohn-Studien waren mindestens 1 Jahr exponiert..
Es liegen keine kontrollierten Phase-III-Sicherheitsdaten von Patienten mit Morbus Crohn und Colitis ulcerosa vor, die länger als 1 Jahr mit Guselkumab behandelt wurden.Die häufigste unerwünschte Arzneimittelwirkung waren Atemwegsinfektionen (18,3 pro 100 Patientenjahre).
Auflistung der unerwünschten Wirkungen
Die unerwünschten Wirkungen aus klinischen Studien und aus Erfahrungen nach Markteinführung sind nachfolgend aufgeführt. Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen basiert auf ihrem Auftreten in kontrollierten und unkontrollierten Abschnitten der klinischen Phase-III Studien bei Psoriasis (VOYAGE 1 und VOYAGE 2), Psoriasis-Arthritis (DISCOVER 1 und DISCOVER 2 mit dem TREMFYA 100 mg q8w Dosierungsschema) und Colitis ulcerosa [QUASAR-Induktionsstudie (QUASAR IS) und QUASAR Erhaltungsstudie (QUASAR MS)] und Morbus Crohn (GALAXI 1, 2 und 3 sowie GRAVITI). Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit pro 100 Patientenjahre gemäss folgender Konvention klassifiziert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Atemwegsinfektionena (18,3 pro 100 Patientenjahre).
Häufig: Herpes-simplex-Infektionenb, Tinea-Infektionenc, Gastroenteritis.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Gelegentlich: Neutrophilenzahl erniedrigt.
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Überempfindlichkeit.
Selten: Anaphylaxieng.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Diarrhö.
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig: Transaminasen erhöhtd
Gelegentlich: Bilirubin erhöht.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes.
Gelegentlich: Urtikaria, Ausschlägef.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Arthralgie.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Reaktionen an der Injektionsstellee.
a Atemwegsinfektionen: Bronchitis, Nasopharyngitis, Pharyngitis, Atemwegsinfektion, Sinusitis, Infektion der oberen Atemwege, COVID-19, Grippe.
b Herpes-simplex-Infektionen: genitaler Herpes, genitaler Herpes simplex, Herpes simplex, Herpesvirus-Infektion, Nasenherpes, oraler Herpes.
c Tinea-Infektionen: Tinea corporis, Tinea cruris, Tinea-Infektion, Tinea manuum, Tinea pedis, Tinea versicolor.
d Transaminasen erhöht: Alaninaminotransferase erhöht, Aspartataminotransferase erhöht, Leberenzym erhöht, Hypertransaminasämie, Leberfunktionstest anomal, Leberfunktionstest erhöht, Transaminasen erhöht, Leberfunktion anomal.
e Reaktionen an der Injektionsstelle: Erythem an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle, Reaktionen an der Injektionsstelle.
f Ausschläge: Ausschlag, erythematöser Hautausschlag, Ausschlag papulös, Ausschlag mit Juckreiz.
g Anaphylaxien: anaphylaktische Reaktion, anaphylaktischer Schock, anaphylaktoide Reaktion, anaphylaktoider Schock, Typ-I-Allergie.
Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
Maligne Erkrankungen
In klinischen Studien mit Morbus Crohn (GALAXI und GRAVITI), wurden während eines Behandlungszeitraums von etwa einem Jahr 3 Fälle (2 Basalzellkarzinome und 1 follikuläres Schilddrüsenkarzinom) versus 0 Fälle von malignen Erkrankungen in Guselkumab- versus Placebo- bzw. Ustekinumab-behandelten Patienten berichtet. Ein Kausalzusammenhang mit Guselkumab ist nicht gesichert, kann jedoch auch nicht sicher ausgeschlossen werden.
Transaminasen, Bilirubin erhöht
In zwei klinischen Phase-III-Studien zu Psoriasis-Arthritis wurde in der mit TREMFYA behandelten Gruppe in der Placebo-kontrollierten Phase erhöhte Transaminasen (einschliesslich Alanin-Aminotransferase (ALT) erhöht, Aspartat-Aminotransferase (AST) erhöht, Leberenzym erhöht, Transaminasen erhöht, Leberfunktionstest anomal, Hypertransaminasämie) als unerwünschte Wirkung häufiger berichtet (8,4 %) als in der Placebogruppe (4,6 %). Über einen Zeitraum von 1 Jahr wurden bei 12,3 % der Patienten, die mit TREMFYA behandelt wurden, unerwünschte Wirkungen mit erhöhten Transaminase-Werten berichtet. In zwei klinischen Phase-III-Studien zur Psoriasis während des Placebo-kontrollierten Zeitraums betrug die Rate der unerwünschten Wirkungen «Transaminasen erhöht» 2,6 % in der mit TREMFYA behandelten Gruppe und 1,9 % in der Placebogruppe. In den meisten Fällen war die Erhöhung der Transaminasen leicht und vorübergehend und führte nicht zum Abbruch der Behandlung.
Basierend auf Laborwerten wurden in zwei klinischen Phase-III-Studien zu Psoriasis-Arthritis in der mit TREMFYA behandelten Gruppe während des Placebo-kontrollierten Zeitraums Erhöhungen des Bilirubins häufiger berichtet (5,8 %) als in der Placebogruppe (2,2 %). Es wurden keine Erhöhungen von mehr als dem 3-fachen der oberen Normgrenze beobachtet. Die Bilirubin-Erhöhungen waren im Allgemeinen nicht mit einem Anstieg des direkten Bilirubins verbunden. Über einen Zeitraum von 1 Jahr wurden bei 6,8 % der Patienten in der mit TREMFYA behandelten Gruppe unerwünschte Wirkungen mit erhöhtem Bilirubin berichtet. Basierend auf Laborwerten betrug in zwei klinischen Phase-III-Studien zur Psoriasis der Anstieg des Bilirubins während des Placebo-kontrollierten Zeitraums 5,1 % in der mit TREMFYA behandelten Gruppe und 5,3 % in der Placebogruppe.
In gepoolten Phase-II/III-Studien zu Colitis ulcerosa wurden bei 0,2 % der mit TREMFYA behandelten Patienten erhöhte ALT-Werte von ≥3x ULN berichtet, verglichen mit 0,3 % in der Placebo-Gruppe. Bei Patienten, die mit TREMFYA behandelt wurden, traten keine erhöhten AST-Werte von ≥3x ULN und keine Gesamt-Bilirubinerhöhungen von ≥2x ULN auf.
In der Erhaltungsstudie zur Colitis ulcerosa bis Woche 44 wurden erhöhte ALT-Werte von ≥3x ULN und < 5x ULN bei 0,4 % der mit TREMFYA behandelten Patienten berichtet, verglichen mit 0,3 % in der Placebo-Gruppe. Zudem wurden bei 0,1 % der mit TREMFYA behandelten Patienten Erhöhungen der ALT-Werte > 5x ULN berichtet, während in der Placebo-Gruppe keine Fälle beobachtet wurden. Gesamt-Bilirubinerhöhungen ≥2x ULN wurden bei 0,6 % der mit TREMFYA behandelten Patienten berichtet, verglichen mit 0,7 % in der Placebo-Gruppe. Es gab keine AST-Erhöhungen ≥3x ULN.
Alle Patienten mit anormalen Ausgangswerten von ALT ≥3x ULN nach der Erhaltungstherapie oder Gesamtbilirubin ≥2x ULN in den Induktions- und Erhaltungsstudien hatten relevante Risikofaktoren.
In gepoolten klinischen Phase-II/III-Studien zu Morbus Crohn wurden im Berichtszeitraum von etwa einem Jahr bei 3,4 % der Patienten in der Behandlungsgruppe mit TREMFYA 200 mg subkutan alle 4 Wochen (q4w) und bei 4,1 % der Patienten in der Behandlungsgruppe mit TREMFYA 100 mg subkutan alle 8 Wochen (q8w) unerwünschte Ereignisse mit erhöhten Transaminasenwerten (einschliesslich ALT erhöht, AST erhöht, Leberenzyme erhöht und Transaminasen erhöht, Leberfunktion anomal, Leberfunktionstest erhöht) berichtet, im Vergleich mit 2,4 % in der Placebogruppe.
In gepoolten klinischen Phase-II/III-Studien zu Morbus Crohn wurden während einem Berichtszeitraum von etwa einem Jahr bei 2,7 % der Patienten in der Behandlungsgruppe mit TREMFYA 200 mg subkutan q4w und bei 2,6 % der Patienten in der Behandlungsgruppe mit TREMFYA 100 mg subkutan q8w erhöhte ALT- oder AST-Werte von ≥3 x ULN berichtet, im Vergleich zu 1,9 % in der Placebogruppe. In den meisten Fällen war der Anstieg der Transaminasen vorübergehend und führte nicht zu einem Abbruch der Behandlung.
In gepoolten klinischen Phase-II/III-Studien zu Morbus Crohn im Berichtszeitraum von etwa einem Jahr, wurden Gesamtbilirubin-Erhöhungen ≥2 x ULN bei 1,7 % der Patienten in der TREMFYA 200 mg SC q4w Behandlungsgruppe und bei 1,7 % der Patienten in der TREMFYA 100 mg SC q8w Behandlungsgruppe im Vergleich zu 0,3 % in der Placebogruppe berichtet. In den meisten Fällen war der Anstieg des Bilirubins vorübergehend und führte nicht zu einem Abbruch der Behandlung.
Anzahl der Neutrophilen verringert
