Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Das Sicherheitsprofil von TREMFYA basiert auf Daten von Phase-II und Phase-III Studien mit 5926 Patienten, darunter 2711 Patienten mit Plaque-Psoriasis, die mit TREMFYA 100 mg in den Wochen 0 und 4 und danach alle 8 Wochen (q8w) behandelt wurden, 1229 Patienten mit Psoriasis-Arthritis, die entweder mit TREMFYA 100 mg in den Wochen 0 und 4 und danach alle 8 Wochen oder TREMFYA 100 mg alle 4 Wochen behandelt wurden, 897 Patienten mit Colitis ulcerosa und 1089 Patienten mit Morbus Crohn.
4632 Patienten in Phase-II und Phase-III Plaque-Psoriasis-, Psoriasis-Arthritis-, Colitis-ulcerosa- und Morbus-Crohn-Studien waren mindestens 1 Jahr exponiert..
Es liegen keine kontrollierten Phase-III-Sicherheitsdaten von Patienten mit Morbus Crohn und Colitis ulcerosa vor, die länger als 1 Jahr mit Guselkumab behandelt wurden.Die häufigste unerwünschte Arzneimittelwirkung waren Atemwegsinfektionen (18,3 pro 100 Patientenjahre).
Auflistung der unerwünschten Wirkungen
Die unerwünschten Wirkungen aus klinischen Studien und aus Erfahrungen nach Markteinführung sind nachfolgend aufgeführt. Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen basiert auf ihrem Auftreten in kontrollierten und unkontrollierten Abschnitten der klinischen Phase-III Studien bei Psoriasis (VOYAGE 1 und VOYAGE 2), Psoriasis-Arthritis (DISCOVER 1 und DISCOVER 2 mit dem TREMFYA 100 mg q8w Dosierungsschema) und Colitis ulcerosa [QUASAR-Induktionsstudie (QUASAR IS) und QUASAR Erhaltungsstudie (QUASAR MS)] und Morbus Crohn (GALAXI 1, 2 und 3 sowie GRAVITI). Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit pro 100 Patientenjahre gemäss folgender Konvention klassifiziert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Atemwegsinfektionena (18,3 pro 100 Patientenjahre).
Häufig: Herpes-simplex-Infektionenb, Tinea-Infektionenc, Gastroenteritis.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Gelegentlich: Neutrophilenzahl erniedrigt.
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Überempfindlichkeit.
Selten: Anaphylaxieng.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Diarrhö.
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig: Transaminasen erhöhtd
Gelegentlich: Bilirubin erhöht.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes.
Gelegentlich: Urtikaria, Ausschlägef.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Arthralgie.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Reaktionen an der Injektionsstellee.
a Atemwegsinfektionen: Bronchitis, Nasopharyngitis, Pharyngitis, Atemwegsinfektion, Sinusitis, Infektion der oberen Atemwege, COVID-19, Grippe.
b Herpes-simplex-Infektionen: genitaler Herpes, genitaler Herpes simplex, Herpes simplex, Herpesvirus-Infektion, Nasenherpes, oraler Herpes.
c Tinea-Infektionen: Tinea corporis, Tinea cruris, Tinea-Infektion, Tinea manuum, Tinea pedis, Tinea versicolor.
d Transaminasen erhöht: Alaninaminotransferase erhöht, Aspartataminotransferase erhöht, Leberenzym erhöht, Hypertransaminasämie, Leberfunktionstest anomal, Leberfunktionstest erhöht, Transaminasen erhöht, Leberfunktion anomal.
e Reaktionen an der Injektionsstelle: Erythem an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle, Reaktionen an der Injektionsstelle.
f Ausschläge: Ausschlag, erythematöser Hautausschlag, Ausschlag papulös, Ausschlag mit Juckreiz.
g Anaphylaxien: anaphylaktische Reaktion, anaphylaktischer Schock, anaphylaktoide Reaktion, anaphylaktoider Schock, Typ-I-Allergie.
Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
Maligne Erkrankungen
In klinischen Studien mit Morbus Crohn (GALAXI und GRAVITI), wurden während eines Behandlungszeitraums von etwa einem Jahr 3 Fälle (2 Basalzellkarzinome und 1 follikuläres Schilddrüsenkarzinom) versus 0 Fälle von malignen Erkrankungen in Guselkumab- versus Placebo- bzw. Ustekinumab-behandelten Patienten berichtet. Ein Kausalzusammenhang mit Guselkumab ist nicht gesichert, kann jedoch auch nicht sicher ausgeschlossen werden.
Transaminasen, Bilirubin erhöht
In zwei klinischen Phase-III-Studien zu Psoriasis-Arthritis wurde in der mit TREMFYA behandelten Gruppe in der Placebo-kontrollierten Phase erhöhte Transaminasen (einschliesslich Alanin-Aminotransferase (ALT) erhöht, Aspartat-Aminotransferase (AST) erhöht, Leberenzym erhöht, Transaminasen erhöht, Leberfunktionstest anomal, Hypertransaminasämie) als unerwünschte Wirkung häufiger berichtet (8,4 %) als in der Placebogruppe (4,6 %). Über einen Zeitraum von 1 Jahr wurden bei 12,3 % der Patienten, die mit TREMFYA behandelt wurden, unerwünschte Wirkungen mit erhöhten Transaminase-Werten berichtet. In zwei klinischen Phase-III-Studien zur Psoriasis während des Placebo-kontrollierten Zeitraums betrug die Rate der unerwünschten Wirkungen «Transaminasen erhöht» 2,6 % in der mit TREMFYA behandelten Gruppe und 1,9 % in der Placebogruppe. In den meisten Fällen war die Erhöhung der Transaminasen leicht und vorübergehend und führte nicht zum Abbruch der Behandlung.
Basierend auf Laborwerten wurden in zwei klinischen Phase-III-Studien zu Psoriasis-Arthritis in der mit TREMFYA behandelten Gruppe während des Placebo-kontrollierten Zeitraums Erhöhungen des Bilirubins häufiger berichtet (5,8 %) als in der Placebogruppe (2,2 %). Es wurden keine Erhöhungen von mehr als dem 3-fachen der oberen Normgrenze beobachtet. Die Bilirubin-Erhöhungen waren im Allgemeinen nicht mit einem Anstieg des direkten Bilirubins verbunden. Über einen Zeitraum von 1 Jahr wurden bei 6,8 % der Patienten in der mit TREMFYA behandelten Gruppe unerwünschte Wirkungen mit erhöhtem Bilirubin berichtet. Basierend auf Laborwerten betrug in zwei klinischen Phase-III-Studien zur Psoriasis der Anstieg des Bilirubins während des Placebo-kontrollierten Zeitraums 5,1 % in der mit TREMFYA behandelten Gruppe und 5,3 % in der Placebogruppe.
In gepoolten Phase-II/III-Studien zu Colitis ulcerosa wurden bei 0,2 % der mit TREMFYA behandelten Patienten erhöhte ALT-Werte von ≥3x ULN berichtet, verglichen mit 0,3 % in der Placebo-Gruppe. Bei Patienten, die mit TREMFYA behandelt wurden, traten keine erhöhten AST-Werte von ≥3x ULN und keine Gesamt-Bilirubinerhöhungen von ≥2x ULN auf.
In der Erhaltungsstudie zur Colitis ulcerosa bis Woche 44 wurden erhöhte ALT-Werte von ≥3x ULN und < 5x ULN bei 0,4 % der mit TREMFYA behandelten Patienten berichtet, verglichen mit 0,3 % in der Placebo-Gruppe. Zudem wurden bei 0,1 % der mit TREMFYA behandelten Patienten Erhöhungen der ALT-Werte > 5x ULN berichtet, während in der Placebo-Gruppe keine Fälle beobachtet wurden. Gesamt-Bilirubinerhöhungen ≥2x ULN wurden bei 0,6 % der mit TREMFYA behandelten Patienten berichtet, verglichen mit 0,7 % in der Placebo-Gruppe. Es gab keine AST-Erhöhungen ≥3x ULN.
