Zusammensetzung

Durchstechflasche mit Humanem normalem Immunglobulin:
Wirkstoffe
Normales Immunglobulin vom Menschen (SCIg) 100 mg/ml. Humanes Plasmaprotein mit ≥98% Immunglobulin.
Verteilung der IgG-Subklassen:
IgG1 ≥56.9%, IgG2 ≥26.6%, IgG3 ≥3.4%, IgG4 ≥1.7%
IgA-Gehalt: ≤140 µg/ml.
Hilfsstoffe
Glycin, Wasser für Injektionszwecke.
Durchstechflasche mit Rekombinanter humaner Hyaluronidase:
Hilfsstoffe
Rekombinante humane Hyaluronidase (rHuPH20)*, Natriummonohydrogenphosphat, Natriumhydroxid, wasserfreies Calciumchlorid, Natriumchlorid, Dinatriumedetat, Humanalbumin 25 % Lösung, Salzsäure, Wasser für Injektionszwecke.
Der Gesamt-Natriumgehalt der rekombinanten humanen Hyaluronidase Infusionslösung beträgt 4.03 mg/ml.
Gesamtnatriumgehalt der rekombinanten humanen Hyaluronidase Infusionslösung pro Durchstechflasche:
Gesamtnatriumgehalt 5.04 mg pro 1,25 ml Durchstechflasche.
Gesamtnatriumgehalt 10.07 mg pro 2,5 ml Durchstechflasche.
Gesamtnatriumgehalt 20.15 mg pro 5 ml Durchstechflasche.
Gesamtnatriumgehalt 40.29 mg pro 10 ml Durchstechflasche.
Gesamtnatriumgehalt 60.44 mg pro 15 ml Durchstechflasche.
* Rekombinante humane Hyaluronidase ist ein gereinigtes, aus 447 Aminosäuren bestehendes Glykoprotein, das in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (Chinese Hamster Ovary [CHO] Zellen) mittels rekombinanter DNA-Technologie hergestellt wird.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Substitutionstherapie bei Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen (0-18 Jahre) mit:
·Primärem Immundefekt (PID) mit unzureichender Antikörperbildung.
·Sekundären Immundefekten (SID) bei Patienten, die an schweren oder rezidivierenden Infektionen leiden, oder bei denen eine antimikrobielle Behandlung unwirksam ist und die entweder ein nachgewiesenes Versagen von spezifischen Antikörpern (PSAF, proven specific antibody failure)* oder einen Serum-IgG-Spiegel < 4 g/l aufweisen.
*PSAF = Fehlender Anstieg des IgG-Antikörpertiters gegen Pneumokokken-Polysaccharid- und Polypeptid-Antigen-Impfstoffe um mindestens das 2-Fache.
Immunmodulatorische Therapie bei Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen (0 bis 18 Jahre) mit:
·Chronischer inflammatorischer demyelinisierender Polyneuropathie (CIDP) als Erhaltungstherapie nach Stabilisierung mit Immunglobulinen zur intravenösen Verabreichung (IVIg) (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).

Dosierung/Anwendung

Die Therapie sollte von einem in der Diagnose und Behandlung von Immundefekten/CIDP erfahrenen Arzt begonnen und überwacht werden.
Die Diagnose und Behandlung von Immundefekten soll unter Massgabe der aktuellen Richtlinien der Fachgesellschaften erfolgen.
Dieses Arzneimittel sollte subkutan (s. c.) verabreicht werden. Dosis und Dosisregime hängen von der Indikation ab.
Die Dosierung sollte je nach pharmakokinetischem (PK) und klinischem Ansprechen auf die Therapie individuell an jeden Patienten angepasst werden. Die vom Körpergewicht abhängige Dosis muss möglicherweise bei unter- oder übergewichtigen Patienten angepasst werden. Die nachstehenden Dosierungsangaben können als Richtlinie herangezogen werden.
Dosierung
Substitutionstherapie bei PID
Immunglobulintherapie-naive Patienten
Die für die Erreichung eines Talspiegels von 6 g/l erforderliche Dosis liegt bei 0,4–0,8 g/kg Körpergewicht pro Monat. Das Dosisintervall zur Aufrechterhaltung des Fliessgleichgewichts («steady state») liegt zwischen 2 und 4 Wochen.
Der IgG-Talspiegel sollte gemessen und im Hinblick auf die Infektionshäufigkeit beurteilt werden. Um die Infektionsrate ggf. zu senken, kann eine Dosiserhöhung zur Anhebung des IgG-Talspiegels erforderlich sein (> 6 g/l).
Zu Beginn der Therapie empfiehlt es sich, die Infusionsintervalle schrittweise von einer einmal wöchentlichen Dosis auf eine Dosis alle 3 oder 4 Wochen zu verlängern. Je nach geplantem HyQvia Behandlungsintervall sollte die kumulative Monatsdosis vom Immunglobulin (IG) 10 % auf wöchentliche bzw. 2 oder mehrwöchentliche Dosen aufgeteilt werden.
Mit intravenösem Immunglobulin (IVIg) vorbehandelte Patienten
Patienten, die direkt von IVIg umgestellt werden oder bei denen auf eine frühere IVIg-Dosis Bezug genommen werden kann, sollte das Arzneimittel in gleicher Dosierung und Häufigkeit verabreicht werden wie das zuvor verabreichte IVIg. Bei Patienten mit einem bisherigen Dosierungsintervall von 3 Wochen kann das Intervall durch entsprechende Aufteilung der kumulativen Monatsdosis auf 4 Wochen verlängert werden.
Mit subkutanem Immunglobulin (SCIg) vorbehandelte Patienten
Die anfängliche Dosis des Arzneimittels entspricht der bisher verabreichten SCIg-Dosis, allerdings kann diese Dosis auf ein Intervall von 3 oder 4 Wochen angepasst werden.
Die erste Infusion sollte eine Woche nach der letzten Gabe des zuvor verabreichten Immunglobulins erfolgen.
Substitutionstherapie bei SID
Die empfohlene Dosis liegt bei 0,2 bis 0,4 g/kg alle 3 bis 4 Wochen.
Die IgG-Talspiegel sollten in Verbindung mit der Inzidenz einer Infektion gemessen und beurteilt werden. Die Dosis sollte nach Bedarf angepasst werden, um optimalen Schutz gegen Infektionen zu bieten, bei Patienten mit persistierenden Infektionen kann eine Dosiserhöhung erforderlich sein. Bleibt der Patient infektionsfrei, kann eine Senkung der Dosis erwogen werden.
Immunmodulatorische Therapie bei CIDP
Vor der Einleitung der Therapie ist die wöchentliche Äquivalenzdosis zu berechnen, indem die geplante Dosis durch das geplante Dosisintervall in Wochen dividiert wird. Der typische Dosierungsintervallbereich für HyQvia beträgt 3 bis 4 Wochen. Die empfohlene subkutane Dosis beträgt 0,3 bis 2,4 g/kg Körpergewicht pro Monat, verabreicht in 1 oder 2 Sitzungen und verteilt über 1 oder 2 Tage.
Bei der Dosisanpassung sollte primär das klinische Ansprechen des Patienten ausschlaggebend sein. Zum Erreichen des gewünschten klinischen Ansprechens ist gegebenenfalls die Dosis anzupassen. Bei einer klinischen Verschlechterung kann die Dosis auf das empfohlene monatliche Maximum von 2,4 g/kg erhöht werden. Ist der Patient klinisch stabil, können regelmässig erfolgende Dosissenkungen erforderlich sein, um zu ermitteln, ob der Patient weiterhin eine IG-Therapie benötigt.