In zwei klinischen Phase-III-Studien zu Psoriasis-Arthritis wurde in der mit TREMFYA behandelten Gruppe in der Placebo-kontrollierten Phase häufiger von einer verringerten Anzahl der Neutrophilen als unerwünschte Wirkung berichtet (0,9 %) als in der Placebogruppe (0 %). Über einen Zeitraum von 1 Jahr wurden bei 0,9 % der Patienten in der mit TREMFYA behandelten Gruppe unerwünschte Wirkungen mit verringerten Anzahl der Neutrophilen berichtet. In den meisten Fällen war die Verringerung der Neutrophilenzahl im Blut leicht und vorübergehend, nicht mit einer Infektion assoziiert und führte nicht zum Abbruch der Behandlung. In zwei klinischen Phase-III-Studien zur Psoriasis wurde während des Placebo-kontrollierten Zeitraums die unerwünschte Wirkung «Neutrophilenzahl erniedrigt» in 0 % in der mit TREMFYA behandelten Gruppe und in 0,2 % in der Placebogruppe beobachtet.
Gastroenteritis
In zwei klinischen Psoriasis-Phase-III-Studien trat Gastroenteritis während der Placebo-kontrollierten Periode in der mit TREMFYA behandelten Gruppe häufiger auf (1,1 %) als in der Placebogruppe (0,7 %). Bis Woche 264 berichteten 5,8 % aller mit TREMFYA behandelten Patienten über Gastroenteritis. Unerwünschte Ereignisse in Form von Gastroenteritis waren nicht schwerwiegend und führten nicht zum Absetzen von TREMFYA bis zu Woche 264.
Die beobachteten Gastroenteritis-Raten waren in klinischen Phase-III-Studien zur Psoriasis-Arthritis während des Placebo-kontrollierten Zeitraums ähnlich hoch wie die in den klinischen Studien zur Psoriasis.
Reaktionen an der Injektionsstelle
In zwei klinischen Psoriasis-Phase-III-Studien traten bis Woche 48 bei 0,7 % der TREMFYA-Injektionen und bei 0,3 % der Placebo-Injektionen Reaktionen an der Injektionsstelle auf. Bis Woche 264 waren 0,4 % der TREMFYA-Injektionen mit Reaktionen an der Injektionsstelle assoziiert. Reaktionen an der Injektionsstelle waren von leichter bis mittelschwerer Ausprägung. Keines der Ereignisse war schwerwiegend und eines führte zum Absetzen von TREMFYA.
In zwei klinischen Phase-III-Studien zur Psoriasis-Arthritis war bis zu Woche 24 die Anzahl der Patienten, die über 1 oder mehrere Reaktionen an der Injektionsstelle berichteten, gering und in der TREMFYA-Gruppe etwas höher als in der Placebo-Gruppe; 5 (1,3 %) Patienten in der TREMFYA-q8w-Gruppe und 1 (0,3 %) Patient in der Placebo-Gruppe. Über 1 Jahr hinweg betrug der Anteil der Patienten, die über 1 oder mehrere Reaktionen an der Injektionsstelle berichteten, 1,6 % in der TREMFYA-q8w-Gruppe.
In der Phase-III Studie zur Erhaltungstherapie bei Colitis ulcerosa bis Woche 44 war der Anteil der Patienten, welche eine oder mehrere Reaktionen an der Injektionsstelle unter TREMFYA berichteten 7,9 % (2,5 % der Injektionen) in der TREMFYA 200 mg q4w Gruppe (TREMFYA wurde als zwei 100 mg Injektionen in der Studie zur Erhaltungstherapie bei Colitis ulcerosa verabreicht) und keine Reaktionen an der Injektionsstelle in der TREMFYA 100 mg q8w Gruppe. Die meisten Reaktionen an der Injektionsstelle waren leicht und keine war schwerwiegend.
In Phase-II und Phase-III klinischen Studien bei Morbus Crohn bis Woche 48 war der Anteil der Patienten, welche eine oder mehrere subkutane Reaktionen an der Injektionsstelle unter TREMFYA berichteten 4,1 % (0,8 % der Injektionen) bei der Behandlungsgruppe, welche eine intravenöse Induktion mit 200 mg TREMFYA und darauffolgend 200 mg subkutan q4w erhielt, und 1,4 % (0,6 % der Injektionen) der Patienten in der 200 mg intravenösen Induktion mit darauffolgend 100 mg subkutan q8w Gruppe. Im Allgemeinen waren die Reaktionen an der Injektionsstelle leicht und keine war schwerwiegend.
In einer Phase-III klinischen Studie bei Morbus Crohn bis Woche 48 war der Anteil der Patienten, welche eine oder mehrere Reaktionen an der Injektionsstelle unter TREMFYA berichteten 7 % (1,3 % der Injektionen) bei der Behandlungsgruppe, welche eine subkutane Induktion mit 400 mg TREMFYA und darauffolgend 200 mg subkutan q4w erhielt, und 4,3 % (0,7 % der Injektionen) der Patienten in der 400 mg subkutane Induktion mit darauffolgend 100 mg subkutan q8w Gruppe. Die meisten Reaktionen an der Injektionsstelle waren leicht und keine war schwerwiegend.
Spezialpopulationen
Ältere Patienten
Colitis ulcerosa
Bei Patienten ≥65 Jahren traten während der placebokontrollierten Induktionsphase häufiger Infektionen in der Guselkumab Gruppe als in der Placebo Gruppe auf (22,5 % gegenüber 9,5 %).
Immunogenität
Plaque-Psoriasis/Psoriasis-Arthritis
Gepoolte Phase-II- und Phase-III-Analysen bei Patienten mit Psoriasis und Psoriasis-Arthritis zeigten, dass während einer bis zu 52-wöchigen Behandlung 5 % (n=145) der mit TREMFYA behandelten Patienten Antikörper gegen das Arzneimittel entwickelten. Von den Patienten, die Antikörper gegen das Arzneimittel entwickelten, hatten ungefähr 8 % (n=12) Antikörper, die als neutralisierend eingestuft wurden, was 0,4 % aller mit TREMFYA behandelten Patienten entspricht. In gepoolten Phase-III-Analysen in bis zu 264 Behandlungswochen entwickelten etwa 15 % der mit TREMFYA behandelten Psoriasis-Patienten Antikörper gegen das Arzneimittel. Von den Patienten, die Antikörper gegen das Arzneimittel entwickelten, hatten etwa 5 % Antikörper, die als neutralisierend eingestuft wurden, was 0,76 % aller mit TREMFYA behandelten Patienten entspricht. Zu den möglichen Auswirkungen von Antikörpern gegen das Arzneimittel auf die Wirksamkeit und Sicherheit sind aufgrund der geringen Häufigkeit einer Immunogenität keine schlüssigen Aussagen möglich.
Colitis ulcerosa
In einer gepoolten Phase-II/III-Analyse (QUASAR) bis Woche 56 (n=501) entwickelten 12 % (n=58) der mit TREMFYA behandelten Patienten Antikörper gegen das Arzneimittel. Von den Patienten, die Antikörper gegen das Arzneimittel entwickelten, wiesen 16 % (n=9) Antikörper auf, die als neutralisierend klassifiziert wurden, was 2 % aller mit TREMFYA behandelten Patienten entspricht. Die meisten Patienten, die positiv auf Antikörper gegen Guselkumab waren, hatten einen niedrigen Titer. Obwohl die Datenmenge aufgrund der geringen Immunogenität bei Colitis ulcerosa begrenzt ist, scheinen Antikörper gegen Guselkumab insgesamt, einschliesslich neutralisierender Antikörper, nicht mit Veränderungen des klinischen Ansprechens oder der Sicherheit verbunden zu sein. Dies basiert auf der Auswertung aller Probanden, die während der Induktions- und/oder Erhaltungstherapie eine beliebige Guselkumab-Dosis erhielten und Antikörper gegen Guselkumab entwickelten.
Morbus Crohn
Unter den 1015 Patienten in den GALAXI und GRAVITI Studien, welche in der Induktionsphase TREMFYA entweder intravenös (IV) oder subkutan (SC) und anschliessend 100 mg SC q8w oder 200 mg SC q4w in der Erhaltungstherapie bekommen hatten, waren 57 (5,6 %) Patienten bis Woche 48 positiv auf Antikörper gegen Guselkumab. Von diesen 57 Patienten waren 5 (8,8 %) positiv auf neutralisierende Antikörper, was 0,5 % (5 von 1015) der Patienten, welche mit Guselkumab behandelt wurden, entspricht.
Die meisten Patienten, die positiv auf Antikörper gegen Guselkumab waren, hatten einen niedrigen Titer. Obwohl die Datenmenge aufgrund der geringen Immunogenität bei Morbus Crohn begrenzt ist, scheinen Antikörper gegen Guselkumab insgesamt, einschliesslich neutralisierender Antikörper, nicht mit Veränderungen des klinischen Ansprechens oder der Sicherheit verbunden zu sein. Dies basiert auf der Auswertung aller Patienten, die während der Induktions- und/oder Erhaltungsphase eine beliebige Guselkumab-Dosis erhielten und Antikörper gegen Guselkumab entwickelten.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Intravenöse Guselkumabdosen von bis zu 1200 mg wie auch subkutane Guselkumabdosen bis zu 400 mg bei einer Einzeldosisvisite wurden in klinischen Studien ohne dosislimitierende Toxizität verabreicht. Im Falle einer Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen und Symptome unerwünschter Wirkungen zu überwachen, und es ist unverzüglich eine geeignete symptomatische Behandlung einzuleiten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L04AC16
