Präklinische Daten

Allgemeine Toxizität
Testikuläre Toxizität wurde bei Ratten bei systemischen Expositionen (AUC) festgestellt, die der ≥3-fachen Exposition beim Menschen unter der RHD entsprachen. Diese Toxizität war durch Degeneration der Tubuli seminiferi, Oligospermie und Zellfragmente in den Epididymiden mit verminderten Gewichten von Testikeln und Epididymiden gekennzeichnet. Der NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) für testikuläre Toxizität bei Ratten wurde bei ähnlichen Expositionen (AUC) wie bei Menschen unter der RHD beobachtet. Diese testikuläre Toxizität scheint artspezifisch zu sein; testikuläre Toxizität wurde bei Mäusen und Affen in den höchsten getesteten Dosen bei Expositionen bis zum 4-Fachen bzw. 2-Fachen der AUC unter der RHD nicht beobachtet. Die Relevanz für Menschen ist nicht bekannt.
Mit Ausnahme der Vakuolenbildung, die in den Nieren von Ratten festgestellt wurde, denen mit 1'500 mg/kg/Tag des Cyclodextrin-Hilfsstoffs Hydroxypropylbetadex formuliertes Letermovir i. v. verabreicht wurde, war das Toxizitätsprofil von Letermovir in Studien an Ratten und Affen mit oraler und intravenöser Applikation generell ähnlich. Es ist bekannt, dass Hydroxypropylbetadex bei Ratten Vakuolenbildung in den Nieren verursachen kann, wenn es in Dosen von mehr als 50 mg/kg/Tag verabreicht wird.
Mutagenität
In einer Reihe von In-vitro- und In-vivo-Tests, einschliesslich Tests zur mikrobiellen Mutagenese, zu Chromosomenabberationen in CHO Zellen sowie eines In-vivo-Mikrokerntests an Mäusen, zeigte Letermovir keine genotoxischen Eigenschaften.
Karzinogenität
Es wurden keine Untersuchungen zur Kanzerogenität von Letermovir durchgeführt.
Reproduktion
Fertilität
In den Studien zur Fertilität und frühen Embryonalentwicklung bei Ratten wurden in der höchsten untersuchten Dosis von 240 mg/kg/Tag (ca. das 5-Fache der AUC beim Menschen unter der RHD) keine Effekte von Letermovir auf die weibliche Fertilität festgestellt. Bei männlichen Ratten wurden reduzierte Spermienkonzentration, reduzierte Spermienmotilität und verminderte Fertilität bei systemischen Expositionen von dem ≥3-Fachen der AUC beim Menschen unter der RHD beobachtet (siehe Allgemeine Toxikologie).
Entwicklung
Letermovir wurde trächtigen Ratten in Dosen von 0, 10, 50 oder 250 mg/kg/Tag an den Trächtigkeitstagen 6 bis 17 oral verabreicht. Maternale Toxizität (einschliesslich verringerter Zunahme des Körpergewichts) wurde unter 250 mg/kg/Tag beobachtet (ca. 11-fache AUC unter der RHD); bei den Nachkommen wurden reduziertes Fetalgewicht mit verzögerter Ossifikation, leicht ödematöse Feten und eine erhöhte Inzidenz von Verkürzung der Nabelschnur und Variationen sowie Fehlbildungen von Wirbeln, Rippen und Becken beobachtet. Bei Dosen von bis zu 50 mg/kg/Tag (ca. 2,5-fache AUC unter der RHD) wurden keine maternalen oder Entwicklungseffekte festgestellt.
Letermovir wurde trächtigen Kaninchen in Dosen von 0, 25, 75 oder 225 mg/kg/Tag an den Trächtigkeitstagen 6 bis 20 oral verabreicht. Bei einer Dosis von 225 mg/kg/Tag (ca. 2-fache AUC unter der RHD) wurde maternale Toxizität (einschliesslich Mortalität und Aborte) festgestellt; in der Nachkommenschaft war eine erhöhte Inzidenz von Fehlbildungen und Variationen von Wirbeln und Rippen zu beobachten. Unter der Dosis von 75 mg/kg/Tag (weniger als die AUC unter der RHD) wurden keine maternalen oder Entwicklungseffekte festgestellt.
In der Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung in trächtigen Ratten mit Dosen von 0, 10, 45 oder 180 mg/kg Letermovir (oral) pro Tag (bis etwa zum 2-fachen der AUC unter der RHD) wurde keine Entwicklungstoxizität beobachtet.