PharmakokinetikDie Pharmakokinetik (PK) von VEYVONDI wurde zunächst in drei klinischen Studien durch Beurteilung der Plasmaspiegel für VWF:RCo, Von-Willebrand-Faktor-Antigen (VWF:Ag) und Von-Willebrand-Kollagenbindungsaktivität (VWF:CB) ermittelt. In allen drei Studien wurden nicht blutende Patienten untersucht. Sechs Stunden nach einer einzelnen Infusion mit VEYVONDI wurde ein nachhaltiger Anstieg der FVIII:C beobachtet.
Die nachstehende Tabelle 9 fasst die PK von VEYVONDI nach 50 I.E./kg (PK50) oder 80 I.E./kg VWF:RCo (PK80) Infusionen zusammen. Die mittlere Infusionsdauer betrug 16.5 Minuten (± 3.51 Minuten) für 50 I.E./kg (PK50) und 11.8 Minuten (± 2.86 Minuten) für 80 I.E./kg VWF:RCo (PK80).
|
Tabelle 9
Pharmakokinetische Untersuchung der VWF:RCof
| |
Parameter
|
Phase 1 PK50 VEYVONDI mit
octocog alfa g (Studie 070701)
Mittel (95 %-KI)
SA
|
Phase 3 PK50 VEYVONDI
(Studie 071001)
Mittel (95 %-KI)
SA
|
Phase 3 PK80 VEYVONDI (Studie 071001)
Mittel (95 %-KI)
SA
|
Eingriff PK50 VEYVONDI (Studie 071101)
Mittel (95 %-KI)
SA
| |
T1/2a
|
19.3 (14.3; 24.3)
10.99
|
22.6 (19.5; 25.7)
5.34
|
19.1 (16.7; 21.5)
4.32
|
17.8 (12.9; 22.8)
7.34
| |
Klb
|
0.04 (0.03; 0.05)
0.028
|
0.02 (0.02; 0.03)
0.005
|
0.03 (0.02; 0.03)
0.009
|
0.03 (0,02; 0.04)
0.011
| |
IR bei Cmaxc
|
1.7 (1.4; 2.0)
0.62
|
1.9 (1.6; 2.1)
0.41
|
2.0 (1.7; 2.2)
0.39
|
2.0 (1.7; 2.3)
0.45
| |
AUC0-infd
|
1541.4 (1295.7; 1787.2)
554.31
|
2105.4 (1858. 6; 2352.3)
427.51
|
2939.0 (2533.2; 3344.8)
732.72
|
1834.4 (1259.0; 2409.7)
856.45
| |
AUC0-inf/Dosise
|
33.4 (27.2; 39.5)
13.87
|
42.1 (37.3; 46.9)
8.31
|
36.8 (31.8; 41.8)
8.97
|
37.5 (25.3; 49.7)
18.14
| |
a
[Stunden], b[dl/kg/Stunden], c[(E/dl)/(I.E. VWF:RCo/kg)] d[(h*I.E./dl)] e[(h*I.E./dl)/(E VWF:RCo/kg)]
f VWF:RCo-Test mit unterschiedlichen Sensitivitäten und Arbeitsbereichen wurden verwendet: Phase 1: automatisierter Test 0.08 – 1.50 I.E./ml und manueller Sensitivitäts-Test 0.01-0.08 I.E./ml; Phase 3: automatisierter Test 0.08-1.50 I.E./ml
g ADVATE, ein rekombinanter Faktor VIII wurde in dieser Studie verwendet.
|
Die PK von VWF nach prophylaktischer Behandlung mit VEYVONDI wurde in einer klinischen Studie (Phase-3-Prophylaxe: 071301) untersucht. Die Steady-State-PK-Parameter für die VWF:RCo sind in Tabelle 10 für die nach Bedarf vorbehandelte Gruppe sowie für Patienten, die vor Aufnahme in die Studie prophylaktisch mit einem aus Plasma gewonnenen VWF-Produkt behandelt worden waren (Gruppe mit Therapieumstellung), dargestellt. Die Pharmakokinetik von VWF nach einmaliger und mehrmaliger Verabreichung (in Monat 12) war in der nach Bedarf vorbehandelten Gruppe ähnlich.
|
Tabelle 10
Steady-State-Pharmakokinetik-Untersuchung der VWF:RCo (Monat 12; alle Patienten)
| |
Parameter
(Einheit)
|
Nach Bedarf vorbehandelte Gruppe
(N = 9)
Mittel (SD)
Min.; Max.
|
Gruppe mit Therapieumstellung
(N = 7)
Mittel (SD)
Min.; Max.
| |
T1/2a
|
16.5 (4.13)g
10.9; 22.4g
|
15.1 (5.78)h
9.36; 22.9h
| |
CLb
|
0.04 (0.012)g
0.02; 0.05g
|
0.04 (0.014)h
0.02, 0.06h
| |
IR bei Cmaxc
|
1.8 (0.55)
0.9; 2.7
|
1.9 (0.29)
1.6; 2.3
| |
Cmaxd
|
92.6 (37.05)
41.6; 148.7
|
102.9 (44.74)
46.7; 176.6
| |
Cmax/Dosisc
|
1.9 (0.62)
0.9; 2.7
|
1.9 (0.29)
1.6; 2.3
| |
AUC(0–96 Stunden)e
|
1561 (1298)
460; 4460
|
1662 (675.0)i
1230; 2440 i
| |
AUC(0–96 Stunden)/Dosisf
|
30.9 (23.35)
9.8; 83.4
|
27.5 (9.74)
21.7; 38.7
| |
a
[Stunden], b[dl/kg/Stunden], c[(I.E./dl)/(I.E. VWF:RCo/kg)], d[I.E./dl], e[I.E.*h/dl], f[(I.E.*h/dl)/I.E. VWF:RCo/kg], gN = 7, hN = 5, iN = 3
AUC(0–96 Stunden) = Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt 0 bis 96 Stunden nach der Infusion; Cmax = maximale Plasmakonzentration; IR = inkrementelle Recovery; CL = Clearance; T1/2 = Halbwertszeit; nach Bedarf vorbehandelte Patienten erhielten Dosen von 41 bis 56 I.E./kg und Patienten mit Therapieumstellung Dosen von 24 bis 77 I.E./kg.
|
Die PK-Daten zu VWF (N = 100) aus den verschiedenen Studien wurden mithilfe populationsbasierter PK-Modellierung analysiert. Die Ergebnisse bestätigten, dass die PK der VWF:RCo sowohl dosisunabhängig (Bereich: 2.0 bis 80 I.E./kg) als auch zeitunabhängig (bis 1.5 Jahre) ist. Analysen auf Kovariaten ergaben keine Hinweise auf einen klinisch relevanten Effekt von Geschlecht oder ethnischer Abstammung auf die VWF:RCo-PK; das Körpergewicht wurde als signifikante Kovariate identifiziert, was die gewichtsbasierte Dosierung stützt.
| 