Wirkungsmechanismus
Guselkumab ist ein humaner IgG1λ-mAb, der mit hoher Spezifität und Affinität selektiv über die Antigen-Bindungsstelle an das Interleukin-23 (IL-23)-Protein bindet. IL-23 beeinflusst unter anderem die Differenzierung, Expansion und das Überleben von T-Zell-Untergruppen (z.B. Th17-Zellen) und von Untergruppen der angeborenen Immunzellen sowie die Freisetzung entzündungsfördernder Zytokine IL-17A, IL-17F und IL-22. Beim Menschen wurde gezeigt, dass die selektive Blockade von IL-23 die Produktion dieser Zytokine eindämmt.
In In-vitro-Modellen wurde gezeigt, dass Guselkumab die Bioaktivität von IL-23 hemmt, indem es dessen Interaktion mit dem IL-23-Rezeptor an der Zelloberfläche blockiert und somit durch IL-23 vermittelte Signal-, Aktivierungs- und Zytokinkaskaden unterbricht.
Myeloische Zellen, die den Fc-Gamma-Rezeptor 1 (CD64) exprimieren, haben sich bei Psoriasis, Morbus Crohn und Colitis ulcerosa als hauptsächliche Quelle von IL-23 in entzündetem Gewebe erwiesen. Für Guselkumab wurde in vitro die Blockierung von IL-23 und Bindung an CD64 nachgewiesen. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass Guselkumab in der Lage ist, IL-23 an der zellulären Entzündungsstelle zu neutralisieren.
Pharmakodynamik
Plaque-Psoriasis
In der Haut von Patienten mit Plaque-Psoriasis sind die IL-23-Konzentrationen erhöht. Guselkumab bewirkt durch die Inhibition des Zytokin IL-23-Signalwegs klinische Effekte bei Plaque-Psoriasis durch die Modulierung von Genexpressionsmustern in den betroffenen Hautarealen. Diese lokalen Effekte führen zu einer der Reduktion von Epidermisdicke und T-Zell-Dichte. Zusätzlich wurden in Phase-II- und Phase-III-Studien bei Plaque-Psoriasis bei mit Guselkumab behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo reduzierte Serumkonzentrationen von IL-17A, IL-17F und IL-22 beobachtet.
Psoriasis Arthritis
In Phase-III-Studien bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis waren die Serumspiegel der Akuten-Phase-Proteine C-reaktives Protein, Serumamyloid A und IL-6 und Th17 Effektorzytokine IL-17A, IL-17F und IL-22 zu Studienbeginn erhöht. Guselkumab senkte den Gehalt dieser Proteine innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Behandlung. Guselkumab reduzierte den Gehalt dieser Proteine bis Woche 24 im Vergleich zur Baseline und auch zum Placebo weiter.
Klinische Wirksamkeit
Plaque-Psoriasis
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Guselkumab wurde geprüft in vier randomisierten, doppelblinden, Placebo- und/oder aktiv-kontrollierten Phase-III-Studien bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis, die Kandidaten für Phototherapie oder systemische Therapie waren. Zwei Studien (VOYAGE 1 und VOYAGE 2) beurteilten die Wirksamkeit und Sicherheit von Guselkumab versus Placebo und Adalimumab bei 1829 erwachsenen Patienten. In VOYAGE 2 wurde zudem in Woche 28 bei Patienten mit erfolgreichem Ansprechen das Absetzen von Guselkumab und die Wiederbehandlung im Vergleich zur kontinuierlichen Weiterbehandlung untersucht. Patienten, die schon einmal mit Guselkumab oder Adalimumab behandelt worden waren, sowie Patienten mit erythrodermischer Psoriasis, Psoriasis guttata oder pustulöser Psoriasis waren von der Teilnahme an den Studien VOYAGE 1 und VOYAGE 2 ausgeschlossen. Eine weitere Studie (NAVIGATE) beurteilte die Wirksamkeit und Sicherheit von Guselkumab versus Ustekinumab bei 268 erwachsenen Patienten, die ungenügend auf Ustekinumab ansprachen.
In der klinischen Studie (ORION) wurden die Wirksamkeit, Sicherheit, PK, Immunogenität, Anwendbarkeit und Akzeptanz von per Fertigpen abgegebenem Guselkumab beurteilt.
VOYAGE 1 und VOYAGE 2
Patienten, die zu Guselkumab randomisiert wurden, erhielten 100 mg in Woche 0 und 4 und danach alle 8 Wochen bis zu Woche 48 (VOYAGE 1) und Woche 20 (VOYAGE 2). Patienten, die zu Adalimumab randomisiert wurden, erhielten 80 mg in Woche 0 und 40 mg in Woche 1, gefolgt von 40 mg alle 2 Wochen bis zu Woche 48 (VOYAGE 1) bzw. Woche 23 (VOYAGE 2). In beiden Studien erhielten die zu Placebo randomisierten Patienten in Woche 16, 20 und danach alle 8 Wochen 100 mg Guselkumab. In der VOYAGE 1 erhielten alle Patienten, einschliesslich derer, die in Woche 0 in die Adalimumab-Gruppe randomisiert worden waren, in Woche 52 und danach alle 8 Wochen unverblindet 100 mg Guselkumab. In VOYAGE 2 wurden Patienten, die in Woche 0 zu Guselkumab randomisiert worden waren und in Woche 28 eine Verbesserung des Psoriasis Area and Severity Index (PASI) von mindestens 90 % (PASI-90-Ansprechen) erreichten, erneut randomisiert: entweder zur Fortsetzung der Behandlung mit Guselkumab alle 8 Wochen (Erhaltungstherapie) oder zur Gabe von Placebo (Absetzen). Die Patienten in der letzten Gruppe (erneute Randomisierung nach Placebo) wurden nach Verlust von mindestens 50 % ihrer PASI-Verbesserung in Woche 28 erneut mit Guselkumab behandelt (Dosierung zum Zeitpunkt der erneuten Behandlung sowie 4 Wochen später und danach alle 8 Wochen). Patienten ohne PASI-90-Ansprechen aus der Guselkumab-Gruppe setzten die Behandlung mit Guselkumab fort. Bei Patienten, die zu Adalimumab randomisiert worden waren und in Woche 28 ein PASI-90-Ansprechen aufwiesen, wurde die Behandlung abgesetzt und die Behandlung mit Guselkumab eingeleitet, wenn in Woche 28 ein Verlust der PASI-Verbesserung um mindestens 50 % festgestellt wurde. Patienten, die in Woche 0 in die Adalimumab-Gruppe randomisiert worden waren und PASI90-Non-Responder waren, erhielten in den Wochen 28, 32 und danach alle 8 Wochen Guselkumab. Alle Teilnehmer erhielten ab Woche 76 alle 8 Wochen unverblindet Guselkumab.
Die Krankheits-Charakteristika bei Baseline der Studienpopulationen in VOYAGE 1 und 2 waren vergleichbar: im Mittel betrug der Anteil der betroffenen Körperoberfläche (BSA) 22 % bzw. 24 %, der mediane Baseline-PASI-Score betrug 19 in beiden Studien, der Baseline-IGA-Score (Investigator's Global Assessment, Gesamtbeurteilung durch den Prüfarzt) war «mittelschwer» bzw. «schwer» bei 74,6 % und 75,5 % bzw. 25,1 % und 24,5 % der Patienten. 19 % bzw. 18 % der Patienten hatten eine Vorgeschichte einer Psoriasis-Arthritis.
Von allen in VOYAGE 1 und 2 aufgenommenen Patienten hatten 32 % bzw. 29 % vorher noch nie eine konventionelle systemische Therapie und auch keine Biologika-Therapie erhalten; 54 % bzw. 57 % hatten vorher schon Phototherapie und 62 % bzw. 64 % schon eine konventionelle systemische Therapie erhalten. In beiden Studien hatten 21 % der Patienten vorher schon eine Biologika-Therapie erhalten; diese umfassten 11 %, die mindestens einen Anti-Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α)-Wirkstoff, und rund 10 %, die einen Anti-IL-12/IL-23-Wirkstoff erhalten hatten.
Eine Begleitbehandlung mit einer topischen oder systemischen Therapie oder Phototherapie gegen Psoriasis war in der Studie nicht zulässig.
Die Wirksamkeit von Guselkumab wurde beurteilt in Bezug auf den Gesamtbefall der Haut, dem lokalisierten Befall der Kopfhaut, Hände, Füsse und Nägel sowie in Bezug auf die Lebensqualität. Die ko-primären Endpunkte in VOYAGE 1 und 2 waren der Prozentsatz von Patienten, die in Woche 16 einen IGA-Score «abgeheilt» oder «minimal» (IGA 0/1) bzw. ein PASI-90-Ansprechen erreichten Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 1).
Effekte auf die Hautsymptomatik
Die Behandlung mit Guselkumab bewirkte signifikante Verbesserungen der Parameter für die Krankheitsaktivität im Vergleich zu Placebo in Woche 16, und im Vergleich zu Adalimumab in Woche 16 bis 48. Die wichtigsten Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 1 unten aufgeführt.
Tabelle 1: Zusammenfassung des klinischen Ansprechens in VOYAGE 1 und VOYAGE 2

