Unerwünschte Wirkungen1) Atopische Dermatitis
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die häufigsten unerwünschten Nebenwirkungen waren Reaktionen an der Injektionsstelle, Konjunktivitis, Herpes labialis und sonstige Infektionen mit Herpes-Simplex-Viren (Herpes-Ekzem ausgenommen), Eosinophilie und Kopfschmerzen. Im Entwicklungsprogramm zu atopischer Dermatitis wurde nach der Anwendung von Dupilumab in seltenen Fällen über Serumkrankheit oder serumkrankheitsähnliche Symptome berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
In den Studien zur Anwendung von Dupilumab in Monotherapie bei Erwachsenen lag der Anteil der Patienten, die die Behandlung aufgrund unerwünschter Wirkungen abbrachen, in der Placebo-Gruppe bei 1,9 %, in der Gruppe, die alle zwei Wochen (Q2W) 300 mg Dupilumab erhielt, bei 1,9 %, und in der Gruppe, die einmal wöchentlich 300 mg Dupilumab erhielt, bei 1,5 %.
In der Studie mit gleichzeitiger Anwendung topischer Kortikosteroide (TCS) bei Erwachsenen lag der Anteil der Patienten, die die Behandlung aufgrund unerwünschter Wirkungen abbrachen, in der Gruppe Placebo + TCS bei 7,6 %, in der Gruppe, die 300 mg Dupilumab Q2W + TCS erhielt, bei 1,8 %, und in der Gruppe, die 300 mg Dupilumab QW + TCS erhielt, bei 2,9 %.
In einer multizentrischen, offenen Phase-III-Verlängerungsstudie (OLE, AD-1225) wurde die Langzeitsicherheit bei wiederholten Injektionen von Dupilumab bei Erwachsenen mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis untersucht, die zuvor an kontrollierten Studien mit Dupilumab teilgenommen hatten bzw. in einer Phase-III-Studie eingeschlossen wurden (SOLO1 oder SOLO2). Die Sicherheitsdaten der AD-1225 widerspiegeln die Dupilumab-Exposition bei 2'677 erwachsenen Patienten mit atopischer Dermatitis, von denen 2'254 mindestens 52 Behandlungswochen, 1'224 mindestens 100 Wochen, 561 Patienten mindestens 148 Wochen und 179 Patienten mindestens 260 Wochen an der Studie teilgenommen haben. Der Mehrheit der Patienten in der klinischen Studie 5 (99,7 %) wurde eine wöchentliche Dosis von 300 mg Dupilumab (QW) verabreicht. Das in dieser Studie beobachtete Langzeit-Sicherheitsprofil von bis zu 5 Jahren stimmte insgesamt mit dem in den kontrollierten Studien beobachteten Sicherheitsprofil von Dupilumab überein.
Liste der unerwünschten Wirkungen
Die Anwendungssicherheit von Dupilumab wurde in vier randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden Studien und in einer Dosisfindungsstudie bei Patienten mit einer mittelschweren bis schweren atopischen Dermatitis untersucht. In diesen fünf Studien erhielten 1'689 Studienteilnehmer Dupilumab als subkutane Injektion mit oder ohne begleitende Behandlung mit topischen Kortikosteroiden (TCS). Insgesamt wurden 305 Patienten mindestens ein Jahr lang mit Dupilumab behandelt.
Die unerwünschten Wirkungen aus klinischen Studien zu atopischer Dermatitis sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000) oder sehr selten (<1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig: Konjunktivitis, Herpes labialis, sonstige Infektionen mit Herpes-Simplex-Viren (Herpes-Ekzem ausgenommen).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig: Eosinophilie.
Erkrankungen des Immunsystems
Selten: Serumkrankheit / serumkrankheitsähnliche Reaktionen.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen.
Augenerkrankungen
Häufig: Konjunktivitis.
Gelegentlich: Keratitis, Augenjucken, Blepharitis, trockene Augen.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (9,6 %).
Atopische Dermatitis der Hände und Füsse
Die Sicherheit von Dupilumab wurde an 133 erwachsenen und jugendlichen Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis der Hände und Füsse untersucht (AD-1924). Das Sicherheitsprofil von Dupilumab bei den Patienten, die bis Woche 16 nachbeobachtet wurden, war mit dem Sicherheitsprofil in Studien an Erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab 6 Monaten mit mittelschwerer bis atopischer Dermatitis vergleichbar.