Um eine gute Verträglichkeit für den Patienten zu gewährleisten, wird eine Phase der Aufdosierung (Ramp-up) empfohlen, bei dem die Dosis mit der Zeit allmählich erhöht wird, bis die volle Dosis erreicht ist. Während der Phase der Aufdosierung müssen die berechnete HyQvia-Dosis und die empfohlenen Dosisintervalle für die erste und zweite Infusion eingehalten werden. Im Ermessen des behandelnden Arztes können bei Patienten, welche die ersten 2 Infusionen gut vertragen haben, nachfolgende Infusionen unter Berücksichtigung des Volumens und der Gesamtinfusionsdauer schrittweise in höheren Dosen und längeren Dosisintervallen verabreicht werden. Eine schnellere Aufdosierung kann in Betracht gezogen werden, wenn der Patient die s.c. Infusionsvolumina und die ersten 2 Infusionen gut vertragen hat. Dosen von höchstens 0,4 g/kg können bei akzeptabler Verträglichkeit durch die Patienten ohne eine Phase der Aufdosierung verabreicht werden.
Patienten müssen stabile IVIg-Dosen* erhalten. Vor der Einleitung der Therapie mit dem Arzneimittel ist die wöchentliche Äquivalenzdosis zu berechnen, indem die letzte IVIg-Dosis durch das IVIg-Dosisintervall in Wochen dividiert wird. Anfangsdosis und Dosierungshäufigkeit entsprechen der vorherigen IVIg-Therapie des Patienten. Das typische Dosierungsintervall für HyQvia beträgt 4 Wochen. Bei Patienten mit weniger häufiger Verabreichung des IVIg (Intervall länger als 4 Wochen) kann das Dosierungsintervall unter Beibehaltung derselben monatlichen Äquivalenzdosis des IgG auf 4 Wochen umgestellt werden.
Die für eine Woche berechnete Dosis (1. Infusion) sollte wie in der nachstehenden Tabelle gezeigt 2 Wochen nach der letzten IVIg-Infusion verabreicht werden. Eine Woche nach der ersten Dosis sollte die nächste wöchentliche Äquivalenzdosis (2. Infusion) verabreicht werden. Die Aufdosierungsphase kann, je nach Dosierungsintervall und Verträglichkeit, bis zu 9 Wochen dauern (siehe Tabelle 1).
*(Schwankungen im Dosierungsintervall von bis zu ± 7 Tagen oder in der monatlichen Äquivalenzdosis von bis zu ± 20 % zwischen den IgG-Infusionen des Patienten gelten als stabile Dosis.)
Tabelle 1: Empfohlener Ablaufplan für die Aufdosierung der Infusionsdosis von IVIg auf HyQvia

*Die 1. Infusion beginnt 2 Wochen nach der letzten IVIg-Dosis.
Das maximale Infusionsvolumen an einem einzelnen Infusionstag sollte bei Patienten mit einem Gewicht von ≥40 kg nicht über 1200 ml und < 40 kg nicht über 600 ml liegen. Angenommen, die maximale Tagesdosis wird überschritten oder der Patient verträgt das Infusionsvolumen nicht: In einem solchen Fall kann die Dosis über mehrere Tage in geteilten Dosen verabreicht werden, wobei zwischen den Dosen 48 bis 72 Stunden liegen sollten, um die Resorption der Infusionsflüssigkeit an der/den Infusionsstelle(n) zu ermöglichen. Die Dosis kann an bis zu 3 Infusionsstellen mit einem maximalen Infusionsvolumen von 600 ml pro Stelle (bzw. je nach Verträglichkeit) verabreicht werden. Bei drei Infusionsstellen dürfen höchstens 400 ml pro Stelle verabreicht werden.
Kinder und Jugendliche
Substitutionstherapie
Das Dosierungsschema für Kinder und Jugendliche entspricht dem von Erwachsenen. Die Dosierung basiert auf dem Körpergewicht und wird auf die klinischen Ergebnisse abgestimmt. Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten «Unerwünschte Wirkungen», «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik» beschrieben.
Immunmodulatorische Therapie
Das Dosierungsschema für Kinder und Jugendliche ist dasselbe wie das für Erwachsene. Die Dosierung basiert auf der berechneten wöchentlichen Äquivalenzdosis und wird auf die klinischen Ergebnisse abgestimmt. Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten «Unerwünschte Wirkungen», «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik» beschrieben. Es wurden keine klinischen Studien an Kindern mit CIDP zur Wirksamkeit und Sicherheit von HyQvia durchgeführt.
Hinweise zur Anwendung
Dieses Arzneimittel ist ausschliesslich für die subkutane Anwendung geeignet; nicht intravenös verabreichen.
Für jede Durchstechflasche IG 10 % wird die entsprechende Menge an rekombinanter humaner Hyaluronidase mitgeliefert (siehe Abschnitt «Zusammensetzung»). Es sollte jeweils der gesamte Flascheninhalt an rekombinanter humaner Hyaluronidase verabreicht werden, unabhängig davon, ob der Gesamtinhalt der IG 10 % Durchstechflasche verabreicht wird. Die 2 Komponenten des Arzneimittels sind nacheinander durch dieselbe Kanüle subkutan zu verabreichen, wobei zunächst die rekombinante humane Hyaluronidase und danach IG 10 % infundiert werden.
Beispiel: Einem Patienten werden 110 Gramm (g) HyQvia verschrieben: Dafür werden 3 Durchstechflaschen mit je 30 g und 1 Durchstechflasche mit 20 g für die Gesamtdosis von 110 g/1100 ml der IG 10 %-Komponente von HyQvia benötigt. Das Volumen der rekombinanten humanen Hyaluronidase beträgt (3 x 15 ml + 1 x 10 ml) = 55 ml. Bei einer Dosis von mehr als 120 g kann die Verabreichung von HyQvia über mehrere Tage in geteilten Dosen erfolgen, wobei zwischen den einzelnen Dosen 48 bis 72 Stunden liegen sollten, um die Resorption der Infusionsflüssigkeit an der/den Infusionsstelle(n) zu ermöglichen.
Austreten der Infusionslösung an der Infusionsstelle kann während oder nach der subkutanen Verabreichung von Immunglobulinen wie HyQvia vorkommen. Die Verwendung von längeren Nadeln (12 mm oder 14 mm) und/oder die Verabreichung an mehreren Infusionsstellen sollte in Betracht gezogen werden. Jede Änderung der Nadelgrösse muss vom behandelnden Arzt überwacht werden.
Häusliche Behandlung
Wenn die subkutane Infusion von HyQvia im Rahmen der häuslichen Behandlung verabreicht wird, sollte die Therapie von einem in der Anleitung von Patienten in häuslicher Behandlung erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden. Dabei wird der Patient in die Infusionstechniken, in den Gebrauch der Infusions- bzw. Spritzenpumpe, in das Führen des Behandlungstagebuchs, in die Erkennung möglicher schwerwiegender Nebenwirkungen sowie in die in diesem Fall zu ergreifenden Massnahmen eingewiesen.
HyQvia kann zur Verabreichung einer vollen therapeutischen Dosis an bis zu 3 Infusionsstellen bis zu alle 4 Wochen verwendet werden. Passen Sie die Häufigkeit und Anzahl der Infusionsstellen unter Berücksichtigung von Volumen, Gesamtinfusionszeit und Verträglichkeit an, sodass der Patient dieselbe wöchentliche Äquivalentdosis erhält. Falls ein Patient eine Dosis vergessen hat, sollte diese Dosis so schnell wie möglich verabreicht und danach ggf. mit der geplanten Behandlung fortgefahren werden.