Es wurden auch Verbesserungen bei Nagel-Psoriasis, Befall der Kopfhaut und palmoplantaren Befall beobachtet, die in Woche 16 im Vergleich zu Placebo statistisch signifikant überlegen waren.
Ansprechen im Lauf der Zeit
Guselkumab zeigte eine schnell einsetzende Wirksamkeit, mit einer signifikant höheren prozentualen Verbesserung des PASI im Vergleich zu Placebo schon in Woche 2 (p <0,001); der Unterschied erreichte ein Maximum um Woche 20 (VOYAGE 1 und 2) und blieb bis Woche 48 (VOYAGE 1) erhalten.
Abbildung 1: Prozentsatz von Patienten, die bis Woche 48 ein PASI-90-Ansprechen erreichten, aufgegliedert nach Visite (Patienten randomisiert in Woche 0) in VOYAGE 1

In der VOYAGE 1 blieb das PASI-90-Ansprechen bei Patienten unter fortlaufender Behandlung mit Guselkumab in der unverblindeten Phase von Woche 52 bis Woche 252 erhalten. Bei Patienten, die in Woche 0 in die Adalimumab-Gruppe randomisiert worden waren und in Woche 52 auf Guselkumab umgestellt wurden, erhöhte sich das PASI90-Ansprechen von Woche 52 bis einschliesslich Woche 76 und blieb bis Woche 252 erhalten.
Der Nachweis für die Wirksamkeit und Sicherheit von Guselkumab wurde unabhängig von Alter, Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit, Körpergewicht, Plaquelokalisation, PASI-Baseline-Schweregrad, gleichzeitig bestehender Psoriasis-Arthritis und vorheriger Behandlung mit einem Biologikum erbracht. Guselkumab war wirksam bei Patienten ohne frühere konventionelle systemische Therapie, bei Patienten ohne frühere Biologika-Therapie und bei Patienten mit früherer Biologika-Exposition.
Absetzen der Therapie und anschliessende Wiederaufnahme der Therapie
In VOYAGE 2 erreichten 88,6 % der Patienten, die eine Guselkumab-Erhaltungstherapie erhielten, in Woche 48 ein PASI-90-Ansprechen, verglichen mit 36,8 % der Patienten, bei denen in Woche 28 die Behandlung abgesetzt worden war (p <0,001). Ein Verlust des PASI-90-Ansprechens wurde schon 4 Wochen nach Absetzen der Guselkumab-Behandlung bei einer medianen Zeitspanne bis zum Verlust des PASI-90-Ansprechens von ungefähr 15 Wochen beobachtet. Von den Patienten, bei denen die Behandlung beendet und anschliessend wieder mit Guselkumab begonnen wurde, hatten 80 % bei der Beurteilung 20 Wochen nach Beginn der Wiederbehandlung eine PASI90-Remission erzielt. In der VOYAGE 2 erzielten von 95 Patienten, die randomisiert Guselkumab erhielten und kein PASI90-Ansprechen in Woche 28 erzielten, 36 % bzw. 41 % ein PASI90-Ansprechen nach 20- bzw. 44-wöchiger Weiterbehandlung mit Guselkumab.
Behandlungsergebnisse in Bezug auf einzelne Krankheitsregionen
In den Studien VOYAGE 1 und VOYAGE 2 wurden bei Patienten unter Behandlung mit Guselkumab in Woche 16 signifikant stärkere Verbesserungen des Befalls der Kopfhaut (ss-IGA), des Befalls der Hände und Füsse (hf-PGA) und des Befalls der Nägel (NAPSI, f-PGA) festgestellt als bei den Patienten in der Placebogruppe.
Gesundheitsbezogene Lebensqualität/von Patienten berichtete Ergebnisse
In VOYAGE 1 und 2 zusammen wurden bei Guselkumab-Patienten signifikant grössere Verbesserungen bei der gesundheitsbezogenen Lebensqualität gemäss Dermatology Life Quality Index (DLQI) und bei den von Patienten berichteten Psoriasis-Symptomen (Juckreiz, Schmerzen, Brennen, Stechen und Spannen der Haut) und Anzeichen (Hauttrockenheit, Risse, Schuppung, Hautablösung oder Abblättern, Rötung und Bluten) gemäss dem Tagebuch Psoriasis Symptoms and Signs Diary (PSSD) beobachtet, verglichen mit Placebo-Patienten in Woche 16.
NAVIGATE
Die Studie NAVIGATE untersuchte die Wirksamkeit von Guselkumab bei Patienten, die in Woche 16 ungenügend auf Ustekinumab angesprochen hatten (d.h. die kein Ansprechen der Qualität «abgeheilt» oder «minimal» erreichten, definiert als IGA ≥2). Die Patienten durften keine frühere Vortherapie mit Guselkumab und/oder Ustekinumab erhalten haben. Alle Patienten erhielten unverblindet Ustekinumab in Woche 0 und 4. In Woche 16 wurden 268 Patienten mit einem IGA-Score ≥2 randomisiert: entweder zur Weiterführung der Ustekinumab-Behandlung alle 12 Wochen oder zur Einleitung der Guselkumab-Behandlung in Woche 16, 20 und danach alle 8 Wochen. Die Charakteristika bei Baseline für die randomisierten Patienten waren ähnlich wie die in VOYAGE 1 und 2 beobachteten.
12 Wochen nach der Randomisierung wies ein höherer Anteil von Guselkumab-Patienten als Ustekinumab-Patienten einen IGA-Score 0/1 und Verbesserung von ≥2 Skalenstufen (31,1 % vs. 14,3 %, p = 0,001) und ein PASI-90-Ansprechen (48 % vs. 23 %, p <0,001) auf. Zum Wechsel in umgekehrter Richtung von Guselkumab zu Ustekinumab sind keine Daten verfügbar.
ORION
In der ORION-Studie wurden die Wirksamkeit, Sicherheit, PK, Immunogenität, Anwendbarkeit und Akzeptanz von per Fertigpen abgegebenem Guselkumab beurteilt. In dieser Studie wurden 78 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaques Psoriasis randomisiert, um entweder TREMFYA (100 mg in den Wochen 0 und 4 und danach alle 8 Wochen) oder ein Placebo zu erhalten. Die Studienpopulation in der ORION Studie war vergleichbar mit der Studienpopulation in VOYAGE 1 und 2. Die Wirksamkeit, gemessen an IGA-Score (0,1) und PASI 90 in Woche 16 war in den drei Studien ORION, VOYAGE 1 und 2 vergleichbar. Die Patientenakzeptanz und sichere Anwendung des Pens wurden belegt.
ECLIPSE
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Guselkumab wurde auch in einer Doppelblindstudie im Vergleich zu Secukinumab untersucht. Die Patienten erhielten randomisiert Guselkumab (N = 534; 100 mg in den Wochen 0, 4 und danach alle 8 Wochen) oder Secukinumab (N = 514; 300 mg in den Wochen 0, 1, 2, 3, 4 und danach alle 4 Wochen). Die letzte Dosisgabe erfolgte in beiden Behandlungsgruppen in Woche 44.
Guselkumab war in Bezug auf den primären Endpunkt des PASI90-Ansprechens in Woche 48 gegenüber Secukinumab überlegen (84,5 % gegenüber 70,0 %, p < 0,001).
Psoriasis-Arthritis (PsA)
Es wurde gezeigt, dass Guselkumab Anzeichen und Symptome, die körperliche Funktion und die gesundheitsbezogene Lebensqualität verbessert.
DISCOVER 1 und DISCOVER 2
In zwei randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase-III-Studien (DISCOVER 1 und DISCOVER 2) wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Guselkumab im Vergleich zu einem Placebo bei erwachsenen Patienten mit aktiver PsA (≥3 geschwollene und ≥3 druckempfindliche Gelenke und eine Konzentration des C-reaktiven Proteins (CRP) von ≥0,3 mg/dl in der DISCOVER 1 sowie ≥5 geschwollene und ≥5 druckempfindliche Gelenke und eine CRP-Konzentration von ≥0,6 mg/dl in der DISCOVER 2) trotz Anwendung einer Therapie mit einem konventionellen synthetischen (cs) DMARD, Apremilast oder einem nichtsteroidalen Antirheumatikum bewertet. Die Patienten in diesen Studien hatten eine diagnostizierte PsA auf Basis der Klassifikationskriterien für Psoriasis-Arthritis [CASPAR]) mit einer medianen Dauer von 4 Jahren. In beiden Studien waren Patienten mit verschiedenen Unterformen von PsA aufgenommen worden, einschliesslich polyartikulärer Arthritis ohne Vorliegen von Rheumaknoten (40 %), Spondylitis mit peripherer Arthritis (30 %), asymmetrischer peripherer Arthritis (23 %), Einbeziehung der distalen Interphalangealgelenke (7 %) und Arthritis mutilans (1 %). Aufgrund der wenigen Studienpatienten mit Arthritis mutilans (N=6) sind schlüssige Aussagen zur Wirksamkeit und Sicherheit zu dieser Subgruppe nicht möglich. Bei über 65 % und 42 % der Patienten lag zu Beginn der Studie eine Enthesitis bzw. Daktylitis vor, und bei über 75 % der Patienten waren ≥3 % der Körperoberfläche (BSA) von der Psoriasis betroffen. In den Studien DISCOVER 1 und DISCOVER 2 wurden 381 bzw. 739 Patienten bewertet, die eine Behandlung mit 100 mg Guselkumab in Woche 0 und 4 und danach alle 8 Wochen (q8w) oder mit 100 mg Guselkumab q4w oder Placebo erhielten. In Woche 24 erhielten die Patienten, welche Placebo bekamen, Guselkumab 100 mg alle vier Wochen in beiden Studien. Ungefähr 58 % der Patienten in beiden Studien erhielten kontinuierlich stabile Dosen von MTX (≤25 mg/Woche).
In beiden Studien war bei über 90 % der Patienten vorgängig bereits ein csDMARD angewendet worden. In der Studie DISCOVER 1 hatten 31 % der Patienten vorgängig eine biologische Anti-TNFα-Behandlung erhalten. In der Studie DISCOVER 2 war keiner der Patienten vorgängig mit einem Biologikum behandelt worden.
Anzeichen und Symptome
Die Behandlung mit Guselkumab hatte in Woche 24 im Vergleich zu Placebo zu signifikanten Verbesserungen der Indikatoren für die Krankheitsaktivität geführt. Der primäre Endpunkt in beiden Studien war der prozentuale Anteil der Patienten mit einem American College of Rheumatology (ACR)20-Ansprechen in Woche 24. Zwischen den Erhaltungstherapien mit Guselkumab 100 mg alle 4 Wochen bzw. alle 8 Wochen waren betreffend Wirksamkeit keine klinisch relevanten Unterschiede erkennbar. In Tabelle 2 sind die wichtigsten Wirksamkeitsergebnisse gezeigt.
Tabelle 2: Klinisches Ansprechen in der DISCOVER 1 und der DISCOVER 2