2) Asthma
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die häufigste Nebenwirkung war ein Erythem an der Injektionsstelle. Eine anaphylaktische Reaktion wurde im Rahmen des Asthma-Entwicklungsprogramms selten gemeldet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
In den Studien DRI12544 und QUEST betrug der Anteil an Patienten, welche die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen abbrachen, 4,3 % in der Placebo-Gruppe, 3,2 % in der Gruppe mit Dupilumab 200 mg Q2W und 6,1 % in der Gruppe, die mit Dupilumab 300 mg Q2W behandelt wurde.
Unerwünschte Wirkungen
Es wurden insgesamt 2'888 erwachsene und jugendliche Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Asthma in drei randomisierten, placebokontrollierten, multizentrischen Studien mit 24- bis 52-wöchiger Dauer beurteilt (DRI12544, QUEST und VENTURE). Von diesen Studienteilnehmern wiesen 2'678 im Jahr vor der Studienaufnahme trotz regelmässiger Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden in mittlerer bis hoher Dosierung plus einem oder mehreren weiteren Arzneimitteln als Basismedikamente eine oder mehrere schwere Exazerbationen auf (DRI12544 und QUEST). Insgesamt wurden 210 Patienten, die zur Asthmabehandlung auf Kortikosteroide angewiesen waren und hochdosierte inhalative Kortikosteroide und höchstens bis zu zwei weiteren Arzneimitteln erhielten, in die VENTURE-Studie eingeschlossen.
Die Langzeitsicherheit von Dupilumab wurde in einer offenen Verlängerungsstudie bei 2'282 Patienten ab 12 Jahren mit mittelschwerem bis schwerem Asthma untersucht (TRAVERSE). In dieser Studie wurden die Patienten während 96 Wochen nachbeobachtet, was einer kumulativen Dupilumab-Exposition von 3'169 Patientenjahren entspricht. Das Sicherheitsprofil von Dupilumab stimmte in der TRAVERSE-Studie mit dem Sicherheitsprofil überein, das in den Zulassungsstudien zu Asthma bei Patienten, die bis zur Woche 52 begleitet wurden, beobachtet wurde.
Im Folgenden sind die in den klinischen Studien zu Asthma beobachteten Nebenwirkungen gemäss der Systemorganklasse und Häufigkeit anhand von folgenden Kategorien aufgeführt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000, < 1/100), selten (≥1/10'000, < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach absteigendem Schweregrad geordnet:
Erkrankungen des Immunsystems
Selten: Anaphylaktische Reaktion.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Erytheme an der Injektionsstelle (14,6 %).
Häufig: Ödem an der Injektionsstelle (4,8 %); Schmerzen an der Injektionsstelle (3,8 %); Pruritus an der Injektionsstelle (4,7 %).
3) Chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (CRSwNP)
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Zu den häufigsten Nebenwirkungen zählen Reaktionen an der Injektionsstelle und Schwellung an der Injektionsstelle.
Im Sicherheitsdatenpool lag der Anteil der Patienten, die die Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen abbrachen, bei 2,0 % in der Gruppe mit Dupilumab 300 mg Q2W und bei 4,6 % in der Placebo-Gruppe.
Liste der unerwünschten Wirkungen:
Es wurden insgesamt 722 erwachsene Patienten mit CRSwNP in 2 randomisierten, placebokontrollierten, multizentrischen Studien mit 24- bis 52-wöchiger Dauer beurteilt (SINUS-24 und SINUS-52).
Der Sicherheitsdatenpool umfasste Daten aus den ersten 24 Behandlungswochen.
Die unerwünschten Wirkungen aus klinischen Studien zur CRSwNP beobachteten unerwünschten Wirkungen sind im Folgenden geordnet nach Systemorganklassen und nach Häufigkeit aufgeführt; hierbei gelten folgende Häufigkeitsangaben: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000) oder sehr selten (<1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig: Konjunktivitis.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig: Hypereosinophilie.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle, Schwellung an der Injektionsstelle.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Gastritis, Zahnschmerzen.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Arthralgie.