Gerätegestützte Infusion
Die IG 10 %-Komponente sollte mit einer Pumpe verabreicht werden. Die rHuPH20 kann manuell injiziert oder mit einer Pumpe verabreicht werden. Unter Umständen ist eine 24 Gauge grosse Nadel erforderlich, damit die Patienten das Arzneimittel mit Flussraten von 300 ml/h/Infusionsstelle verabreichen können. Kleinere Nadeln können jedoch benutzt werden, wenn langsamere Flussraten akzeptabel sind. Verwenden Sie für die Durchstechflasche mit 1,25 ml rekombinanter humaner Hyaluronidase zum Entnehmen des Inhalts eine 18 bis 22 Gauge grosse Nadel, um ein Durchstossen oder Kernbohren des Gummistopfens zu vermeiden. Für alle anderen Durchstechflaschengrössen kann eine Nadel oder eine nadellose Vorrichtung zum Entnehmen des Inhalts verwendet werden.
Infusionsstelle
Die empfohlenen Infusionsstellen für das Arzneimittel sind der mittlere bis obere Bauchbereich und die Oberschenkel. Sollten 2 Infusionsstellen verwendet werden, sollten diese so gewählt werden, dass sie sich an jeweils kontralateralen Körperstellen befinden. Bei Verwendung von drei Infusionsstellen sollten diese einen Abstand von mindestens 10 cm haben. Körperstellen über Knochenvorsprüngen und vernarbte Bereiche sollten vermieden werden. Das Arzneimittel sollte nicht direkt oder in räumlicher Nähe einer infizierten Körperstelle oder einer Körperstelle mit akuter Entzündung infundiert werden, weil sonst die Gefahr besteht, dass sich die lokalisierte Infektion ausbreitet. Es ist eine Stelle in einem Abstand von mindestens 5 cm zum Bauchnabel zu wählen.
Infusionsrate
Die rekombinante humane Hyaluronidase sollte bei einer ungefähren Infusionsrate von 1-2 ml/min verabreicht werden. Die Infusionsrate von IG 10 % sollte nicht über die empfohlenen Raten hinaus erhöht werden, insbesondere wenn der Patient die HyQvia Therapie gerade erst begonnen hat.
Zunächst wird die gesamte Dosis der rekombinanten humanen Hyaluronidase mit einer Geschwindigkeit von ungefähr 1 bis 2 ml/min (oder 60 ml/h bis 120 ml/h) pro Infusionsstelle oder je nach Verträglichkeit infundiert. Beginnen Sie innerhalb von 10 Minuten nach Beendigung der Infusion der rekombinanten humanen Hyaluronidase mit der Infusion der vollen Dosis von IG 10 % je Infusionsstelle mit demselben subkutanen Nadelset.
Für IG 10 % werden folgende Infusionsraten pro Infusionsstelle empfohlen.
Tabelle 2: Die empfohlenen Infusionsraten von IG 10 % pro Infusionsstelle

Wenn der Patient die anfänglichen Infusionen bei voller Dosis und maximaler Infusionsrate je Infusionsstelle gut verträgt, kann eine Erhöhung der Infusionsrate für nachfolgende Infusionen nach Ermessen des Arztes und des Patienten erwogen werden.
Hinweise zur Handhabung und Vorbereitung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt „Sonstige Hinweise“.

Kontraindikationen

HyQvia darf auf keinen Fall intravenös oder intramuskulär verabreicht werden.
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff (IgG) oder einen der in Abschnitt «Zusammensetzung» genannten sonstigen Bestandteile (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Überempfindlichkeit gegen Immunglobuline vom Menschen, insbesondere in sehr seltenen Fällen eines IgA-Mangels mit gleichzeitigem Vorliegen von Anti-IgA-Antikörpern.
Bekannte systemische Überempfindlichkeit gegen Hyaluronidase oder rekombinante humane Hyaluronidase.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bei versehentlicher intravenöser Verabreichung von HyQvia können Patienten einen Schock erleiden.
Die empfohlenen Infusionsraten, die in Abschnitt «Dosierung/Anwendung» zusammengefasst sind, sollten eingehalten werden. Patienten müssen während der gesamten Infusionsdauer engmaschig überwacht werden; dies gilt insbesondere zu Therapiebeginn.
Bestimmte Nebenwirkungen können bei Patienten, die erstmals mit normalem Immunglobulin vom Menschen behandelt werden, bzw. in seltenen Fällen auch bei Umstellung zwischen normalen Immunglobulinpräparaten vom Menschen oder nach einem längeren Abstand seit der vorherigen Infusion häufiger auftreten.
Mögliche Komplikationen lassen sich häufig vermeiden, wenn
·das Produkt bei der ersten Infusion langsam verabreicht wird (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
·sichergestellt wird, dass der Patient während der gesamten Infusionsdauer sorgfältig auf eventuell auftretende Symptome überwacht wird. Insbesondere Patienten, die normales Immunglobulin vom Menschen zum ersten Mal erhalten, die von einem anderen Produkt umgestellt werden oder bei denen seit der letzten Infusion eine lange Behandlungspause vorliegt, sollten während der ersten Infusion sowie eine Stunde danach überwacht werden, um mögliche Anzeichen von Nebenwirkungen erkennen zu können.
Alle anderen Patienten sind nach der Verabreichung mindestens 20 Minuten lang zu überwachen.
·Im Falle einer häuslichen Behandlung sollte eine Betreuungsperson anwesend sein, die in der Lage ist, Nebenwirkungen zu behandeln oder bei Auftreten schwerer Nebenwirkungen fachliche Hilfe anzufordern. Patienten, die sich selbst zuhause behandeln, und/oder deren Pflegepersonen sollten aufgeklärt werden, die Frühzeichen von Übersensibilitätsreaktionen zu erkennen.
Im Falle einer Nebenwirkung muss entweder die Infusionsrate gesenkt oder die Infusion abgebrochen werden. Die erforderliche Behandlung hängt von der Art und Schwere der Nebenwirkung ab. Im Falle eines Schocks muss die Infusion sofort abgebrochen werden und eine Schocktherapie muss eingeleitet werden.
Chronische Hautveränderungen wurden in klinischen Studien nicht beobachtet. Patienten sollten daran erinnert werden, jede chronische Entzündung, Knotenbildung oder länger als ein paar Tage fortdauernde Entzündung an der Infusionsstelle zu melden. Während der Post-Approval-Safety-Study wurde ein Fall eines schwerwiegenden «toxischen Erythems» mit partieller lokaler Nekrose und Narbenbildung bei einem Patienten mit Erysipelas beschrieben, bei welchem eine kausale Beziehung zu HyQvia angenommen werden muss. Bei derartigen Lokalreaktionen soll HyQvia abgesetzt werden.
Überempfindlichkeit gegen IG 10 %
Wirkliche Übersensibilitätsreaktionen sind selten. Sie können insbesondere bei Patienten mit Anti-IgA-Antikörpern auftreten, die mit besonderer Vorsicht behandelt werden müssen. Patienten mit Anti-IgA-Antikörpern, bei denen die Behandlung mit subkutanen IgG Produkten die einzige Wahl ist, sollten bei der Behandlung mit HyQvia engmaschig ärztlich überwacht werden.
In seltenen Fällen kann die Gabe von normalem Immunglobulin vom Menschen einen Blutdruckabfall mit anaphylaktischer Reaktion hervorrufen. Dies kann auch bei Patienten auftreten, die die Behandlung mit normalem Immunglobulin vom Menschen bisher gut vertragen haben.