Alle Patienten mit anormalen Ausgangswerten von ALT ≥3x ULN nach der Erhaltungstherapie oder Gesamtbilirubin ≥2x ULN in den Induktions- und Erhaltungsstudien hatten relevante Risikofaktoren.
In gepoolten klinischen Phase-II/III-Studien zu Morbus Crohn wurden im Berichtszeitraum von etwa einem Jahr bei 3,4 % der Patienten in der Behandlungsgruppe mit TREMFYA 200 mg subkutan alle 4 Wochen (q4w) und bei 4,1 % der Patienten in der Behandlungsgruppe mit TREMFYA 100 mg subkutan alle 8 Wochen (q8w) unerwünschte Ereignisse mit erhöhten Transaminasenwerten (einschliesslich ALT erhöht, AST erhöht, Leberenzyme erhöht und Transaminasen erhöht, Leberfunktion anomal, Leberfunktionstest erhöht) berichtet, im Vergleich mit 2,4 % in der Placebogruppe.
In gepoolten klinischen Phase-II/III-Studien zu Morbus Crohn wurden während einem Berichtszeitraum von etwa einem Jahr bei 2,7 % der Patienten in der Behandlungsgruppe mit TREMFYA 200 mg subkutan q4w und bei 2,6 % der Patienten in der Behandlungsgruppe mit TREMFYA 100 mg subkutan q8w erhöhte ALT- oder AST-Werte von ≥3 x ULN berichtet, im Vergleich zu 1,9 % in der Placebogruppe. In den meisten Fällen war der Anstieg der Transaminasen vorübergehend und führte nicht zu einem Abbruch der Behandlung.
In gepoolten klinischen Phase-II/III-Studien zu Morbus Crohn im Berichtszeitraum von etwa einem Jahr, wurden Gesamtbilirubin-Erhöhungen ≥2 x ULN bei 1,7 % der Patienten in der TREMFYA 200 mg SC q4w Behandlungsgruppe und bei 1,7 % der Patienten in der TREMFYA 100 mg SC q8w Behandlungsgruppe im Vergleich zu 0,3 % in der Placebogruppe berichtet. In den meisten Fällen war der Anstieg des Bilirubins vorübergehend und führte nicht zu einem Abbruch der Behandlung.
Anzahl der Neutrophilen verringert
In zwei klinischen Phase-III-Studien zu Psoriasis-Arthritis wurde in der mit TREMFYA behandelten Gruppe in der Placebo-kontrollierten Phase häufiger von einer verringerten Anzahl der Neutrophilen als unerwünschte Wirkung berichtet (0,9 %) als in der Placebogruppe (0 %). Über einen Zeitraum von 1 Jahr wurden bei 0,9 % der Patienten in der mit TREMFYA behandelten Gruppe unerwünschte Wirkungen mit verringerten Anzahl der Neutrophilen berichtet. In den meisten Fällen war die Verringerung der Neutrophilenzahl im Blut leicht und vorübergehend, nicht mit einer Infektion assoziiert und führte nicht zum Abbruch der Behandlung. In zwei klinischen Phase-III-Studien zur Psoriasis wurde während des Placebo-kontrollierten Zeitraums die unerwünschte Wirkung «Neutrophilenzahl erniedrigt» in 0 % in der mit TREMFYA behandelten Gruppe und in 0,2 % in der Placebogruppe beobachtet.
Gastroenteritis
In zwei klinischen Psoriasis-Phase-III-Studien trat Gastroenteritis während der Placebo-kontrollierten Periode in der mit TREMFYA behandelten Gruppe häufiger auf (1,1 %) als in der Placebogruppe (0,7 %). Bis Woche 264 berichteten 5,8 % aller mit TREMFYA behandelten Patienten über Gastroenteritis. Unerwünschte Ereignisse in Form von Gastroenteritis waren nicht schwerwiegend und führten nicht zum Absetzen von TREMFYA bis zu Woche 264.