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Schlaflosigkeit.
4) Prurigo nodularis
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Das häufigste unerwünschte Ereignis war eine Konjunktivitis, einschliesslich einer allergischen Konjunktivitis.
Liste der unerwünschten Wirkungen
Insgesamt 309 erwachsene Patienten mit Prurigo nodularis (PN) wurden in zwei 24-wöchigen, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien (PRIME und PRIME2) untersucht. Der Sicherheitsdatenpool umfasste die Daten des 24-wöchigen Behandlungs- und des 12-wöchigen Nachbeobachtungszeitraums beider Studien.
Im Sicherheitsdatenpool betrug der Anteil der Patienten, die die Behandlung aufgrund unerwünschter Ereignisse abbrachen, 3 % in der Placebogruppe sowie 0 % in der Gruppe, die Dupilumab 300 mg Q2W erhielt.
Die unerwünschten Wirkungen aus klinischen Studien zur Prurigo nodularis sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000) oder sehr selten (<1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen:
Häufig: Konjunktivitis (4 %), einschliesslich allergischer Konjunktivitis.
5) Eosinophile Ösophagitis
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Zu den häufigsten Nebenwirkungen zählen Reaktionen an der Injektionsstelle, insbesondere Schwellung und Blutergüsse an der Injektionsstelle.
Im Sicherheitsdatenpool betrug der Anteil an Patienten, welche die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen abbrachen, 1,7 % in der Placebo-Gruppe und 2,5 % in der Gruppe mit Dupilumab 300 mg einmal wöchentlich.
Liste der unerwünschten Wirkungen
Es wurden insgesamt 321 Erwachsene und Jugendliche (von 12 bis 17 Jahren) mit eosinophiler Ösophagitis beurteilt im Rahmen einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen und placebokontrollierten Parallelgruppenstudie, die aus zwei Studien mit 24-wöchiger Dauer bestand (TREET Teil A und TREET Teil B). Die Patienten, die den 24-wöchigen, doppelblinden Behandlungszeitraum in Teil A oder B durchlaufen hatten, erhielten die Möglichkeit, an einer 28-wöchigen Verlängerungsstudie mit aktiver Behandlung teilzunehmen (TREET Teil C). Die angegebenen Sicherheitsdaten stammen von 239 Patienten der Teile A und B, die entweder 300 mg Dupilumab einmal wöchentlich (QW) oder Placebo erhalten hatten.
Das Sicherheitsprofil von Dupilumab bis Woche 52 war im Wesentlichen vergleichbar mit dem Sicherheitsprofil, das in Woche 24 beobachtet wurde.
Die unerwünschten Wirkungen, die während der klinischen Studien zur eosinophilen Ösophagitis beobachtet wurden, sind im Folgenden nach Systemorganklassen und Häufigkeit anhand von folgenden Kategorien aufgeführt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000) oder sehr selten (<1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (12,3 %), einschliesslich Schwellung und Bluterguss an der Injektionsstelle.
6) Chronisch obstruktive Lungenerkrankung
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen waren Reaktionen an der Injektionsstelle.
Der Anteil der Patienten, die die Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen abbrachen, betrug 3 % in der Placebo-Gruppe und 3 % in der Dupilumab-300-mg-Gruppe alle zwei Wochen.
Liste der unerwünschten Wirkungen
Insgesamt 1872 erwachsene COPD-Patienten wurden in zwei randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, placebokontrollierten Parallelgruppenstudien über einen Behandlungszeitraum von 52 Wochen untersucht (BOREAS und NOTUS). In beiden Studien wurden die Patienten randomisiert und erhielten entweder 300 mg Dupilumab alle zwei Wochen oder ein entsprechendes Placebo.
Die in den klinischen Studien zur COPD beobachteten unerwünschten Wirkungen sind im Folgenden nach Systemorganklasse und Häufigkeit anhand der folgenden Kategorien aufgeführt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, < 1/10); gelegentlich (≥1/1000, < 1/100); selten (≥1/10'000, 1/1000); sehr selten (< 1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle, einschliesslich Erythem, Ekchymose, Induration, Ausschlag, Schmerzen, Dermatitis und Pruritus.