Bei Patienten mit aktiver PsA mit ≥3 % BSA-Psoriasis-Beteiligung und einem IGA-Score ≥2 zu Studienbeginn wurden in der Guselkumab-q8w-Gruppe im Vergleich zu Placebo signifikante Verbesserungen der Hautkrankheit beobachtet, ähnlich wie in den Psoriasis-Studien VOYAGE 1 und VOYAGE 2.
Ansprechen im Zeitverlauf
In der Studie DISCOVER 2 wurde in beiden Guselkumab-Gruppen bereits in Woche 4 im Vergleich zu Placebo ein stärkeres ACR20-Ansprechen festgestellt, und der Behandlungsunterschied verstärkte sich im Zeitverlauf bis zum Ende der Woche 24 (Abbildung. 2).
Abbildung. 2: ACR20-Ansprechen nach Besuch bis zum Ende der Woche 24 in der DISCOVER 2

In der Studie DISCOVER 2 wurde bei Patienten, die zu Woche 24 eine kontinuierliche Behandlung mit Guselkumab erhielten, das ACR-20-Ansprechen von Woche 24 bis Woche 52 aufrechterhalten. Bei Patienten, die zu Woche 52 eine kontinuierliche Behandlung mit Guselkumab erhielten, wurde das ACR-20-Ansprechen von Woche 52 bis Woche 100 aufrechterhalten
Das in den Guselkumab-Gruppen festgestellte Ansprechen war ähnlich, unabhängig von der begleitenden Anwendung eines csDMARD, einschliesslich MTX (DISCOVER 1 und 2). Darüber hinaus ergaben sich bei der Untersuchung von Alter, Geschlecht, Ethnie, Körpergewicht und vorgängiger csDMARD-Anwendung (DISCOVER 1 und 2) und vorgängiger Anwendung von biologischen Anti-TNFα (DISCOVER 1) keine Unterschiede zwischen diesen Teilgruppen hinsichtlich des Ansprechens auf Guselkumab.
Das klinische Ansprechen wurde bis zur 52. Woche in DISCOVER 1 und bis zur 100. Woche in DISCOVER 2 aufrechterhalten, wie die Ansprechraten nach ACR 20/50/70 und DAS 28 (CRP) zeigen.
Es gab zu wenige PsA-Patienten mit Arthritis mutilans, um eine aussagekräftige Beurteilung zu machen.
In den Studien DISCOVER 1 und 2 zeigten sich Verbesserungen in allen Komponenten der ACR-Scores, einschliesslich der Schmerzbewertung durch die Patienten.
Die Beurteilung von Daktylitis und Enthesitis wurde auf der Grundlage gepoolter Daten der Patienten mit einer Daktylitis bzw. Enthesitis aus den Studien DISCOVER 1 und 2 durchgeführt (N=160 bzw. 230). Der Anteil der Teilnehmer mit Daktylitis zur Baseline und abgeklungener Daktylitis in Woche 24 war in den mit Guselkumab q8w behandelten Gruppen grösser (59,4 %, nominal p<0,001 als bei Placebo-Gabe (42,2 %). Der Anteil der Teilnehmer mit Enthesitis zur Baseline und abgeklungener Enthesitis in Woche 24 war in den mit Guselkumab q8w Gruppe grösser (49,6 %, nominal p<0,001) als bei Placebo-Gabe (29,4 %). In Woche 52 wurden in der Guselkumab-q8w-Gruppe das Abklingen der Dactylitis (81,2 %) und das Abklingen der Enthesitis (62,7 %) aufrechterhalten. In DISCOVER 2 wurde das Abklingen der Daktylitis und das Abklingen der Enthesitis bis Woche 100 aufrechterhalten.
Radiographisches Ansprechen
In der Studie DISCOVER 2 wurde die Hemmung der Progression der Strukturschädigung radiographisch gemessen und als Veränderung des modifizierten van der Heijde-Sharp (vdH-S)-Scores gegenüber dem Baseline-Wert dargestellt. In Woche 24 zeigte die Guselkumab-q8w-Gruppe numerisch weniger Progression als Placebo (kleinste quadratische Mittelwertänderung (Least square mean change) gegenüber dem Ausgangswert von 0,52 bzw. 0,95, p=0,068). In Woche 52 bzw. in Woche 100 betrug die mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für die Guselkumab-q8w-Gruppe 0,97 bzw. 1,5.
Körperliche Funktion und gesundheitsbezogene Lebensqualität
In den Studien DISCOVER 1 und 2 zeigten mit Guselkumab behandelte Patienten in Woche 24 bei Beurteilung anhand des Fragebogens zur Beurteilung der Gesundheit-Behinderungsindex (Health Assessment Questionnaire-Disability Index, HAQ-DI) eine signifikante Verbesserung (p<0,001) der körperlichen Funktion im Vergleich zu Placebo. Die Verbesserungen des HAQ-DI wurden von Woche 24 bis Woche 52 in DISCOVER 1 und bis Woche 100 in DISCOVER 2 beibehalten.
Colitis ulcerosa (CU)
Die Wirksamkeit und Sicherheit von TREMFYA wurden in zwei multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase-III-Studien (QUASAR-Induktionsstudie und QUASAR-Erhaltungsstudie) bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa untersucht, die auf Kortikosteroide, konventionelle Immunmodulatoren, Biologika-Therapie (TNF-Blocker, Vedolizumab) und/oder einen Januskinase (JAK)-Inhibitor ungenügend oder nicht ansprachen bzw. diese nicht vertrugen. Darüber hinaus wurden Wirksamkeit und Sicherheit von TREMFYA in einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase-IIb-Studie zur Ermittlung der Induktionsdosis (QUASAR-Studie zur Ermittlung der Induktionsdosis) bewertet.
Die Krankheitsaktivität wurde mit dem modifizierten Mayo-Score (mMS) bewertet, einem 3-Komponenten-Mayo-Score (0–9), der aus der Summe der folgenden Subscores (0 bis 3 für jeden Subscore) besteht: Stuhlfrequenz (SFS), rektale Blutungen (RBS) und Ergebnisse einer zentral überprüften Endoskopie (ES). Mittelschwere bis schwere aktive Colitis ulcerosa wurde definiert als ein mMS zwischen 5 und 9, ein RBS >1 und ein ES von 2 (definiert durch markiertes Erythem, fehlendes Gefässmuster, Friabilität und/oder Erosionen) oder ein ES von 3 (definiert durch spontane Blutungen und Ulzerationen).
QUASAR-Induktionsstudie: QUASAR IS
In der Induktionsstudie QUASAR IS wurden die Patienten in einem Verhältnis von 3:2 randomisiert und erhielten entweder TREMFYA 200 mg oder Placebo als intravenöse Infusion in den Wochen 0, 4 und 8.31 Insgesamt wurden 701 Patienten untersucht.32 Bei Studienbeginn betrug der mediane mMS 7, wobei 35,5 % der Patienten bei Studienbeginn einen mMS von 5 bis 6, und 64,5 % einen mMS von 7 bis 9 aufwiesen. 67,9 % der Patienten hatten bei Studienbeginn einen ES von 3. Das mediane Alter betrug 39 Jahre (von 18 bis 79 Jahren), 43,1 % waren weiblich und 72,5 % waren Weisse, 21,4 % Asiaten, 1 % Schwarze, 0,1 % indigene Einwohner Amerikas oder Alaskas und 0,1 % gehörten verschiedenen ethnischen Gruppen an.
Die eingeschlossenen Patienten durften stabile Dosen von oralen Aminosalicylaten, Methotrexat, 6-MP, AZA und/oder oralen Kortikosteroiden einnehmen. Bei Behandlungsbeginn erhielten 72,5 % der Patienten Aminosalicylate, 20,8 % der Patienten Immunmodulatoren (MTX, 6-MP oder AZA) und 43,1 % der Patienten Kortikosteroide. Begleitende Therapien mit Biologika oder JAK-Inhibitoren waren nicht zulässig.
Insgesamt hatte bei 49,1 % der Patienten zuvor eine Behandlung mit mindestens einem Biologikum und/oder einen JAK-Inhibitor versagt. Von diesen Patienten hatten 88 %, 54 % und 18 % zuvor auf eine Behandlung mit einem TNF-Blocker, Vedolizumab bzw. einem JAK-Inhibitor nicht angesprochen. 47 % hatten auf 2 oder mehr dieser Therapien nicht angesprochen. Insgesamt 48,4 % der Patienten waren noch nie mit Biologika oder JAK-Inhibitoren behandelt worden, und 2,6 % hatten zuvor bereits eine Biologika-Therapie oder einen JAK-Inhibitor erhalten und auf diese auch angesprochen.
Der primäre Endpunkt war die klinische Remission, definiert durch den mMS in Woche 12. Zu den sekundären Endpunkten in Woche 12 gehörten symptomatische Remission, endoskopische Heilung (endoskopische Verbesserung), klinisches Ansprechen, histologisch-endoskopische Schleimhautheilung (histologisch-endoskopische Schleimhautverbesserung), Verbesserung von Ermüdungssymptomen und IBDQ-Remission (siehe Tabelle 3).
In Woche 12 waren in der mit TREMFYA behandelten Gruppe signifikant mehr Patienten in klinischer Remission als in der Placebo-Gruppe.
Tabelle 3: Anteil der Patienten, die in der Studie QUASAR IS in Woche 12 die Wirksamkeitsendpunkte erreichten