·Bei Patienten mit einem hohen Risiko für allergische Reaktionen sollte das Arzneimittel nur verabreicht werden, wenn entsprechende Möglichkeiten für die supportive Behandlung lebensbedrohlicher Reaktionen zur Verfügung stehen.
·Patienten sollten entsprechend unterwiesen werden, um die ersten Anzeichen einer Anaphylaxie bzw. Überempfindlichkeit (Nesselausschlag, Juckreiz, generalisierte Urtikaria, Engegefühl in der Brust, Stenoseatmung und Hypotonie) zu erkennen.
·Je nach Schweregrad der auftretenden Reaktion bzw. je nach medizinischer Praxis könnten sich bestimmte Reaktionen durch entsprechende Prämedikation vermeiden lassen.
·Sind anaphylaktische Reaktionen oder schwere Überempfindlichkeit gegen humanes Immunglobulin bekannt, ist dies in der Patientenakte zu vermerken.
Überempfindlichkeit gegen rekombinante humane Hyaluronidase
Bei jeglichem Verdacht auf allergische oder anaphylaktoide Reaktionen nach Verabreichung der rekombinanten humanen Hyaluronidase ist die Infusion unverzüglich abzubrechen und eine entsprechende medizinische Behandlung einzuleiten.
Immunogenität von rekombinanter humaner Hyaluronidase
In klinischen Studien wurde die Bildung von nicht-neutralisierenden und neutralisierenden Antikörpern gegen rekombinante humane Hyaluronidase bei Patienten, die HyQvia erhielten, berichtet. Es besteht die Möglichkeit, dass solche Antikörper mit endogener Hyaluronidase, die in Hoden, Nebenhoden und Sperma männlicher Erwachsener vorhanden ist, kreuzreagieren können. Es ist nicht bekannt, ob diese Antikörper eine klinische Bedeutung bei Menschen haben resp. die Fertilität beim Menschen beeinträchtigen können (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
Thromboembolie
Arterielle und venöse thrombotische Ereignisse, einschliesslich Myokardinfarkt, Schlaganfall, Lungenembolie und tiefe Venenthrombosen, können im Zusammenhang mit der Verwendung von Immunglobulinen, einschliesslich HyQvia, auftreten. Patienten sollten vor der Anwendung von Immunglobulinen hinreichend hydriert sein. Besondere Vorsicht gilt bei Patienten mit bestehenden Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse (z.B. fortgeschrittenes Alter, Hypertonie, Diabetes mellitus mit Gefässerkrankungen oder thrombotischen Episoden in der Anamnese, erworbene oder angeborene thrombophile Erkrankungen, längere Immobilisierung, schwere Hypovolämie, Erkrankungen mit erhöhter Viskosität des Blutes). Patienten mit einem Risiko für Hyperviskosität sollten auf Anzeichen und Symptome einer Thrombose hin überwacht und die Blutviskosität sollte bestimmt werden. Thrombosen können auch auftreten, wenn keine bekannten Risikofaktoren vorliegen.
Die Patienten sollten über erste Symptome von thromboembolischen Ereignissen, einschliesslich Kurzatmigkeit, Schmerzen und Schwellung einer Gliedmasse, fokal-neurologischer Störungen und Brustschmerzen, aufgeklärt und angewiesen werden, bei Auftreten dieser Symptome unverzüglich ihren Arzt zu kontaktieren.
Hämolytische Anämie
Immunglobulinpräparate enthalten Antikörper gegen Blutgruppen (z.B. A, B, D), die als Hämolysine wirken können. Diese Antikörper binden an die Epitope der Erythrozyten (was als positiver direkter Antiglobulin Test [DAT, (Coombs Test)]) erkannt wird und in seltenen Fällen zu Hämolyse führen kann. Patienten, die mit Immunglobulinpräparaten behandelt werden, sind auf klinische Anzeichen einer Hämolyse hin zu überwachen.
Akutes Nierenversagen
Bei Patienten, die mit intravenösem Immunglobulin behandelt wurden, wurden schwere renale Nebenwirkungen berichtet, insbesondere bei Produkten, die Saccharose enthalten (HyQvia enthält keine Saccharose).
Aseptisches Meningitissyndrom (AMS)
Zur Behandlung mit IVIg und SCIg liegen Berichte über das Auftreten von aseptischem meningitischem Syndrom (AMS) vor. Die Symptome beginnen normalerweise innerhalb von Stunden bis zu 2 Tagen nach der Immunglobulinbehandlung. Die Patienten sollten über die anfänglichen Symptome, beispielsweise schwere Kopfschmerzen, Nackensteifigkeit, Benommenheit, Fieber, übermässige Lichtempfindlichkeit, Übelkeit und Erbrechen, informiert werden. Nach Absetzen des Immunglobulins kann das AMS innerhalb einiger Tage ohne Folgewirkungen abklingen. Liquoruntersuchungen sind vielfach positiv, mit Pleozytose von bis zu mehreren tausend Zellen pro mm3, vorwiegend aus der Serie der Granulozyten, und erhöhtem Proteinspiegel von bis zu mehreren hundert mg/dl.
Es gibt Hinweise darauf, dass AMS bei hochdosierter (2 g/kg) IVIg-Therapie häufiger auftritt. Aus Daten, die in Anwendungsbeobachtungen nach der Markteinführung gewonnen wurden, ist kein klarer Zusammenhang zwischen AMS und höheren Dosen ersichtlich. Ein vermehrtes Auftreten von AMS wurde bei Frauen beobachtet.
Die IG 10 % Infusionslösung ist im Wesentlichen Natrium-frei.
Die rekombinante humane Hyaluronidase Infusionslösung enthält die folgende Menge (mg) Natrium pro Durchstechflasche:
1,25 ml enthalten 5,04 mg Natrium
2,5 ml enthalten 10,07 mg Natrium
5 ml enthalten 20,15 mg Natrium
10 ml enthalten 40,29 mg Natrium
15 ml enthalten 60,44 mg Natrium
Dies entspricht 0,25 bis 3 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
Interferenzen bei serologischen Untersuchungen
Der nach Infusion von Immunglobulinen auftretende vorübergehende Anstieg verschiedener passiv übertragener Antikörper im Blut des Patienten kann bei serologischen Untersuchungen zu falsch positiven Ergebnissen führen. Die passive Übertragung von Antikörpern gegen Oberflächenantigene auf den Erythrozyten (etwa A, B oder D) kann bei einigen serologischen Tests auf Erythrozyten-Antikörper, z.B. beim direkten Antiglobulintest (DAT, direkter Coombs Test), zu Interferenzen führen.
Die Verabreichung von Immunglobulinprodukten kann zu falsch positiven Testergebnissen bei Untersuchungen führen, bei denen das Vorliegen von Beta-D-Glucanen zur Diagnose von Pilzinfektionen festgestellt werden soll. Dies kann Wochen nach der Infusion des Produkts andauern.
Übertragbare Erreger
Normales Immunglobulin vom Menschen und humanes Serumalbumin (in der rekombinanten humanen Hyaluronidase enthaltener Stabilisator) werden aus menschlichem Plasma hergestellt. Zu den Standardmassnahmen zur Vorbeugung von Infektionen im Zusammenhang mit der Anwendung von Arzneimitteln, die aus menschlichem Blut oder Blutplasma hergestellt werden, gehören die selektive Auswahl der Spender, das Screening von Einzelspenden und Plasmapools auf spezifische Infektionsmarker sowie wirksame Schritte zur Inaktivierung bzw. Abtrennung von Viren im Herstellungsverfahren. Dennoch kann bei der Verabreichung von Arzneimitteln aus menschlichem Blut oder Blutplasma die Übertragung von Krankheitserregern nicht völlig ausgeschlossen werden. Dies gilt auch für bislang unbekannte oder neu auftretende Viren und andere Pathogene.