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen bei den Indikationen atopische Dermatitis, Asthma, CRSwNP, Prurigo nodularis, eosinophile Ösophagitis und COPD:
Überempfindlichkeitsreaktionen
Es wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Anaphylaxie, Angioödem und Serumkrankheit oder serumkrankheitsähnliche Symptome berichtet (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Konjunktivitis- und Keratitis-bezogene Ereignisse
Ereignisse im Zusammenhang mit Konjunktivitis und Keratitis traten bei Patienten mit atopischer Dermatitis, die in den placebokontrollierten Studien Dupilumab erhielten, häufiger auf. Bei den meisten Patienten klang die Konjunktivitis oder Keratitis während des Behandlungszeitraums ab bzw. war im Abklingen begriffen.
Die Konjunktivitis- bzw. Keratitisraten blieben in der Langzeitstudie OLE (AD-1225) über 5 Jahre ähnlich.
Bei Asthma- und COPD-Patienten war die Häufigkeit einer Konjunktivitis und einer Keratitis gering und in den Gruppen mit Dupixent und Placebo vergleichbar.
Bei Patienten mit CRSwNP und Prurigo nodularis war die Häufigkeit einer Konjunktivitis gering, jedoch unter Dupixent höher als unter Placebo.
Bei Patienten mit eosinophiler Ösophagitis war die Häufigkeit einer Konjunktivitis gering und in den Gruppen mit Dupilumab und Placebo vergleichbar.
Im Entwicklungsprogramm für CRSwNP, PN oder eosinophile Ösophagitis wurden keine Fälle von Keratitis berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Eczema herpeticum
In den 16-wöchigen Studien zur Anwendung von Dupilumab als Monotherapie bei atopischer Dermatitis lag der Anteil der Patienten, bei denen ein Eczema herpeticum berichtet wurde, in den Dupilumab-Gruppen bei < 1 % und in der Placebo-Gruppe bei < 1 %.
In der 52-wöchigen Studie mit Dupilumab + TCS wurde ein Eczema herpeticum in der mit Dupilumab + TCS behandelten Gruppe bei 0,2 % der Patienten gemeldet und in der Gruppe unter Placebo + TCS bei 1,9 %.
Hypereosinophilie
In den Anwendungsgebieten atopische Dermatitis, Asthma, chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen und COPD kam es bei Patienten, die mit Dupilumab behandelt wurden, im Schnitt zu einem grösseren initialen Anstieg der Eosinophilenzahl gegenüber dem Ausgangswert als bei Patienten, die Placebo erhielten. Während der Studienbehandlung gingen die Eosinophilenzahlen annähernd auf die Ausgangswerte zurück. Die Eosinophilenzahl sank während der offenen Verlängerungsstudie bei Asthmapatienten weiter unter den Referenzwert.
Im Vergleich zu Placebo wurde bei Prurigo nodularis (Studien PRIME und PRIME2) kein Anstieg der mittleren Eosinophilenzahlen im Blut beobachtet. Die mittleren und medianen Eosinophilenzahlen gingen bei Patienten mit eosinophiler Ösophagitis unter Studienbehandlung annähernd auf die Ausgangswerte bei Einschluss zurück oder blieben unterhalb der Ausgangswerte.
Bei COPD war die Inzidenz einer unter der Behandlung aufgetretenen Eosinophilie (≥500 Zellen/µl) bei Patienten mit < 500 Zellen/µl bei Einschluss in der Dupilumab-Gruppe (16,2 %) höher als in der Placebo-Gruppe (8,6 %); keiner dieser Fälle war mit klinischen Symptomen assoziiert.
Bei den Indikationen atopische Dermatitis, Asthma und Nasenpolypen war die Inzidenz der unter der Behandlung aufgetretenen Eosinophilie (≥500 Zellen/µl) in den Dupilumab-Gruppen und in der Placebo-Gruppe vergleichbar. Bei eosinophiler Ösophagitis lag die Inzidenz der unter der Behandlung aufgetretenen Eosinophilie in der Dupilumab-Gruppe (≥500 Zellen/µl) unterhalb der Inzidenz innerhalb der Placebo-Gruppe.