Erhaltungsstudie QUASAR MS
In der Erhaltungsstudie (QUASAR MS) wurden 568 Patienten untersucht, die ein klinisches Ansprechen in Woche 12 nach der intravenösen Gabe von TREMFYA während der QUASAR-IS-Studie oder der QUASAR-Induktions-Dosisfindungsstudie erreichten. Diese Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder eine subkutane Erhaltungstherapie mit TREMFYA 100 mg alle 8 Wochen, TREMFYA 200 mg alle 4 Wochen oder Placebo für 44 Wochen.
Der primäre Endpunkt war die klinische Remission, definiert durch den mMS in Woche 44. Die sekundären Endpunkte in Woche 44 umfassten unter anderem symptomatische Remission, endoskopische Heilung (endoskopische Verbesserung), kortikosteroidfreie klinische Remission, histologisch-endoskopische Schleimhautheilung (histologisch-endoskopische Schleimhautverbesserung), Verbesserung von Ermüdungssymptomen und IBDQ-Remission (siehe Tabelle 4).
In Woche 44 waren in beiden mit TREMFYA behandelten Gruppen signifikant mehr Patienten in klinischer Remission als in der Placebo-Gruppe.
Tabelle 4: Anteil der Patienten, die in Woche 44 in der Studie QUASAR MS die Wirksamkeitsendpunkte erreichten

In den Studien QUASAR IS und QUASAR MS wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von TREMFYA unabhängig von Alter, Geschlecht, Hautfarbe, Körpergewicht und früherer Behandlung mit einem Biologikum oder einem JAK-Inhibitor durchgängig nachgewiesen. TREMFYA war wirksam bei Patienten, die noch nie mit einem Biologikum und/oder JAK-Inhibitor behandelt wurden, sowie bei Patienten, bei denen zuvor die Behandlung mit einem Biologikum oder JAK-Inhibitor versagt hatte.
Dosierungsrelevante Subgruppenergebnisse
In der Studie QUASAR MS zeigten Patienten mit hoher inflammatorischer Belastung nach Abschluss der Induktionsbehandlung einen zusätzlichen Nutzen durch TREMFYA 200 mg subkutan alle 4 Wochen im Vergleich zu 100 mg subkutan alle 8 Wochen. Bei Patienten mit einem CRP-Spiegel von >3 mg/l wurden nach Abschluss der Induktionsphase für die folgenden Endpunkte in Woche 44 klinisch bedeutsame numerische Unterschiede zwischen den beiden TREMFYA-Dosisgruppen beobachtet: Klinische Remission (48 % bei 200 mg alle 4 Wochen vs. 30 % bei 100 mg alle 8 Wochen), Aufrechterhaltung der klinischen Remission (88 % bei 200 mg alle 4 Wochen vs. 50 % bei 100 mg alle 8 Wochen), kortikosteroidfreie klinische Remission (46 % bei 200 mg alle 4 Wochen vs. 30 % bei 100 mg alle 8 Wochen), endoskopische Heilung (endoskopische Verbesserung) (52 % bei 200 mg alle 4 Wochen vs. 35 % bei 100 mg alle 8 Wochen) und histologisch-endoskopische Schleimhautheilung (histologisch-endoskopische Schleimhautverbesserung) (46 % bei 200 mg alle 4 Wochen vs. 29 % bei 100 mg alle 8 Wochen).
Wirksamkeit nach Verlust des Ansprechens auf TREMFYA
Neunzehn Patienten, die alle 8 Wochen 100 mg TREMFYA subkutan erhielten und bei denen zwischen Woche 8 und 32 der Studie QUASAR MS ein erster Verlust des Ansprechens (10 %) auftrat, erhielten verblindete TREMFYA-Dosierungen mit 200 mg TREMFYA subkutan alle 4 Wochen, und 11 dieser Patienten (58 %) erreichten ein symptomatisches Ansprechen und 5 Patienten (26 %) erreichten nach 12 Wochen eine symptomatische Remission.
Morbus Crohn
Die Wirksamkeit und Sicherheit von TREMFYA wurden in drei Studien bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerem bis schwerem aktivem Morbus Crohn untersucht, die auf orale Kortikosteroide, konventionelle Immunmodulatoren (AZA, 6-MP, MTX) und/oder eine Biologika-Therapie (TNF-Blocker oder Vedolizumab) nur unzureichend oder gar nicht ansprachen oder diese nicht vertrugen. Dabei handelte es sich um zwei identisch konzipierte 48-wöchige multizentrische, randomisierte, doppelblinde, Placebo- und Biologikum (Ustekinumab)-kontrollierte Parallelgruppenstudien (intravenöse Induktion und subkutane (SC) Erhaltungstherapie: GALAXI 2 und GALAXI 3 [NCT03466411]) sowie eine 48-wöchige multizentrische, randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Parallelgruppenstudie (subkutane (SC) Induktion und subkutane (SC) Erhaltung: GRAVITI [NCT05197049]). Alle drei Studien hatten ein «Treat-Through»-Studiendesign: Patienten, die auf TREMFYA randomisiert wurden, behielten diese Behandlungszuweisung während der gesamten Studiendauer bei.
Studien GALAXI 2 und GALAXI 3
In den Studien GALAXI 2 und GALAXI 3 war mittelschwerer bis schwerer aktiver Morbus Crohn definiert durch einen Crohn's Disease Activity Index (CDAI) von ≥220 und ≤450 sowie einen Simple Endoscopic Score for CD (SES-CD) von ≥6 (oder ≥4 bei Patienten mit isolierter Erkrankung des Ileums).
In den Studien GALAXI 2 und GALAXI 3 wurden die Patienten in einem Verhältnis von 2:2:2:1 in die folgenden Gruppen randomisiert: TREMFYA 200 mg als intravenöse Induktion in den Wochen 0, 4 und 8, gefolgt von subkutaner Erhaltungstherapie mit TREMFYA 200 mg alle 4 Wochen, TREMFYA 200 mg als intravenöse Induktion in den Wochen 0, 4 und 8, gefolgt von subkutaner Erhaltungstherapie mit TREMFYA 100 mg alle 8 Wochen, eine aktive Kontrollgruppe mit einem Biologikum (Ustekinumab) sowie eine Placebo-Gruppe. Patienten, die nicht auf Placebo ansprachen, erhielten ab Woche 12 zur Kontrolle ebenfalls das Biologikum.
Insgesamt wurden 1021 Patienten ausgewertet: N = 508 in GALAXI 2 und N = 513 in GALAXI 3. Das mediane Alter lag bei 34 Jahren (von 18 bis 83 Jahren), 42,4 % waren weiblich und 74,3 % waren Weisse, 21,3 % Asiaten und 1,5 % Schwarze bzw. Afroamerikaner.
In der Studie GALAXI 2 hatte bei 52,8 % der Patienten zuvor eine Behandlung mit mindestens einem Biologikum versagt, 41,9 % hatten noch nie ein Biologikum erhalten und 5,3 % hatten zuvor ohne Versagen ein Biologikum erhalten. Zu Beginn der Studie erhielten 37,4 % der Patienten orale Kortikosteroide und 29,9 % der Patienten konventionelle Immunmodulatoren. Patienten, die orale Kortikosteroide erhielten, wurden vom Beginn bis zur Woche 12 stabil gehalten. Ab Woche 12 wurde ein obligatorisches Tapering durchgeführt, ausser wenn es medizinisch nicht durchführbar war.
In der Studie GALAXI 3 hatte bei 51,9 % der Patienten zuvor eine Behandlung mit mindestens einem Biologikum versagt, 41,5 % hatten noch nie ein Biologikum erhalten und 6,6 % hatten zuvor ohne Versagen ein Biologikum erhalten. Zu Beginn der Studie erhielten 36,1 % der Patienten orale Kortikosteroide und 30,2 % der Patienten konventionelle Immunmodulatoren.
Bei GALAXI 2 und GALAXI 3 waren die kombinierten co-primären Endpunkte (1) klinisches Ansprechen in Woche 12 und klinische Remission in Woche 48 bzw. (2) klinisches Ansprechen in Woche 12 und endoskopisches Ansprechen in Woche 48, jeweils im Vergleich zu Placebo (Tabelle 5). Zu den sekundären Endpunkten gehörten klinische und endoskopische Kurzzeit- und Langzeitergebnisse (Woche 12 bzw. bis Woche 48), jeweils im Vergleich zu Placebo (Tabellen 6 und 7). Für die kombinierten Endpunkte in GALAXI 2 und GALAXI 3 mussten die Patienten jeweils beide Komponenten des Endpunkts erreichen.
Tabelle 5: Anteil der Patienten, die bei GALAXI 2 und GALAXI 3 die primären Wirksamkeitsendpunkte erreichten

