InteraktionenBei gesunden Probanden wurden Studien zu Arzneimittelinteraktionen mit Prevymis und Arzneimitteln, die wahrscheinlich gleichzeitig verabreicht werden, oder Arzneimitteln, die häufig als Prüfmedikamente für pharmakokinetische Interaktionen verwendet werden, durchgeführt (siehe Tabelle 1 und Tabelle 2).
Effekte anderer Medikamente auf Prevymis
Die In-vitro-Resultate zeigen, dass Letermovir ein Substrat von OATP1B1/3, P-gp, UGT1A1 und UGT1A3 ist. Inhibitoren von OATP1B1/3-Transportern können zu erhöhten Letermovirkonzentrationen im Plasma führen.
OATP1B1 oder 3 Inhibitoren
Wenn Prevymis gleichzeitig mit Cyclosporin (einem potenten OATP1B1/3-Inhibitor) verabreicht wird, beträgt die empfohlene Dosis Prevymis 240 mg einmal täglich (siehe Abschnitt «Dosierung und Art der Anwendung»). Weitere Beispiele für OATP1B1 Inhibitoren sind Gemfibrozil, Erythromycin, Clarithromycin sowie diverse Protease Inhibitoren (z.B. Atazanavir, Lopinavir Ritonavir, Simeprevir).
P-gp Inhibitoren
Es wird nicht erwartet, dass die Veränderungen der Letermovirkonzentrationen im Plasma aufgrund der Inhibition von P-gp klinisch relevant sind.
UGT1A1 oder 3 Inhibitoren
Es wird nicht erwartet, dass die Inhibition von UGT einen klinisch relevanten Effekt auf die Letermovirkonzentrationen im Plasma hat.
CYP Inhibitoren oder Induktoren
Zwar wurden CYP3A, CYP2D6 und CYP2J2 als Enzyme identifiziert, die in der Lage sind, den Metabolismus von Letermovir in vitro zu vermitteln, doch wird der oxidative Metabolismus auf Grundlage humaner In-vivo-Daten nur als unbedeutender Ausscheidungsweg betrachtet.
Effekt von Prevymis auf andere Medikamente
CYP Substrate
Letermovir ist ein zeitabhängiger Inhibitor und Induktor von CYP3A in vitro. Die gleichzeitige Gabe von Prevymis mit Midazolam führte zu einer verstärkten Midazolam-Exposition, was darauf hindeutet, dass der Nettoeffekt von Letermovir auf CYP3A eine mässige Inhibition ist (siehe Tabelle 2). Nach diesen Ergebnissen kann die gleichzeitige Gabe von Prevymis mit CYP3A-Substraten die Plasmakonzentrationen von CYP3A-Substraten erhöhen (siehe Abschnitte «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Interaktionen» und Tabelle 1).
Letermovir ist in vitro ein reversibler Inhibitor von CYP2C8. Die physiologisch basierte pharmakokinetische Modellierung sagt eine Erhöhung der Plasmakonzentrationen von CYP2C8-Substraten bei gleichzeitiger Gabe mit Prevymis voraus (siehe Tabelle 1 und Tabelle 2).
Die gleichzeitige Gabe von Prevymis reduzierte die Voriconazol-Exposition, höchstwahrscheinlich aufgrund der Induktion der Voriconazol-Ausscheidungswege CYP2C9 und CYP2C19. Durch die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis mit CYP2C9- und CYP2C19-Substraten können die Plasmakonzentrationen der CYP2C9- und CYP2C19-Substrate verringert werden (siehe Tabelle 1). Weitere Beispiele für CYP2C9 oder 2C19 Substrate sind Warfarin Phenytoin, Diazepam, Lansoprazol, Omeprazol, Esomeprazol, Pantoprazol, Tolbutamid.
Letermovir ist in vitro ein Induktor von CYP2B6; die klinische Relevanz ist unbekannt.
Substrate von Transportern
Letermovir bewirkte in vitro eine Hemmung der Effluxtransporter P-gp, Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), Gallensalz-Export-Pumpe (BSEP), Multidrug-Resistance-associated Protein 2 (MRP2), OAT3 und des hepatischen Aufnahmetransporters OATP1B1/3.
Die gleichzeitige Gabe von Prevymis mit Substraten von OATP1B1/3-Transportern (z.B. Atorvastatin, einem bekannten Substrat von CYP3A, OATP1B1/3 und möglicherweise BCRP) kann zu einer klinisch relevanten Erhöhung der Plasmakonzentrationen von OATP1B1/3-Substraten führen (siehe Tabelle 1). Das Ausmass von OATP1B1/3 vermittelten Interaktionen kann grösser sein, wenn Prevymis zusammen mit Cyclosporin verabreicht wird.