Eine unter der Behandlung auftretende Hypereosinophilie (≥5'000 Zellen/µl) wurde bei < 3 % der mit Dupilumab behandelten Patienten und < 0,5 % der Patienten unter Placebo berichtet (Studien SOLO1, SOLO2, AD-1021, DRI12544, QUEST, SINUS-24 und SINUS-52, PRIME und PRIME2, TREET Teil A und Teil B, BOREAS und NOTUS).
Eine unter der Behandlung auftretende Hypereosinophilie (≥5'000 Zellen/µl) wurde bei 8,4 % der mit Dupilumab behandelten Patienten und 0 % der Patienten unter Placebo in der Studie AD-1539 berichtet. Die Eosinophilenzahlen sanken bis zum Ende der Behandlung unter den Referenzwert.
Bei Patienten, die mit Dupilumab behandelt wurden, wurden Fälle von eosinophiler Pneumonie sowie Vaskulitis, die mit einer eosinophilen Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA) verbunden sind, berichtet. Die berichteten Fälle traten tendenziell bei Patienten mit Asthma oder CRSwNP mit komorbidem Asthma auf. (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Infektionen
In den 16-wöchigen klinischen Studien zur Anwendung von Dupilumab als Monotherapie bei atopischer Dermatitis bei Erwachsenen lag in der Gesamtheit der primären Sicherheitsdaten der Anteil der Patienten, bei denen schwerwiegende Infektionen berichtet wurden, in der Placebo-Gruppe bei 1,0 % und in der Dupilumab-Gruppe bei 0,5 %. In der 52-wöchigen CHRONOS-Studie lag der Anteil der Patienten, bei denen schwerwiegende Infektionen berichtet wurden, in der Placebo-Gruppe bei 0,6 % und in der Dupilumab-Gruppe bei 0,2 %. Die Rate schwerer Infektionen blieb in der Langzeitstudie OLE (AD-1225) über 5 Jahre stabil.
In der Gesamtheit der Sicherheitsdaten über 24 Wochen aus klinischen Studien zu Asthma lag der Anteil der Patienten, bei denen schwerwiegenden Infektionen gemeldet wurden, in der Dupilumab-Gruppe bei 1,0 % und in der Placebo-Gruppe bei 1,1 %. In der 52-wöchtigen QUEST-Studie lag der Anteil der Patienten, bei denen schwerwiegende Infektionen berichtet wurden, in der Dupilumab-Gruppe bei 1,3 % und in der Placebo-Gruppe bei 1,4 %.
In der Gesamtheit der Sicherheitsdaten über 24 Wochen aus klinischen Studien zu CRSwNP lag der Anteil der Patienten, bei denen schwerwiegenden Infektionen gemeldet wurden, in der Dupilumab-Gruppe bei 0,7 % und in der Placebo-Gruppe bei 1,1 %. In der 52-wöchtigen SINUS-52-Studie lag der Anteil der Patienten, bei denen schwerwiegende Infektionen berichtet wurden, in der Dupilumab-Gruppe bei 1,3 % und in der Placebo-Gruppe bei 1,3 %.
In der Gesamtheit der Sicherheitsdaten aus klinischen Studien zu Prurigo nodularis wurde kein Anstieg der Gesamtinzidenz von Infektionen unter Dupilumab im Vergleich zu Placebo beobachtet. In der Gesamtheit der Sicherheitsdaten wurden schwerwiegende Infektionen bei 1,3 % der mit Dupilumab behandelten Patienten und 1,3 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet.
Die Gesamtinzidenz von Infektionen im Sicherheitsdatenpool über 24 Wochen der TREET-Studien (Teil A und Teil B) zu eosinophiler Ösophagitis lag in der Dupilumab-Gruppe (32,0 %) im Vergleich zur Placebo-Gruppe (24,8 %) höher. Die Gesamtinzidenz von Infektionen lag in der Placebo-Gruppe (41,2 %) im Vergleich zur Dupilumab-Gruppe (35,8 %) in der Studie EoE KIDS (Teil A) höher. In der Gesamtheit der Sicherheitsdaten der Studien TREET (Teil A und B) zu eosinophiler Ösophagitis wurden schwerwiegende Infektionen bei 0,5 % der mit Dupilumab behandelten Patienten und bei 0 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. In der Studie EoE KIDS (Teil A) wurden keine schwerwiegenden Infektionen beobachtet. Die Infektionen der oberen Atemwege umfassen mehrere Begriffe, unter anderem COVID-19, Sinusitis und Infektionen der oberen Atemwege, und lagen unter Dupilumab (17,2 %) im Vergleich zu Placebo (10,3 %) in den Studien TREET EoE (Teil A und B) höher. In den Gesamtinfektionen der oberen Atemwege (26,9 % für Dupilumab im Vergleich zu 20,6 % für Placebo) wurde ein geringerer Unterschied in der Studie EoE KIDS (Teil A) beobachtet.