Tabelle 6: Anteil der Patienten, die bei GALAXI 2 und GALAXI 3 die kurzfristigen Wirksamkeitsendpunkte erreichten

Tabelle 7 Anteil der Patienten, die bei GALAXI 2 und GALAXI 3 die langfristigen Wirksamkeitsendpunkte erreichten

Dosierungsrelevante Subgruppenergebnisse
In den gepoolten GALAXI-Phase-III-Studien zeigte sich bei Patienten mit einer hohen inflammatorischen Belastung nach Abschluss der Induktionsbehandlung ein zusätzlicher Nutzen von TREMFYA 200 mg subkutan alle 4 Wochen im Vergleich zu 100 mg subkutan alle 8 Wochen. Bei Patienten mit einem CRP-Spiegel von >5 mg/l nach Abschluss der Induktionsbehandlung wurde ein klinisch relevanter, numerischer Unterschied von 14 bis 17 Prozentpunkten in Bezug auf die klinische Remission in Woche 48 zwischen den beiden Dosisgruppen von TREMFYA (100 mg subkutan alle 8 Wochen: 54 % vs. 200 mg subkutan alle 4 Wochen: 71,0 %) und hinsichtlich des endoskopisches Ansprechens in Woche 48 (100 mg subkutan alle 8 Wochen: 36 % vs. 200 mg subkutan alle 4 Wochen: 50 %) festgestellt.
Studie GRAVITI
In der GRAVITI-Studie war ein mittelschwerer bis schwerer aktiver Morbus Crohn definiert als eine Erkrankung mit einem Crohn's Disease Activity Index (CDAI) von ≥220 und ≤450 und einem Simple Endoscopic Score for CD (SES CD) von ≥6 (oder ≥4 für bei Patienten mit isolierter Erkrankung des Ileums).
Für die Studie GRAVITI wurden die Patienten im Verhältnis 1:1:1 in die folgenden Gruppen randomisiert: TREMFYA 400 mg als subkutane Induktion in den Wochen 0, 4 und 8, gefolgt von subkutaner Erhaltungstherapie mit TREMFYA 200 mg alle 4 Wochen, oder TREMFYA 400 mg als subkutane Induktion in den Wochen 0, 4 und 8, gefolgt von subkutaner Erhaltungstherapie mit TREMFYA 100 mg alle 8 Wochen, oder Placebo. Alle Patienten in der Placebogruppe, die die Rettungskriterien erfüllten, erhielten eine Behandlung mit TREMFYA 400 mg subkutaner Induktion, gefolgt von einer subkutanen Erhaltungstherapie mit TREMFYA 100 mg alle 8 Wochen. Alle Patienten, die die Rettungskriterien erfüllten, wurden in der Analyse ab dem Zeitpunkt der Rettung als Non-Responder betrachtet.
Insgesamt wurden die Daten von 347 Patienten ausgewertet. Das mediane Alter der Patienten lag bei 36 Jahren (von 18 bis 83 Jahren). 41,5 % waren weiblich und 66 % waren Weisse, 21,9 % Asiaten sowie 2,6 % Schwarze oder Afroamerikaner.
In der Studie GRAVITI hatte bei 46,4 % der Patienten zuvor eine Behandlung mit mindestens einem Biologikum versagt, 46,4 % hatten noch nie ein Biologikum erhalten, und 7,2 % hatten zuvor ohne Versagen ein Biologikum erhalten. Zu Beginn der Studie erhielten 29,7 % der Patienten orale Kortikosteroide und 28,5 % der Patienten konventionelle Immunmodulatoren. Patienten, die orale Kortikosteroide erhielten, wurden vom Beginn bis zur Woche 12 stabil gehalten. Ab Woche 12 wurde ein obligatorisches Tapering durchgeführt, ausser wenn es medizinisch nicht durchführbar war.
Bei GRAVITI waren die co-primären Endpunkte klinische Remission in Woche 12 und endoskopisches Ansprechen in Woche 12, im Vergleich zu Placebo (Tabelle 8). Zusätzliche Multiplikator-gesteuerte Endpunkte in Woche 12, Woche 24 oder Woche 48 sind in Tabelle 8 und Tabelle 9 dargestellt.
Tabelle 8: Anteil der Patienten, die bei GRAVITI in Woche 12 die Wirksamkeitsendpunkte erreichten

Tabelle 9: Anteil der Patienten, die bei GRAVITI in Woche 24 und Woche 48 die Wirksamkeitsendpunkte erreichten

Pharmakokinetik

Absorption
Nach einer subkutan verabreichten Einzeldosis von 100 mg an gesunde Probanden erreichte Guselkumab ungefähr 5,5 Tage nach Verabreichung eine mittlere (± SD) maximale Serumkonzentration (Cmax) von 8,09 ± 3,68 µg/ml. Die absolute Bioverfügbarkeit von Guselkumab nach einer subkutan verabreichten Einzeldosis von 100 mg wurde bei gesunden Probanden auf etwa 49 % geschätzt.
Bei Probanden mit Plaque-Psoriasis wurden nach subkutaner Verabreichung von 100 mg Guselkumab in den Wochen 0 und 4 und danach alle 8 Wochen Steady-State-Serumkonzentrationen von Guselkumab bis Woche 20 erreicht. Die mittleren (± SD) Serum-Talkonzentrationen von Guselkumab im Steady-State (Woche 20) in zwei Phase-III-Studien bei Patienten mit Plaque-Psoriasis betrugen 1,15 ± 0,73 µg/ml bzw. 1,23 ± 0,84 µg/ml.
Die Pharmakokinetik von Guselkumab bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis war ähnlich wie bei Patienten mit Psoriasis. Nach subkutaner Gabe von 100 mg TREMFYA in Woche 0 und 4 und danach alle 8 Wochen betrug die mittlere Serum-Talkonzentration von Guselkumab im Steady-State ebenfalls ungefähr 1,2 µg/ml. Nach subkutaner Gabe von 100 mg TREMFYA alle 4 Wochen betrug die mittlere Serum-Talkonzentration von Guselkumab im Steady-State ungefähr 3,8 µg/ml.
Die Pharmakokinetik von TREMFYA war bei Patienten mit Colitis ulcerosa und Morbus Crohn ähnlich.
Nach der empfohlenen intravenösen Induktionsdosis von TREMFYA 200 mg in den Wochen 0, 4 und 8 betrug die mittlere Serumspitzenkonzentration von Guselkumab in Woche 8 bei Patienten mit Colitis ulcerosa 68,3 µg/ml und 70,5 µg/ml bei Patienten mit Morbus Crohn.
Nach der empfohlenen subkutanen Induktionsdosis von TREMFYA 400 mg in den Wochen 0, 4 und 8 wurde die mittlere Guselkumab-Spitzenkonzentration im Serum auf 27,7 µg/ml bei Patienten mit Morbus Crohn geschätzt. Die gesamte systemische Exposition (AUC) nach der empfohlenen Induktionsdosis war nach subkutaner und intravenöser Induktion ähnlich.
Nach einer subkutanen Erhaltungsdosis von 100 mg TREMFYA alle 8 Wochen oder 200 mg TREMFYA alle 4 Wochen bei Patienten mit Colitis ulcerosa betrugen die mittleren Serum-Talkonzentrationen von Guselkumab im Steady-State etwa 1,4 µg/ml bzw. 10,7 µg/ml.
Nach einer subkutanen Erhaltungsdosis von 100 mg TREMFYA alle 8 Wochen oder 200 mg TREMFYA alle 4 Wochen bei Patienten mit Morbus Crohn betrugen die mittleren Serum-Talkonzentrationen von Guselkumab im Steady-State etwa 1,2 µg/ml bzw. 10,1 µg/ml.
Distribution
Das mittlere Verteilungsvolumen während der terminalen Phase (Vz) nach einer intravenös verabreichten Einzeldosis an gesunde Probanden betrug in allen Studien ungefähr 7 bis 10 l.
Metabolismus
Der genaue Stoffwechselweg, durch den Guselkumab metabolisiert wird, ist noch nicht charakterisiert worden. Da Guselkumab ein humaner IgG-mAb ist, wird erwartet, dass es gleich wie endogenes IgG über katabole Stoffwechselwege zu kleinen Peptiden und Aminosäuren abgebaut wird.
Elimination
Die mittlere systemische Clearance (CL) nach einer intravenös verabreichten Einzeldosis an gesunde Probanden lag in allen Studien im Bereich von 0,288 bis 0,479 l/Tag.
Die mittlere Halbwertszeit (t½) von Guselkumab betrug ungefähr 17 Tage bei gesunden Probanden, ungefähr 15 bis 18 Tage bei Patienten mit Plaque-Psoriasis in allen Studien und ungefähr 17 Tage bei Patienten mit Colitis ulcerosa und Morbus Crohn.
Populations-Pharmakokinetik-Analysen ergaben, dass die gleichzeitige Anwendung von NSARs, oralen Kortikosteroiden und csDMARDs wie Methotrexat keine Auswirkungen auf die Clearance von Guselkumab hatte.
Linearität/Nicht Linearität
Die Zunahme der systemischen Exposition gegenüber Guselkumab (Cmax und AUC) verlief ungefähr dosisproportional nach einer subkutan verabreichten Einzeldosis in Dosierungen im Bereich von 10 mg bis 300 mg an gesunde Probanden oder Patienten mit Plaque-Psoriasis. Die Guselkumab-Konzentrationen im Serum waren nach intravenöser Verabreichung bei Patienten mit Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn ungefähr dosisproportional.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen/Nierenfunktionsstörungen
Es wurden keine spezifischen Studien durchgeführt, um die Auswirkungen einer eingeschränkten Nieren- oder Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Guselkumab zu ermitteln. Es ist zu erwarten, dass die renale Elimination von intaktem Guselkumab, einem IgG-mAb, niedrig und von geringer Bedeutung ist; ebenso ist zu erwarten, dass eine eingeschränkte Leberfunktion die Clearance von Guselkumab nicht beeinflussen wird, da IgG-mAbs hauptsächlich via intrazellulären Katabolismus eliminiert werden.
Ältere Patienten
Populations-Pharmakokinetik-Analysen bei Patienten mit Plaque-Psoriasis, Psoriasis-Arthritis, Colitis ulcerosa und Morbus Crohn zeigten, dass es keine offensichtlichen Veränderungen gab in der CL/F-Schätzung bei Patienten im Alter von ≥65 Jahren verglichen mit Patienten im Alter von <65 Jahren, was darauf hindeutet, dass für ältere Patienten keine Dosisanpassungen erforderlich sind.