Die beobachteten Gastroenteritis-Raten waren in klinischen Phase-III-Studien zur Psoriasis-Arthritis während des Placebo-kontrollierten Zeitraums ähnlich hoch wie die in den klinischen Studien zur Psoriasis.
Reaktionen an der Injektionsstelle
In zwei klinischen Psoriasis-Phase-III-Studien traten bis Woche 48 bei 0,7 % der TREMFYA-Injektionen und bei 0,3 % der Placebo-Injektionen Reaktionen an der Injektionsstelle auf. Bis Woche 264 waren 0,4 % der TREMFYA-Injektionen mit Reaktionen an der Injektionsstelle assoziiert. Reaktionen an der Injektionsstelle waren von leichter bis mittelschwerer Ausprägung. Keines der Ereignisse war schwerwiegend und eines führte zum Absetzen von TREMFYA.
In zwei klinischen Phase-III-Studien zur Psoriasis-Arthritis war bis zu Woche 24 die Anzahl der Patienten, die über 1 oder mehrere Reaktionen an der Injektionsstelle berichteten, gering und in der TREMFYA-Gruppe etwas höher als in der Placebo-Gruppe; 5 (1,3 %) Patienten in der TREMFYA-q8w-Gruppe und 1 (0,3 %) Patient in der Placebo-Gruppe. Über 1 Jahr hinweg betrug der Anteil der Patienten, die über 1 oder mehrere Reaktionen an der Injektionsstelle berichteten, 1,6 % in der TREMFYA-q8w-Gruppe.
In der Phase-III Studie zur Erhaltungstherapie bei Colitis ulcerosa bis Woche 44 war der Anteil der Patienten, welche eine oder mehrere Reaktionen an der Injektionsstelle unter TREMFYA berichteten 7,9 % (2,5 % der Injektionen) in der TREMFYA 200 mg q4w Gruppe (TREMFYA wurde als zwei 100 mg Injektionen in der Studie zur Erhaltungstherapie bei Colitis ulcerosa verabreicht) und keine Reaktionen an der Injektionsstelle in der TREMFYA 100 mg q8w Gruppe. Die meisten Reaktionen an der Injektionsstelle waren leicht und keine war schwerwiegend.
In Phase-II und Phase-III klinischen Studien bei Morbus Crohn bis Woche 48 war der Anteil der Patienten, welche eine oder mehrere subkutane Reaktionen an der Injektionsstelle unter TREMFYA berichteten 4,1 % (0,8 % der Injektionen) bei der Behandlungsgruppe, welche eine intravenöse Induktion mit 200 mg TREMFYA und darauffolgend 200 mg subkutan q4w erhielt, und 1,4 % (0,6 % der Injektionen) der Patienten in der 200 mg intravenösen Induktion mit darauffolgend 100 mg subkutan q8w Gruppe. Im Allgemeinen waren die Reaktionen an der Injektionsstelle leicht und keine war schwerwiegend.
In einer Phase-III klinischen Studie bei Morbus Crohn bis Woche 48 war der Anteil der Patienten, welche eine oder mehrere Reaktionen an der Injektionsstelle unter TREMFYA berichteten 7 % (1,3 % der Injektionen) bei der Behandlungsgruppe, welche eine subkutane Induktion mit 400 mg TREMFYA und darauffolgend 200 mg subkutan q4w erhielt, und 4,3 % (0,7 % der Injektionen) der Patienten in der 400 mg subkutane Induktion mit darauffolgend 100 mg subkutan q8w Gruppe. Die meisten Reaktionen an der Injektionsstelle waren leicht und keine war schwerwiegend.