Klinisch relevante Veränderungen der Plasmakonzentrationen von Digoxin, einem P-gp-Substrat, oder Aciclovir, einem OAT3-Substrat, nach der gleichzeitigen oralen Verabreichung mit Prevymis in klinischen Studien lagen nicht vor (siehe Tabelle 2).
Der Effekt von Letermovir auf BCRP-, BSEP- und MRP2-Substrate wurde nicht in klinischen Studien beurteilt; die klinische Relevanz ist unbekannt.
Falls Dosisanpassungen von Begleitmedikamenten aufgrund einer Therapie mit Prevymis vorgenommen werden, sollten diese Dosen nach Abschluss der Therapie mit Prevymis erneut angepasst werden.
Wenn Prevymis zusammen mit Cyclosporin verabreicht wird, kann die kombinierte Wirkung auf CYP3A-Substrate ähnlich einem starken CYP3A-Inhibitor sein. Beachten Sie die Fachinformation für die Dosierung des CYP3A-Substrats mit einem starken CYP3A-Inhibitor.
Wenn Prevymis zusammen mit Cyclosporin verabreicht wird, kann die kombinierte Wirkung auf Wirkstoffe, die sowohl CYP3A- als auch OATP1B1/3-Substrate sind, anders sein als bei der alleinigen Verabreichung mit Prevymis. Beachten Sie die Fachinformation sowohl für das gemeinsam verabreichte Medikament als auch für Cyclosporin.
Tabelle 1 enthält eine Liste der erwiesenermassen oder potenziell klinisch signifikanten Arzneimittelinteraktionen. Die beschriebenen Arzneimittelinteraktionen beruhen auf Studien, die mit Prevymis durchgeführt wurden, oder es handelt sich um vorhergesagte Arzneimittelinteraktionen, die mit Prevymis auftreten können (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Tabelle 1: Interaktionen mit anderen Arzneimitteln und Dosierungsempfehlungen: Eine Dosisanpassung kann aufgrund der Ergebnisse von Arzneimittel-Interaktionsstudien oder vorhergesagten Interaktionen empfohlen werden*
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Klasse und/oder Ausscheidungsweg der begleitend verabreichten Arzneimittel: Name des Wirkstoffs
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Effekt auf die Konzentration†
Mittelwerte (90% Konfidenzintervall) für AUC, Cmax (wahrscheinlicher Wirkungsmechanismus)
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Empfehlungen zur gleichzeitigen Anwendung mit Prevymis
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Antiarrhythmika
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Amiodaron§
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↑ Amiodaron
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Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis mit Amiodaron erhöht die Plasmakonzentration von Amiodaron. Eine enge klinische Überwachung auf unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit Amiodaron wird während der gleichzeitigen Verabreichung empfohlen. Überwachen Sie häufig die Amiodaron-Konzentrationen.
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Antidiabetika
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Glyburid §
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↑ Glyburid
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Prevymis kann die Plasmakonzentration von Glyburid erhöhen. Eine häufige Überwachung der Glukosekonzentration wird empfohlen#.
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Antimykotika
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Fluconazol
(400 mg Einzeldosis PO/ Letermovir 480 mg Einzeldosis PO)
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↔ Letermovir
AUC 1.11 (1.01, 1.23)
Cmax 1.06 (0.93, 1.21)
↔ Fluconazol
AUC 1.03 (0.99, 1.08)
Cmax 0.95 (0.92, 0.99)
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Keine Dosisanpassung erforderlich.
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Posaconazol‡
(300 mg Einzeldosis)/ Letermovir (480 mg täglich)
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↔ Posaconazol
AUC 0.98 (0.82, 1.17)
Cmax 1.11 (0.95, 1.29)
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Keine Dosisanpassung erforderlich.
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Voriconazol‡
(200 mg zweimal täglich/ Letermovir (480 mg täglich)
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↓ Voriconazol
AUC 0.56 (0.51, 0.62)
Cmax 0.61 (0.53, 0.71)
(CYP2C9/19-Induktion)
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Wenn die gleichzeitige Verabreichung erforderlich ist, wird eine engmaschige Überwachung auf verminderte Wirksamkeit und ein therapeutisches Arzneimittel-Monitoring (TDM) von Voriconazol empfohlen.#
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Virostatika
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Aciclovir‡
(400 mg Einzeldosis)/ Letermovir (480 mg täglich)
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↔ Aciclovir
AUC 1.02 (0.87, 1.2)
Cmax 0.82 (0.71, 0.93)
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Keine Dosisanpassung erforderlich.