Bei den gesamten Sicherheitsdaten aus den klinischen Studien zu COPD wurde kein Anstieg der Gesamtinzidenz von Infektionen unter Dupilumab gegenüber Placebo beobachtet. Schwere Infektionen wurden bei 4,9 % der mit Dupilumab behandelten Patienten und bei 4,8 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet.
Herpes zoster
Herpes zoster wurde in den 16-wöchigen Monotherapie-Studien in den Dupilumab-Gruppen bei < 0,1 % und in der Placebo-Gruppe bei < 1 % der Patienten berichtet. In der 52-wöchigen Studie mit Dupilumab + TCS wurde Herpes zoster in der mit Dupilumab + TCS behandelten Gruppe bei 1 % der Patienten gemeldet und in der Gruppe unter Placebo + TCS bei 2 %.
Immunogenität
Wie alle therapeutischen Proteine ist Dupilumab mit einem Immunogenitätsrisiko verbunden.
Etwa 5 % der Patienten mit atopischer Dermatitis, Asthma oder CRSwNP, die Dupilumab 300 mg Q2W über 52 Wochen erhielten, entwickelten ADA gegen Dupilumab; ca. 2 % zeigten anhaltende ADA-Reaktionen und ungefähr 2 % wiesen neutralisierende Antikörper auf. Vergleichbare Ergebnisse wurden bei erwachsenen Patienten mit Prurigo nodularis beobachtet, die über 24 Wochen 300 mg Dupilumab Q2W erhielten, bei pädiatrischen Patienten (6 Monate bis 11 Jahre) mit atopischer Dermatitis beobachtet, die über 16 Wochen Dupilumab in der Dosierung von entweder 200 mg alle zwei Wochen oder 200 mg alle 4 Wochen oder 300 mg alle vier Wochen erhielten, sowie bei Patienten (6 bis 11 Jahre) mit Asthma, die über 52 Wochen alle zwei Wochen Dupilumab 100 mg oder 200 mg erhielten.
Etwa 16 % der jugendlichen Patienten mit atopischer Dermatitis, die über 16 Wochen 300 mg oder 200 mg Q2W erhielten, entwickelten Antikörper gegen Dupilumab; ca. 3 % zeigten anhaltende ADA-Reaktionen und ungefähr 5 % wiesen neutralisierende Antikörper auf.
Etwa 9 % der Patienten mit Asthma, die Dupilumab 200 mg Q2W über 52 Wochen erhielten, entwickelten ADA gegen Dupilumab; ca. 4 % zeigten anhaltende ADA-Reaktionen und ungefähr 4 % wiesen neutralisierende Antikörper auf.
Rund 8 % der COPD-Patienten, die Dupilumab 300 mg alle zwei Wochen über 52 Wochen erhielten, entwickelten Antikörper gegen Dupilumab; etwa 3 % zeigten persistierende ADA-Antworten und etwa 3 % wiesen neutralisierende Antikörper auf.
Etwa 1 % der Patienten ab einem Jahr mit eosinophiler Ösophagitis, die über 52 Wochen 300 mg einmal wöchentlich (≥40 kg), 300 mg alle 2 Wochen (≥30 kg) oder 200 mg alle 2 Wochen (≥15 bis < 30 kg) erhielten, entwickelten Antikörper gegen Dupilumab; die ADA-Reaktionen waren weder langanhaltend noch neutralisierend.