Oben erwähnte Massnahmen gelten als wirksam gegen umhüllte Viren wie das Humane Immundefizienzvirus (HIV), das Hepatitis-B-Virus (HBV) und das Hepatitis-C-Virus (HCV) sowie gegen nicht umhüllte Viren wie das Hepatitis-A-Virus (HAV) und das Parvovirus B19.
Umfangreiche klinische Erfahrungen weisen auf eine Hepatitis-A-Virus bzw. eine Parvovirus B19-übertragungsfreie Anwendung von Immunglobulinen hin. Auch wird angenommen, dass der Antikörpergehalt einen wichtigen Beitrag zur Virussicherheit leistet.
Es wird dringend empfohlen, jede Verabreichung von HyQvia zusammen mit dem Namen des Produkts und der Chargennummer zu dokumentieren, um die Verbindung zwischen Patient und Produktcharge nachverfolgen zu können.

Interaktionen

Impfstoffe mit abgeschwächten Lebendviren
Die Immunglobulingabe kann die Wirksamkeit von Impfstoffen mit abgeschwächten Lebendviren (etwa von Impfstoffen gegen Masern, Röteln, Mumps oder Windpocken) für einen Zeitraum von 6 Wochen bis zu 3 Monaten beeinträchtigen. Zwischen der Verabreichung dieses Arzneimittels und der nachfolgenden Impfung mit einem Impfstoff mit abgeschwächten Lebendviren sollten 3 Monate liegen. Im Fall der Masernimpfung kann die Beeinträchtigung bis zu 1 Jahr lang bestehen. Bei Patienten, die sich einer Masernimpfung unterzogen haben, sollte daher der Antikörperstatus überprüft werden.
Mischen oder verabreichen Sie keine Komponenten von HyQvia mit anderen Präparaten.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Die Sicherheit dieses Arzneimittels während der Schwangerschaft beim Menschen wurde nicht in kontrollierten klinischen Studien untersucht. Deshalb sollte HyQvia bei Schwangeren und stillenden Müttern nur mit Vorsicht und nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden.
Neun Frauen, die schon einmal mit HyQvia behandelt worden waren, wurden nach der Zulassung in ein prospektives, unkontrolliertes, multizentrisches Schwangerschaftsregister aufgenommen (Studie 161301). Von den 8 Schwangerschaften mit bekanntem Ergebnis gab es 8 Lebendgeburten mit normalen APGAR-Werten. Es gab keine besonderen Komplikationen bei den Wehen oder der Entbindung. Es wurden keine unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit diesem Arzneimittelgemeldet. Vier (4) Mütter wurden auf bindende oder neutralisierende Anti-rHuPH20-Antikörper getestet. Es wurden keine Antikörper festgestellt.
Es wurde gezeigt, dass Immunglobulin-Produkte die Plazenta passieren, mit zunehmendem Mass während des dritten Trimesters. Klinische Erfahrungen mit Immunglobulinen deuten darauf hin, dass keine schädlichen Wirkungen auf den Verlauf der Schwangerschaft oder auf Feten und Neugeborene zu erwarten sind.
Studien zur Entwicklung und reproduktiven Toxizität wurden für rekombinante humane Hyaluronidase bei Mäusen und Kaninchen durchgeführt (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
Nebenwirkungen für Schwangerschaft und Entwicklung des Fötus wurden mit Anti-rHuPH20-Antikörpern nicht festgestellt. In diesen Studien wurden mütterliche Antikörper gegen die rekombinante humane Hyaluronidase auf den Nachwuchs im Uterus übertragen. Die Auswirkungen der Antikörper gegen die rekombinante humane Hyaluronidase in diesem Arzneimittel auf die Entwicklung menschlicher Embryonen oder Feten sind gegenwärtig nicht bekannt (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
Stillzeit
Immunglobuline gehen in die Muttermilch über und können dazu beitragen, das Neugeborene gegen Pathogene zu schützen, die über die Schleimhaut eindringen. Ein Säugling im Schwangerschaftsregister (Studie 161301) wurde gestillt. Kein unerwünschtes Ereignis wurde mit einer vorhergehenden oder der aktuellen Behandlung mit HyQvia in Zusammenhang gebracht.
Fertilität
Es liegen derzeit keine klinischen Sicherheitsdaten zur Fertilität für dieses Arzneimittel vor. Die Wirkung der rekombinanten humanen Hyaluronidase auf die Entwicklung des Reproduktionssystems, die menschliche Fertilität und das Potential für unerwünschte Wirkungen auf die Zeugung sind derzeit unbekannt.
Klinische Erfahrungen mit Immunglobulinen deuten darauf hin, dass bei Anwendung von Immunglobulin 10 % keine schädlichen Wirkungen auf die Fertilität zu erwarten sind.
Tierexperimentelle Studien mit Dosen von humaner rekombinanter Hyaluronidase, wie sie zur erleichterten Verabreichung von IG 10 % verwendet werden, haben in Maus, Kaninchen, Schafen und Cynomolgus Affen keine direkten oder indirekten schädlichen Wirkungen im Sinne einer Reproduktionstoxizität gezeigt.
Reversible Infertilität wurde bei männlichen und weiblichen Meerschweinchen beobachtet, welche zur Herstellung von Antikörpern gegen Hyaluronidase immunisiert wurden (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen kann durch gewisse unerwünschte Wirkungen, die im Zusammenhang mit diesem Arzneimittel stehen, beeinträchtigt sein. Patienten, bei denen während der Behandlung unerwünschte Wirkungen auftreten, sollten warten, bis diese abgeklungen sind, bevor sie ein Fahrzeug lenken oder Maschinen bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die häufigsten Nebenwirkungen von HyQvia waren lokale Reaktionen. Die am häufigsten berichteten systemischen Nebenwirkungen waren Kopfschmerz, Müdigkeit, Übelkeit und Fieber. Die meisten dieser Nebenwirkungen waren von leichtem bis mässigem Schweregrad.
Rekombinante humane Hyaluronidase
Die häufigsten Nebenwirkungen, die seit der Zulassung ähnlicher subkutaner Formulierungen der rekombinanten humanen Hyaluronidase zur Unterstützung der Verteilung und Resorption von subkutan verabreichten Flüssigkeiten oder Arzneimitteln berichtet wurden, waren leichte Reaktionen an der Infusionsstelle wie Erytheme oder Schmerzen. Ödeme wurden in den meisten Fällen in Zusammenhang mit der subkutanen Verabreichung grosser Flüssigkeitsmengen beobachtet.
Antikörper gegen rekombinante humane Hyaluronidase
Bei insgesamt 13 von 83 Probanden, die an der pivotalen PID-Studie teilnahmen, kam es zumindest einmal im Verlauf der Studie zur Entwicklung von Antikörpern, die an die rekombinante humane Hyaluronidase (rHuPH20) binden konnten. Diese Antikörper hatten jedoch keine die rekombinante humane Hyaluronidase neutralisierende Wirkung. Es konnte kein zeitlicher Zusammenhang zwischen Nebenwirkungen und dem Bestehen von Anti-rHuPH20-Antikörpern nachgewiesen werden. Es kam zu keinem Anstieg bei der Inzidenz oder Schwere von Nebenwirkungen bei Patienten, die Antikörper gegen rekombinante humane Hyaluronidase entwickelten.