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HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren
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Pitavastatin§, Simvastatin§
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↑Pitavastatin
↑Simvastatin
(CYP3A und/oder OATP1B1/3, und potentielle intestinale BCRP-Inhibition)
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Die Behandlung mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren sollte während der Behandlung mit Prevymis# ausgesetzt werden.
Wenn Prevymis zusammen mit Cyclosporin verabreicht wird, ist die Verwendung von Pitavastatin oder Simvastatin kontraindiziert (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).
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Atorvastatin‡
(20 mg Einzeldose)/ Letermovir (480 mg täglich)
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↑ Atorvastatin
AUC 3.29 (2.84, 3.82)
Cmax 2.17 (1.76, 2.67)
(CYP3A, OATP1B1/3 Inhibition)
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Die Behandlung mit HMG-CoA Reduktase Inhibitoren sollte während der Behandlung mit Prevymis ausgesetzt werden.
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Sonstige HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren§
Beispiele: Fluvastatin,
Lovastatin,
Pravastatin,
Rosuvastatin
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↑ Konzentrationen von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren
(CYP3A- und/oder OATP1B1/3- und potenziell intestinale BCRP-Inhibition)
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Immunsuppressiva
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Cyclosporin
(50 mg Einzeldosis)/ Letermovir (240 mg Täglich)
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↑ Cyclosporin
AUC 1.66 (1.51, 1.82)
Cmax 1.08 (0.97, 1.19)
(CYP3A-Inhibition)
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Wenn Prevymis zusammen mit Cyclosporin verabreicht wird, sollte die Dosierung von Prevymis auf 240 mg einmal täglich reduziert werden (siehe die Abschnitte «Dosierung und Art der Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
Während und bei Abbruch der Anwendung von Prevymis sollte eine häufige Überwachung der Cyclosporinkonzentrationen im Vollblut erfolgen und die Cyclosporindosis entsprechend angepasst werden.#
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Cyclosporine
(200 mg Einzeldosis)/ Letermovir (240 mg Täglich)
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↑ Letermovir
AUC 2.11 (1.97, 2.26)
Cmax 1.48 (1.33, 1.65)
(OATP1B1/3 Inhibition)
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Mycophenolat-Mofetil
(1 g Einzeldosis)/ Letermovir (480 mg Täglich)
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↔ Mycophenolsäure
AUC 1.08 (0.97, 1.20)
Cmax 0.96 (0.82, 1.12)
↔ Letermovir
AUC 1.18 (1.04, 1.32)
Cmax 1.11 (0.92, 1.34)
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Keine Dosisanpassung für Mycophenolat Mofetil erforderlich.
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Sirolimus‡
(2 mg Einzeldosis)/ Letermovir (480 mg täglich)
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↑ Sirolimus
AUC 3.40 (3.01, 3.85)
Cmax 2.76 (2.48, 3.06)
(CYP3A-Inhibition)
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Während und bei Abbruch der Anwendung von Prevymis sollte eine häufige Überwachung der Sirolimuskonzentrationen im Vollblut erfolgen und die Sirolimusdosis entsprechend angepasst werden.#
Wenn Prevymis zusammen mit Cyclosporin verabreicht wird, beziehen Sie sich bitte auf die Fachinformation von Sirolimus, um spezifische Dosierungsempfehlungen für die Verwendung von Sirolimus mit Cyclosporin zu erhalten.#
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Tacrolimus
(5 mg Einzeldosis)/ Letermovir (480 mg täglich)
Tacrolimus
(5 mg Einzeldosis)/ Letermovir (80 mg zwei mal täglich)
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↑ Tacrolimus
AUC 2.42 (2.04, 2.88)
Cmax 1.57 (1.32, 1.86)
(CYP3A-Inhibition)
↔ Letermovir
AUC 1.02 (0.97, 1.07)
Cmax 0.92 (0.84, 1.00)
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Während und bei Abbruch der Anwendung von Prevymis sollte eine häufige Überwachung der Tacrolimuskonzentrationen im Vollblut erfolgen und die Tacrolimusdosis entsprechend angepasst werden
Wenn Prevymis zusammen mit Cyclosporin verabreicht wird, beziehen Sie sich auf die Tacrolimus-Fachinformation für spezifische Dosierungsempfehlungen für die Verwendung von Tacrolimus mit Cyclosporin.#
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Orale Kontrazeptiva
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Ethinylestradiol (EE) (0,03 mg)//Levonorgestrel (LNG)‡ (0,15 mg) Einzeldosis/ Letermovir (480 mg täglich)
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↔ EE
AUC 1.42 (1.32, 1.52)
Cmax 0.89 (0.83, 0.96)
↔ LNG
AUC 1.36 (1.30, 1.43)
Cmax 0.95 (0.86, 1.04)
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Prevymis kann mit hormonellen Verhütungsmitteln verwendet werden. Die klinische Relevanz der von Prevymis erwarteten Erhöhung der Ethinylesteradiol- und Levonorgestrelspiegel, bei mehrfacher Verabreichung dieser Wirkstoffe, ist nicht bekannt.