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktions- sowie prä- und postnataler Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Javaneraffen war Guselkumab bei intravenöser und subkutaner Anwendung gut verträglich. Eine wöchentliche subkutane Dosis von 50 mg/kg bei Affen ergab Expositionswerte (AUC und Cmax), die mindestens dem 22-fachen der maximalen klinischen Exposition nach einer subkutanen Guselkumab-Dosis von 400 mg oder mindestens dem 23-fachen nach einer intravenösen Dosis von 200 mg entsprachen. Ausserdem wurden bei der Durchführung der Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe und in einer zielgerichteten pharmakologischen Studie zur Herz-Kreislauf-Sicherheit an Javaneraffen keine unerwünschten immuntoxischen Wirkungen oder pharmakologischen Wirkungen auf die Herz-Kreislauf-Sicherheit beobachtet.
Bei histopathologischen Untersuchungen wurden keine präneoplastischen Veränderungen beobachtet, weder bei Tieren, die bis zu 24 Wochen behandelt wurden noch nach einer anschliessenden 12-wöchigen Erholungsphase, während der Wirkstoff im Serum feststellbar war.
Es wurden keine Studien zur Mutagenität oder zum kanzerogenen Potential von Guselkumab durchgeführt.
Bei einer postnatalen Messung an Tag 28 war Guselkumab in der Muttermilch von Javaneraffen nicht nachweisbar.
In Studien zur weiblichen und männlichen Fertilität bei Meerschweinchen wurden keine Auswirkungen auf Fertilitätsparameter festgestellt. Die Exposition (AUC) bei der zweimal wöchentlich verabreichten NOAEL-Dosis von 100 mg/kg war mindestens 21-mal höher als die Exposition nach Verabreichung einer subkutanen Dosis von 200 mg.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Da keine Kompatibiltätsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
TREMFYA 100 mg bzw. 200 mg Fertigspritze und TREMFYA 100 mg bzw. 200 mg Fertigpen:
Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
Nicht einfrieren.
Die Fertigspritzen und die Fertigpens im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Nicht schütteln.
TREMFYA 200 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Ungeöffnete Durchstechflasche:
Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
Nicht einfrieren.
Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Nicht schütteln.
Hinweise für die Handhabung
Subkutane Anwendung
Nach der Entnahme von TREMFYA aus dem Kühlschrank, ist die Fertigspritze oder der Fertigpen im Umkarton zu belassen und bis zur Injektion 30 Minuten zu warten, damit die Lösung Raumtemperatur annehmen kann. Die Fertigspritze oder den Fertigpen nicht schütteln.
Vor Gebrauch wird eine Sichtkontrolle der Fertigspritze oder des Fertigpens empfohlen. Die Lösung sollte klar, farblos bis hellgelb sein und kann ein paar kleine, weisse oder durchsichtige Eiweisspartikel enthalten. TREMFYA sollte nicht verwendet werden, wenn die Lösung trüb oder verfärbt ist oder grosse Partikel enthält.
Jede TREMFYA-Packung enthält eine separate Broschüre «Gebrauchsanweisung» mit einer vollständigen Beschreibung der Vorbereitung und Anwendung der Fertigspritze oder des Fertigpens.
TREMFYA enthält keine Konservierungsmittel; deshalb sind in der Spritze oder dem Pen verbleibende nicht verwendete Reste des Arzneimittels zu verwerfen.
Nicht verwendetes Arzneimittel und/oder das Abfallmaterial sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.
Tremfya ist wie folgt als sterile Lösung zur einmaligen Verwendung verfügbar:
·eine 1 ml Fertigspritze aus Glas mit einer fixierten Nadel in einem passiven Nadelschutzsystem.
·eine 1 ml Fertigspritze aus Glas in einem Fertigpen mit einem Nadelschutz.
·eine 2 ml Fertigspritze aus Glas mit einer fixierten Nadel in einem passiven Nadelschutzsystem.
·eine 2 ml Fertigspritze aus Glas mit einer fixierten Nadel in einem Fertigpen mit einem passiven Nadelschutz.
Intravenöse Infusion
Anweisungen zur Verdünnung von TREMFYA 200 mg für intravenöse Infusion (Colitis ulcerosa, Morbus Crohn)
TREMFYA-Lösung zur intravenösen Infusion muss von medizinischem Fachpersonal unter Anwendung aseptischer Techniken verdünnt, hergestellt und infundiert werden. Jede Durchstechflasche ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.
TREMFYA vor der Anwendung visuell auf Partikel oder Verfärbung überprüfen. TREMFYA ist eine klare, farblose bis hellgelbe Lösung, die kleine lichtdurchlässige Partikel enthalten kann. Nicht verwenden, wenn die Flüssigkeit grosse Partikel enthält, verfärbt oder trübe ist.
TREMFYA wie folgt in einem 250-ml-Infusionsbeutel mit 0,9 % Natriumchlorid-Lösung zugeben:
1.20 ml der 0,9 % Natriumchlorid-Injektion aus dem 250-ml-Infusionsbeutel entnehmen und entsorgen, dies entspricht dem Volumen des hinzuzufügenden TREMFYA.
2.20 ml TREMFYA aus der Durchstechflasche entnehmen und in den 250 ml intravenösen Infusionsbeutel mit 0,9 % Natriumchlorid-Lösung für eine Endkonzentration von 0,8 mg/ml geben. Die verdünnte Lösung vorsichtig mischen. Die Durchstechflasche mit Restlösung entsorgen.
3.Die verdünnte Lösung vor der Infusion visuell auf Partikel und Verfärbungen überprüfen. Die verdünnte Lösung über einen Zeitraum von mindestens einer Stunde infundieren.
4.Nur ein Infusionsset mit einem sterilen, nicht pyrogenen Inline-Filter mit geringer Proteinbindung (Porengrösse 0,2 Mikrometer) verwenden.
5.TREMFYA nicht gleichzeitig mit anderen Wirkstoffen über denselben intravenösen Zugang infundieren.
Lagerung der verdünnten Infusionslösung:
·Die verdünnte Infusionslösung kann bis zu 10 Stunden bei Raumtemperatur bis zu 25 °C aufbewahrt werden. Die Lagerzeit bei Raumtemperatur beginnt nach Herstellung der verdünnten Lösung. Die Infusion muss innerhalb von 10 Stunden nach der Verdünnung im Infusionsbeutel abgeschlossen sein.
·Nicht einfrieren.
·Nicht verbrauchte Infusionslösung entsorgen.

Zulassungsnummer

66583, 67490, 69974 (Swissmedic).

Packungen

TREMFYA 100 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze
Faltschachtel mit 1 Fertigspritze 100 mg/ml [B].
TREMFYA 100 mg Injektionslösung im Fertigpen
Faltschachtel mit 1 Fertigpen 100 mg/ml [B].
TREMFYA 200 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze
Faltschachtel mit 1 Fertigspritze 200 mg/2 ml [B].
Faltschachtel mit 2 Fertigspritzen 200 mg/2 ml [B].
TREMFYA 200 mg Injektionslösung in einem Fertigpen - PushPen
Faltschachtel mit 1 Fertigpen 200 mg/2 ml [B].
Faltschachtel mit 2 Fertigpens 200 mg/2 ml [B].
TREMFYA 10 mg/ml Infusionslösung
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung in einer Durchstechflasche 200 mg/20 ml [B].

Zulassungsinhaberin

Janssen-Cilag AG, Zug, ZG.

Stand der Information

März 2025