In Studien zu CIDP, die 196 Patientenjahre Nachbeobachtungszeit beinhalteten, traten bei insgesamt 16 von 132 Patienten, die rekombinante humane Hyaluronidase erhalten hatten, mindestens einmal bindende Antikörper gegen rekombinante humane Hyaluronidase auf. Bei einem Patienten traten vorübergehend neutralisierende Antikörper bei einer einzigen Messung über einen Nachbeobachtungszeitraum von 3 Jahren auf. Es wurden keine Wirksamkeits- oder Sicherheitsprobleme im Zusammenhang mit dem Auftreten neutralisierender Antikörper festgestellt.
Zur Sicherheit hinsichtlich übertragbarer Erreger, siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Normales Immunglobulin vom Menschen
Es können gelegentlich Nebenwirkungen, wie etwa Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, Fieber, Erbrechen, allergische Reaktionen, Übelkeit, Arthralgie, verminderter Blutdruck sowie mässig starke lumbale Rückenschmerzen, auftreten.
In seltenen Fällen kann es unter normalem Immunglobulin vom Menschen zu einem plötzlichen Blutdruckabfall und in Einzelfällen zu anaphylaktischem Schock kommen. Dies ist auch dann möglich, wenn der Patient bei früherer Anwendung des Arzneimittels keine Anzeichen einer Überempfindlichkeit entwickelt hat.
Lokale Reaktionen an den Infusionsstellen, wie Schwellung, Wundgefühl, Rötung, Induration, lokale Wärme, Juckreiz, Bluterguss und Ausschlag, können häufig auftreten.
Unter normalem Immunglobulin vom Menschen sind Fälle von vorübergehender aseptischer Meningitis, vorübergehenden hämolytischen Reaktionen, einem Anstieg des Creatinin Serumspiegels und/oder akutem Nierenversagen beobachtet worden (siehe Abschnitt „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
In seltenen Fällen sind unter verabreichten IVIg- oder SCIg-Präparaten thromboembolische Reaktionen wie Myokardinfarkt, Schlaganfall, Lungenembolie und tiefe Venenthrombosen aufgetreten.
Über die folgenden Nebenwirkungen wurde bei der subkutanen Verabreichung von Immunglobulin Produkten berichtet:
Anaphylaktischer Schock, anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktion, Tremor, Tachykardie, Hypotonie, Hitzegefühl, Blässe, peripheres Kältegefühl, Dyspnoe, orale Parästhesie, schwellendes Gesicht, allergische Dermatitis, muskuloskelettale Steifigkeit, Urtikaria an der Injektionsstelle, Ausschlag an der Injektionsstelle, erhöhte Alaninaminotransferase.
Auflistung von Nebenwirkungen
Die Sicherheit von HyQvia wurde in 4 klinischen Studien (160602, 160603, 160902 und 161101) bei 124 erwachsenen Patienten mit primären Immundefekten untersucht, die insgesamt 3.202 Infusionen erhielten, sowie in 2 klinischen Studien (161403 und 161505) an 100 erwachsene Patienten mit CIDP, die 3188 Infusionen erhielten.
In nachstehender Liste werden unerwünschten Wirkungen von HyQvia und diejenigen des analogen IV-Produkts integriert, und die Systemorganklassen gemäss MedDRA (Systemorganklasse und Ebene der bevorzugten Bezeichnungen) verwendet.
Die Häufigkeiten pro Infusion wurden gemäss folgender Konvention definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000, < 1/100), selten (≥1/10'000, < 1/1000), sehr selten (< 1/10'000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Nicht bekannt: Aseptische Meningitis*
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig: Anämie**, Lymphadenopathie**
Gelegentlich: erniedrigte Leukozytenzahl**, erniedrigter Hämatokrit**, erniedrigte Erythrozytenzahl**
Selten: Hämolyse**
Nicht bekannt: erniedrigte Sauerstoffsättigung**
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Überempfindlichkeit**, anaphylaktische Reaktion **
Nicht bekannt: Hypersensibilität*, anaphylaktischer Schock**
Endokrine Erkrankungen
Gelegentlich: Schilddrüsenerkrankung**
Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
Häufig: Verminderter Appetit**
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Angstanfälle**
Gelegentlich: Reizbarkeit**
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit**, Hypoaesthesie**
Gelegentlich: Migräne, Schwindelgefühl, Amnesie**, Dysarthrie**, Geschmacksstörung**, Gleichgewichtsstörung**, Tremor**
Selten: Parästhesie
Nicht bekannt: Transitorische ischämische Attacken**, zerebrovaskuläres Ereignis**
Augenerkrankungen
Häufig: Konjunktivitis**
Gelegentlich: Augenschmerzen**, Augenschwellungen**
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Gelegentlich: Vertigo**, Flüssigkeitsansammlung im Mittelohr**
Herzerkrankungen
Häufig: Tachykardie**
Nicht bekannt: Myokardinfarkt**
Gefässerkrankungen
Gelegentlich: Hypertonie, Blutdruck erhöht, peripheres Kältegefühl**, Phlebitis**
Nicht bekannt: Kreislaufkollaps*, tiefe Beinvenenthrombose*, Hypotonie**
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinalraums
Häufig: Rhinorrhoe**, Nasenverstopfung**, Schmerzen im Oropharynx**, Dyspnoe**
Gelegentlich: Oropharyngeale Schwellung**, erhöhte Atemfrequenz**
Nicht bekannt: Lungenembolie**, pulmonales Ödem**, Husten*, Gefühl des Erstickens*, Asthma*, respiratorische Insuffizienz*
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Erbrechen, Übelkeit, Abdominalschmerz (einschliesslich
Schmerzen im Ober- und Unterbauch sowie Druckschmerz), Diarrhoe, Dyspepsie**
Gelegentlich: aufgetriebener Bauch, Blähungen**
Leber- und Gallenerkrankungen
Gelegentlich: Erhöhter Blutcholesterinspiegel**, erhöhte Alaninaminotransferase**
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig: Ausschlag (11.8%)**
Häufig: Quetschung**, Dermatitis**
Gelegentlich: Erythem, Ausschlag (einschliesslich erythematöser, papulöser, makulo papulöser), Pruritus, Urtikaria, Angiooedem**, akute Urtikaria**, kalter Schweiss**, Lichtempfindlichkeitsreaktion**, nächtliche Schweissausbrüche**, Hyperhidrosis**
Nicht bekannt: toxisches Erythem der Abdominalhaut, generalisierter Ausschlag*, exfoliativer Hautausschlag*, Exfoliation der Haut*
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Myalgie, Brustschmerzen die Skelettmuskulatur betreffend, Muskelkrämpfe**, Muskelschwäche**
Gelegentlich: Arthralgie, Rückenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Muskelzucken**
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich: Proteinurie**, erhöhter Blutkreatininspiegel**, erhöhter Blut-Harnstoffspiegel**
Selten: Hämosiderinurie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Lokale Reaktionen (gesamt)a (21.9%): Schmerzen an der Infusionsstelle (einschliesslich Unbehagen, Druckschmerz, Leistenschmerzen)
Häufig: Lokale Reaktionen (gesamt): Erythem an der Infusionsstelle, Schwellung an der Infusionsstelle (einschliesslich lokale Schwellung und Ödem), Juckreiz an der Infusionsstelle (einschliesslich vulvovaginaler Pruritus), Fieber, Schwächezustände (einschliesslich Asthenie, Ermüdung, Lethargie, Unwohlsein), Brustkorbbeschwerden**, Brustkorbschmerz**, Rigor**
Gelegentlich: Lokale Reaktionen (gesamt): Verfärbung an der Infusionsstelle, blauer Fleck an der Infusionsstelle (einschliesslich Hämatom, Blutung), Raumforderung an der Infusionsstelle (einschliesslich Knötchen), Wärme an der Infusionsstelle, Induration an der Infusionsstelle, Gravitationsödem/Schwellung der Genitalienb (einschliesslich Ödem im Genitalbereich, Skrotumschwellung und vulvovaginale Schwellung), Ödem (einschliesslich peripheres Ödem, Schwellung), Schüttelfrost, Hyperhidrose, Brustenge**, Hitzewallungen**
Selten: Entzündung an der Infusionsstelle, Brennen
Nicht bekannt: Grippeähnliche Erkrankung*, Lecken an der Infusionsstelle*
a Die folgenden Nebenwirkungen sind nicht aufgeführt, werden aber bei der Häufigkeit lokaler Reaktionen auch berechnet: Hitzegefühl, Parästhesie an der Infusionsstelle.