Unabhängig von Alter und Population wurden bis zu 4 % Patienten in der Placebo-Gruppe positiv auf Antikörper gegen Dupilumab getestet; bis zu 2 % zeigte langanhaltende ADA-Reaktionen und etwa 1 % wies neutralisierende Antikörper auf. Weniger als 1,5 % der Patienten, die Dupixent erhielten, entwickelten erhöhte Antikörpertiter.
Bei den Studienteilnehmern, die Dupixent erhielten, war die Entwicklung erhöhter Antikörpertiter gegen Dupilumab mit niedrigeren Serumkonzentrationen von Dupilumab verbunden. Manche Studienteilnehmer, die hohe Antikörpertiter aufwiesen, hatten zusätzlich keine nachweisbare Serumkonzentration von Dupilumab.
Zwei erwachsene Studienteilnehmer mit atopischer Dermatitis, die starke ADA-Reaktionen aufwiesen, entwickelten während der Behandlung mit Dupilumab eine Serumkrankheit oder serumkrankheitsähnliche Reaktionen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
Die folgenden zusätzlichen unerwünschten Wirkungen wurden im Rahmen der Anwendung nach der Marktzulassung von Dupixent gemeldet. Die unerwünschten Wirkungen stammen aus Spontanmeldungen, ihre Häufigkeit ist daher nicht bekannt (aufgrund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Erkrankungen des Immunsystems:
·Angioödem.
Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:
·Hautausschlag im Gesicht.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:
·Arthralgie.
Augenerkrankungen:
·Keratitis und ulzerative Keratitis.
Pädiatrische Population
Atopische Dermatitis
Jugendliche mit atopischer Dermatitis
Die Sicherheit von Dupilumab wurde in einer Studie an 250 Patienten von 12 bis 17 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis untersucht, von denen 166 mit Dupilumab behandelt wurden (AD-1526). Das bei diesen Patienten bis einschliesslich Woche 16 beobachtete Sicherheitsprofil von Dupilumab war mit dem Sicherheitsprofil in Studien an Erwachsenen mit atopischer Dermatitis vergleichbar.
Die Langzeitsicherheit von Dupilumab wurde in einer unverblindeten Verlängerungsstudie an Patienten von 12 bis 17 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis (AD-1434) untersucht. Das bei diesen Patienten bis einschliesslich Woche 52 beobachtete Sicherheitsprofil von Dupilumab war mit dem in Woche 16 beobachteten Sicherheitsprofil in der Studie AD-1526 vergleichbar. Das bei Jugendlichen beobachtete Langzeit-Sicherheitsprofil von Dupilumab entsprach dem bei Erwachsenen mit atopischer Dermatitis beobachteten Profil.
Kinder (6 bis 11 Jahre) mit atopischer Dermatitis
Die Sicherheit von Dupilumab in Kombination mit topischen Kortikosteroiden (TCS) wurde in einer Studie mit 367 Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren mit schwerer atopischer Dermatitis untersucht (AD-1652). Das Sicherheitsprofil von Dupilumab + TCS war bei diesen Patienten bis Woche 16 vergleichbar mit dem Sicherheitsprofil in Studien an Erwachsenen und Jugendlichen mit atopischer Dermatitis.
Die Langzeitsicherheit von Dupilumab + TCS wurde in einer offenen Verlängerungsstudie mit 368 Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren mit atopischer Dermatitis untersucht (AD-1434). Von den Patienten, die an der Studie AD-1434 teilnahmen, litten bei der Baseline 110 (29,9 %) an mittelschwerer atopischer Dermatitis und 72 (19,6 %) an schwerer atopischer Dermatitis. Das Sicherheitsprofil von Dupilumab + TCS bei Patienten, die bis Woche 52 nachbeobachtet wurden, war vergleichbar mit dem Sicherheitsprofil, das in der Studie AD-1652 bis Woche 16 beobachtet wurde. Das bei pädiatrischen Patienten beobachtete Langzeit-Sicherheitsprofil von Dupilumab + TCS war vergleichbar mit dem in Studien an Erwachsenen und Jugendlichen mit atopischer Dermatitis beobachteten Sicherheitsprofil.