Spezialpopulationen
Ältere Patienten
Colitis ulcerosa
Bei Patienten ≥65 Jahren traten während der placebokontrollierten Induktionsphase häufiger Infektionen in der Guselkumab Gruppe als in der Placebo Gruppe auf (22,5 % gegenüber 9,5 %).
Immunogenität
Plaque-Psoriasis/Psoriasis-Arthritis
Gepoolte Phase-II- und Phase-III-Analysen bei Patienten mit Psoriasis und Psoriasis-Arthritis zeigten, dass während einer bis zu 52-wöchigen Behandlung 5 % (n=145) der mit TREMFYA behandelten Patienten Antikörper gegen das Arzneimittel entwickelten. Von den Patienten, die Antikörper gegen das Arzneimittel entwickelten, hatten ungefähr 8 % (n=12) Antikörper, die als neutralisierend eingestuft wurden, was 0,4 % aller mit TREMFYA behandelten Patienten entspricht. In gepoolten Phase-III-Analysen in bis zu 264 Behandlungswochen entwickelten etwa 15 % der mit TREMFYA behandelten Psoriasis-Patienten Antikörper gegen das Arzneimittel. Von den Patienten, die Antikörper gegen das Arzneimittel entwickelten, hatten etwa 5 % Antikörper, die als neutralisierend eingestuft wurden, was 0,76 % aller mit TREMFYA behandelten Patienten entspricht. Zu den möglichen Auswirkungen von Antikörpern gegen das Arzneimittel auf die Wirksamkeit und Sicherheit sind aufgrund der geringen Häufigkeit einer Immunogenität keine schlüssigen Aussagen möglich.
Colitis ulcerosa
In einer gepoolten Phase-II/III-Analyse (QUASAR) bis Woche 56 (n=501) entwickelten 12 % (n=58) der mit TREMFYA behandelten Patienten Antikörper gegen das Arzneimittel. Von den Patienten, die Antikörper gegen das Arzneimittel entwickelten, wiesen 16 % (n=9) Antikörper auf, die als neutralisierend klassifiziert wurden, was 2 % aller mit TREMFYA behandelten Patienten entspricht. Die meisten Patienten, die positiv auf Antikörper gegen Guselkumab waren, hatten einen niedrigen Titer. Obwohl die Datenmenge aufgrund der geringen Immunogenität bei Colitis ulcerosa begrenzt ist, scheinen Antikörper gegen Guselkumab insgesamt, einschliesslich neutralisierender Antikörper, nicht mit Veränderungen des klinischen Ansprechens oder der Sicherheit verbunden zu sein. Dies basiert auf der Auswertung aller Probanden, die während der Induktions- und/oder Erhaltungstherapie eine beliebige Guselkumab-Dosis erhielten und Antikörper gegen Guselkumab entwickelten.
Morbus Crohn
Unter den 1015 Patienten in den GALAXI und GRAVITI Studien, welche in der Induktionsphase TREMFYA entweder intravenös (IV) oder subkutan (SC) und anschliessend 100 mg SC q8w oder 200 mg SC q4w in der Erhaltungstherapie bekommen hatten, waren 57 (5,6 %) Patienten bis Woche 48 positiv auf Antikörper gegen Guselkumab. Von diesen 57 Patienten waren 5 (8,8 %) positiv auf neutralisierende Antikörper, was 0,5 % (5 von 1015) der Patienten, welche mit Guselkumab behandelt wurden, entspricht.
Die meisten Patienten, die positiv auf Antikörper gegen Guselkumab waren, hatten einen niedrigen Titer. Obwohl die Datenmenge aufgrund der geringen Immunogenität bei Morbus Crohn begrenzt ist, scheinen Antikörper gegen Guselkumab insgesamt, einschliesslich neutralisierender Antikörper, nicht mit Veränderungen des klinischen Ansprechens oder der Sicherheit verbunden zu sein. Dies basiert auf der Auswertung aller Patienten, die während der Induktions- und/oder Erhaltungsphase eine beliebige Guselkumab-Dosis erhielten und Antikörper gegen Guselkumab entwickelten.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.