b Gravitationsödem/Schwellung im Genitalbereich wurde nach der Verabreichung im unteren Bauchbereich beobachtet.
Untersuchungen
Gelegentlich: Direkter Coombs-Test positiv
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Nicht bekannt: Transfusionsbedingte akute Lungeninsuffizienz**
* unerwünschte Wirkung, die nach Markteinführung mit HyQvia beobachtet wurde.
** unerwünschte Wirkung, die mit dem analogen intravenösen Immunglobulin Präparat beobachtet wurde.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Zu den am häufigsten in den klinischen pivotalen Studien beobachteten lokalen Reaktionen gehören Schmerzen an der Infusionsstelle, Erythem an der Infusionsstelle und Ödem an der Infusionsstelle. Die meisten lokalen Reaktionen hatten einen leichten Schweregrad und waren selbstlimitierend. In den PID-Studien kam es zu 2 schweren lokalen Nebenwirkungen (Schmerzen an der Infusionsstelle und Schwellung an der Infusionsstelle), in den CIDP-Studien traten 4 schwere lokale Nebenwirkungen auf (Extravasation an der Infusionsstelle, Entzündung an der Infusionsstelle, Juckreiz an der Infusionsstelle und Reaktion an der Infusionsstelle). In den PID-Studien kam es in 2 Fällen zu vorübergehendem Genitalödem infolge Diffusion des Arzneimittels von der Infusionsstelle in den Abdominalraum; in einem dieser Fälle war das Ödem von schwerer Intensität. In den CIDP-Studien kam es in einem Fall zu einem leichten Genitalödem (Penisschwellung). Zu Hautveränderungen, die im Verlauf der Studie nicht wieder abgeklungen wären, kam es nicht. Während der Post-Approval-Safety-Study wurde ein Fall eines schwerwiegenden «toxischen Erythems» mit partieller lokaler Nekrose und Narbenbildung beobachtet.
Kinder und Jugendliche
PID
HyQvia wurde in einer Zulassungsstudie (Studie 161503) zur Wirksamkeit und Sicherheit bei pädiatrischen Patienten mit insgesamt 44 Teilnehmern (im Alter von 3 bis 16 Jahren) untersucht. Die Ergebnisse der Zwischenanalyse der Daten, zu deren Zeitpunkt alle Probanden die 12-monatige Teilnahme an der Studie (Beobachtungszeitraum ein Jahr) abgeschlossen hatten, zeigten ähnliche Sicherheitsprofile wie bei Erwachsenen.
In der pivotalen Studie 160603 hatten 2 der 24 pädiatrischen Patienten Gesamt-rHuPH20-Antikörperspiegel von 1:160 oder mehr. Keiner hatte neutralisierende Antikörper.
In einer prospektiven, multizentrischen Phase-4-Studie in Europa (Studie 161504) wurden 42 pädiatrische Teilnehmer (im Alter von 2 bis < 18 Jahren) untersucht, die zuvor eine Immunglobulintherapie erhalten hatten. Es wurden keine neuen Sicherheitsbedenken festgestellt.
Bei keinem Teilnehmer wurde der Nachweis (Titer ≥160) bindender rHuPH20-Antikörper erbracht.
Die Ergebnisse der klinischen Studien wiesen auf ähnliche Sicherheitsprofile bei Erwachsenen sowie Kindern und Jugendlichen, einschliesslich der Art, Häufigkeit, Schwere und Reversibilität von Nebenwirkungen, hin.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von HyQvia wurde bei Patienten im Alter von weniger als 3 Jahren nicht untersucht.
CIDP
Klinische Studien zu HyQvia an Kindern oder Jugendlichen (0 bis 18 Jahre) mit CIDP wurden nicht durchgeführt.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Zu den Folgen einer Überdosierung liegen keine Informationen vor.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J06BA01
Pharmakotherapeutische Gruppe (normales Immunglobulin vom Menschen): Immunsera und Immunglobuline: Normale Immunglobuline vom Menschen.
Wirkungsmechanismus
Die IG 10 % Komponente ist für die therapeutische Wirkung des Arzneimittels verantwortlich. Die rekombinante humane Hyaluronidase unterstützt die Verteilung und Resorption des IG 10 %.
Pharmakodynamik
Normales Immunglobulin vom Menschen enthält hauptsächlich Immunglobulin G (IgG) mit einem breiten Spektrum an opsonisierenden und neutralisierenden Antikörpern gegen infektiöse Erreger.
Normales Immunglobulin vom Menschen enthält IgG Antikörper, die auch in der Normalbevölkerung vorhanden sind. Es wird in der Regel aus gepooltem humanem Plasma von nicht weniger als 1000 Spenden hergestellt. Die Verteilung der IgG Subklassen entspricht in etwa der von nativem humanem Plasma. Die Gabe angemessener Dosen von normalem Immunglobulin vom Menschen kann zu einer Normalisierung pathologisch verminderter IgG Spiegel führen. Der Wirkmechanismus bei Indikationen mit Ausnahme von Substitutionstherapien ist nicht vollständig geklärt, beinhaltet jedoch immunmodulatorische Wirkungen.
Die rekombinante humane Hyaluronidase ist eine lösliche, rekombinante Form der humanen Hyaluronidase, die durch zeitweise Depolymerisation von Hyaluron die Permeabilität des subkutanen Gewebes erhöht. Hyaluronan ist ein Polysaccharid, das in der interzellulären Matrix des Bindegewebes vorliegt. Es wird durch die natürlich vorhandene Enzym Hyaluronidase depolymerisiert. Im Gegensatz zur stabilen Struktur der interstitiellen Matrix wird Hyaluronan schnell abgebaut; die Halbwertszeit beträgt etwa einen halben Tag. Die rekombinante humane Hyaluronidase von HyQvia wirkt lokal. Die Auswirkungen der Hyaluronidase sind umkehrbar, und die Permeabilität des subkutanen Gewebes wird innerhalb von 24 bis 48 Stunden wiederhergestellt.
Klinische Wirksamkeit
PID
Die Wirksamkeit und Sicherheit von HyQvia wurde in einer Phase 3 Studie (160603) an 83 Patienten mit primären Immundefekten untersucht. Die Patienten wurden (nach einer kurzen Titrationsphase) in Behandlungsintervallen von 3 oder 4 Wochen über einen Zeitraum von insgesamt 12 Monaten mit dem Arzneimittel behandelt. Die Dosis entsprach der zuvor verabreichten Dosis an intravenösem IG 10 % (320 bis 1000 mg/kg Körpergewicht alle 4 Wochen) und wurde individuell angepasst, um über den gesamten Verlauf der Studie angemessene IgG-Spiegel zu gewährleisten.