Kinder (6 Monate bis 5 Jahre) mit atopischer Dermatitis
Die Sicherheit von Dupilumab in Kombination mit topischen Kortikosteroiden (TCS) wurde in einer Studie mit 161 Patienten im Alter von 6 Monaten bis 5 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis untersucht (AD-1539). Das Sicherheitsprofil von Dupilumab + TCS war bei diesen Patienten bis Woche 16 vergleichbar mit dem Sicherheitsprofil in Studien an Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern von 6 bis 17 Jahren mit atopischer Dermatitis.
Die Langzeitsicherheit von Dupilumab + TCS wurde in einer offenen Verlängerungsstudie mit 180 Patienten im Alter von 6 Monaten bis 5 Jahren mit atopischer Dermatitis untersucht (AD-1434). Das Sicherheitsprofil von Dupilumab + TCS bei Patienten, die bis Woche 52 nachbeobachtet wurden, war vergleichbar mit dem Sicherheitsprofil, das bis Woche 16 beobachtet wurde.
Asthma
Pädiatrische Population (6 bis 11 Jahre)
Die Sicherheit von Dupilumab wurde an 405 Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren mit mittelschwerem bis schwerem Asthma untersucht (VOYAGE). Das Sicherheitsprofil von Dupilumab war bei diesen Patienten bis zur Woche 52 mit dem Sicherheitsprofil in Studien bei Erwachsenen und Jugendlichen mit mittelschwerem bis schwerem Asthma vergleichbar, mit Enterobiasis und Eosinophilie als zusätzlichen unerwünschten Wirkungen. Enterobiasis wurde bei 1,8 % (5 Patienten) in den Dupilumab-Gruppen berichtet und in der Placebo-Gruppe nicht beobachtet. Alle Fälle von Enterobiasis waren leicht bis mittelschwer, und die Patienten erholten sich unter Behandlung mit Anthelminthika, ohne dass die Behandlung mit Dupilumab abgesetzt wurde.
Eosinophilie (Eosinophilenzahl im Blut ≥3'000 Zellen/µl oder vom Prüfarzt als unerwünschtes Ereignis eingestuft) wurde bei 6,6 % der Patienten in den Dupilumab-Gruppen und bei 0,7 % der Patienten in der Placebo-Gruppe berichtet.
Die Langzeitsicherheit von Dupilumab wurde in einer unverblindeten Verlängerungsstudie (EXCURSION) bei Kindern im Alter von 6 bis 11 Jahren mit mittelschwerem bis schwerem Asthma, die bereits an der VOYAGE-Studie teilgenommen haben, untersucht. Von den 365 Patienten, die an der Studie EXCURSION teilgenommen haben, haben 350 Patienten eine 52-wöchige Behandlung abgeschlossen und 228 Patienten haben eine kumulative Behandlungsdauer von 104 Wochen abgeschlossen (VOYAGE und EXCURSION). Das Langzeit-Sicherheitsprofil von Dupilumab in der EXCURSION-Studie entsprach dem Sicherheitsprofil, das in der pivotalen Asthmastudie (VOYAGE) über 52 Behandlungswochen beobachtet wurde.
Eosinophile Ösophagitis
Pädiatrische Patienten ( 1 bis 11 Jahren)
Die Sicherheit von Dupilumab war in einer Studie an 101 Patienten im Alter von 1 bis 11 Jahren mit EoE (EoE KIDS Teil A) höher. Das Sicherheitsprofil von Dupilumab bei Patienten bis Woche 16 war vergleichbar mit dem Sicherheitsprofil, das bei Erwachsenen und Jugendlichen im Alter von 12 bis 17 Jahren mit EoE beobachtet wurde.
Die Patienten, die den Behandlungszeitraum in Teil A durchlaufen hatten, erhielten die Möglichkeit, an einer 36-wöchigen Verlängerungsstudie mit aktiver Behandlung teilzunehmen (EoE-KIDS Teil B). Das Sicherheitsprofil von Dupilumab bis Woche 52 war vergleichbar mit dem Sicherheitsprofil, das in Woche 16 beobachtet wurde. Reaktionen an der Injektionsstelle (einschliesslich Erytheme an der Injektionsstelle) wurde in 24,3 % der pädiatrischen Patienten, die mit Dupilumab in der EoE-Studie behandelt wurden, berichtet. Im Teil B wurde Helminthose bei einem Studienteilnehmer gemeldet, der mit Dupilumab behandelt wurde.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
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