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Protonenpumpeninhibitoren
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Omeprazol§, Pantoprazol§
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↓Omeprazol
↓Pantoprazol
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Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis mit diesen Protonenpumpeninhibitoren (PPI) kann die Plasmakonzentration der PPIs verringern. Klinische Überwachung und Dosisanpassung können erforderlich sein, wenn sie gemeinsam mit Prevymis verabreicht werden#.
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CYP2C8-Substrate**
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Beispiele: Repaglinid§, Rosiglitazon§
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↑ Konzentrationen von CYP2C8-Substraten
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Prevymis kann die Plasmakonzentrationen von CYP2C8-Substraten erhöhen.
Während der gleichzeitigen Anwendung mit Repaglinid oder Rosiglitazon wird eine häufige Überwachung der Glukosekonzentrationen empfohlen. Wenn Prevymis gemeinsam mit Cyclosporin verabreicht wird, wird erwartet, dass der Anstieg der Plasmakonzentrationen von Repaglinid aufgrund der OATP1B-Inhibition durch Cyclosporin grösser sein wird als bei Prevymis allein. Spezifische Dosierungsempfehlungen finden Sie in der Repaglinid-Fachinformation.#
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CYP2C9/19-Substrate
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Beispiele: Phenytoin§, Warfarin§
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↓ Konzentrationen von CYP2C9/19-Substraten
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Prevymis kann die Plasmakonzentrationen von CYP2C9/19-Substraten vermindern.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Phenytoin mit Prevymis sollte eine häufige Überwachung der Phenytoinkonzentrationen erfolgen.#
Bei gleichzeitiger Anwendung von Warfarin mit Prevymis sollte eine häufige Überwachung der INR erfolgen.#
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CYP3A-Substrate††
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Midazolam
(1 mg Einzeldosis IV)/ Letermovir (240 mg einmal täglich PO)
Midazolam (2 mg Einzeldosis PO) / Letermovir (240 mg einmal täglich PO)
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↑ Midazolam
IV:
AUC 1.47 (1.37, 1.58)
Cmax 1.05 (0.94, 1.17)
PO:
AUC 2.25 (2.04, 2.49)
Cmax 1.72 (1.55, 1.92)
(CYP3A Inhibition)
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Prevymis kann die Plasmakonzentrationen von CYP3A-Substraten erhöhen.
Wenn Letermovir allein mit einem CYP3A-Substrat verabreicht wird, ist die Fachinformation für die Dosierung des CYP3A-Substrats mit einem moderaten CYP3A-Inhibitor zu konsultieren.
Bei gleichzeitiger Anwendung wird eine häufige Überwachung auf unerwünschte Reaktionen im Zusammenhang mit diesen Arzneimitteln empfohlen. Eventuell ist eine Dosisanpassung von CYP3A-Substraten erforderlich# (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
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Andere Beispiele: Alfentanil§, Fentanyl§, Chinidin§
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↑ Konzentrationen von CYP3A-Substraten
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P-gp-Substrate
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Digoxin‡
(0.5 mg Einzeldosis)/ Letermovir (240 mg Zweimal täglich)
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↔ Digoxin
AUC 0.88 (0.80, 0.96)
Cmax 0.75 (0.63, 0.89)
(P-gp Induktion)
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Keine Dosisanpassung erforderlich.
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* Diese Tabelle ist nicht allumfassend.
† ↓ =verringert, ↑=erhöht, ↔ =keine klinisch relevante Veränderung
‡ Einweg-Interaktionsstudie zur Beurteilung des Effekts von Letermovir auf die Begleitmedikation.
§ Diese Interaktionen wurden nicht untersucht.
# Siehe die jeweilige Fachinformation.
** Aufgrund der physiologisch basierten pharmakokinetischen Modellierung.
†† Auf der Basis von In-vivo-Studien mit Midazolam.
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