In dieser Studie lag die jährliche Rate validierter, akuter, schwerer bakterieller Infektionen unter HyQvia bei 0,025 (obere Grenze des einseitigen 99 %-Konfidenz-intervalls: 0,046). Insgesamt war die Infektionsrate unter HyQvia niedriger als während der vorangegangenen 3 Monate intravenöser IG 10 %-Gabe: Die Punktschätzung der annualisierten Rate aller Infektionen lag bei 2,97 (95 % Konfidenzintervall: 2,51 bis 3,47) unter HyQvia und bei 4,51 (95 % Konfidenzintervall: 3,50 bis 5,69) unter intravenöser IG 10 %-Infusion.
Fast alle Patienten erreichten unter HyQvia das bereits zuvor unter intravenöser IG 10 %-Gabe bestehende Dosierungsintervall. 78/83 Patienten (94 %) erreichten das bereits zuvor angewendete Dosierungsintervall von 3 oder 4 Wochen, bei einem Patienten verkürzte sich das Dosierungsintervall von 4 auf 3 Wochen, bei einem von 4 auf 2 Wochen und bei einem von 3 auf 2 Wochen (2 Patienten schieden während der Titrationsphase aus der Studie aus).
Die mediane Anzahl an Infusionsstellen pro Monat lag unter HyQvia bei 1,09 und war damit etwas niedriger als die mediane Anzahl der Infusionsstellen unter intravenösem IG 10 % (1,34) in dieser Studie und bedeutend niedriger als die mediane Anzahl der Infusionsstellen in einer Studie mit subkutan verabreichtem IG 10 % (21,43).
Sechsundsechzig (66) Patienten, die bis zum Ende an der Phase III Zulassungsstudie teilgenommen hatten, nahmen an einer Anschlussstudie (160902) zur Einschätzung der Langzeitsicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von HyQvia bei primären Immundefekten teil. Die gesamte kombinierte Exposition der Patienten mit primären Immundefekten in beiden Studien betrug 187,69 Patientenjahre; die längste Exposition bei Erwachsenen betrug 3,8 Jahre und 3,3 Jahre bei Kindern und Jugendlichen.
CIDP
In einer multizentrischen, randomisierten, placebokontrollierten Phase 3-Studie (Studie 161403, ADVANCE-1) wurden bei 132 erwachsenen Patienten mit CIDP die Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von HyQvia als Erhaltungstherapie zur Vorbeugung von Krankheitsschüben untersucht. HyQvia ermöglicht die Selbstinfusion einer therapeutischen Gesamtdosis alle 2 bis 4 Wochen. In die Studie wurden Teilnehmende (männlich und weiblich) im Alter von ≥18 Jahren, zum Zeitpunkt der Voruntersuchung mit dokumentierter Diagnose einer definitiven oder wahrscheinlichen CIDP gemäss den Kriterien der European Federation of Neurological Societies/Peripheral Nerve Society (EFNS/PNS) aus dem Jahr 2010, aufgenommen. Alle geeigneten Teilnehmer hatten in der Vergangenheit auf eine IgG-Behandlung angesprochen (teilweiser oder vollständiger Rückgang aller neurologischen Symptome und Einschränkungen) und hatten in den mindestens 12 Wochen vor der Voruntersuchung intravenös eine stabile IVIg-Dosis innerhalb eines Dosisbereichs entsprechend einer kumulativen Monatsdosis von 0,4 bis 2,4 g/kg Körpergewicht erhalten.
Der primäre Endpunkt war der Anteil der Teilnehmer mit einem Krankheitsschub, definiert als Anstieg um ≥1 Punkt im Vergleich zum Ausgangswert vor der SC-Behandlung in zwei aufeinanderfolgenden bereinigten INCAT (inflammatory neuropathy cause and treatment)-Behinderungsscores bei einer Messung im Abstand von weniger als sieben Tagen.
Die Analyse des primären Endpunkts unter Anwendung angemessener Post-hoc-Strategien zum Umgang mit zwischenzeitlich auftretenden Ereignissen und fehlenden Ergebniswerten unter Verwendung multipler Imputation zeigte eine Schubrate von 15,5 % (95 %-KI: 8,36, 26,84) in der HyQvia-Gruppe und 31,7 % (95 %-KI: 21,96, 43,39) in der Placebo-Gruppe. Die Behandlungsdifferenz betrug -16,2 (95 %-KI: -29,92, -1,27) zugunsten von HyQvia gegenüber Placebo.
Pädiatrische Population
PID
Die Wirksamkeit, Sicherheit, Verträglichkeit, Immunogenität und PK von HyQvia wurde in einer zulassungsrelevanten, prospektiven, multizentrischen, offenen Phase 3 Studie (Studie 161503, USA) an insgesamt 44 pädiatrischen Teilnehmern (im Alter von 3 bis 16 Jahren), die zuvor eine intravenöse oder subkutane Immunglobulintherapie erhalten hatten, untersucht. Das mediane Alter betrug 9,5 Jahre (Spanne: 3 bis 15 Jahre) und das mediane Gewicht betrug 34,52 kg (Spanne: 11,9 bis 92,7 kg). Von den 44 Studienteilnehmern waren 26 Studienteilnehmer (59,1%) männlich, 18 Studienteilnehmer (40,9%) weiblich und 40 Studienteilnehmer (90,9%) waren weiss.
Die pädiatrischen Teilnehmer wurden auf das subkutane HyQvia-Immunglobulin-Behandlungsschema umgestellt, verabreicht in den für die Anwendung von IVIg typischen Dosen (Volumina und Behandlungsintervalle). Die Behandlungsintervalle und Dosen in Epoch 1 wurden in einer Phase der Aufdosierung (Ramp-up) schrittweise auf einen Abstand von 3 oder 4 Wochen erhöht. Die Interimsdaten wurden ausgewertet, nachdem alle Teilnehmer 12 Monate (ein Jahr des Beobachtungszeitraums) an der Studie teilgenommen hatten. Insgesamt lag die mittlere Anzahl der Infusionen pro Monat bei 1,10 (Spanne: 1,0 bis 1,5) und war über die Altersgruppen hinweg vergleichbar. Die mediane Anzahl der Infusionsstellen pro Monat betrug 2,17 (Spanne: 1,1 bis 2,9), wobei die mediane Anzahl der Infusionsstellen pro Monat in allen Altersgruppen ähnlich war. Es gab keine klinisch bedeutsamen Unterschiede bei den IgG-Talspiegeln zwischen den Altersgruppen. HyQvia erwies sich als wirksam in Bezug auf das Auftreten von akuten schweren bakteriellen Infektionen (ASBI).
Die mittlere Rate an ASBI pro Teilnehmerjahr lag bei 0,04 und war somit statistisch signifikant niedriger (auf dem um die Zwischenanalyse bereinigten 1 % Niveau; p < 0,001) als der Schwellenwert von 1,0 ASBI pro Teilnehmerjahr. Ein Teilnehmer hatte zwei Fälle von ASBI bakterieller Pneumonie, und in dieser Studie wurden keine weiteren Episoden von schweren bakteriellen Infektionen gemeldet.
Die Wirksamkeit von HyQvia in dieser pädiatrischen Studie wurde ausserdem durch die annualisierte Rate aller Infektionen pro Teilnehmer belegt. Die mittlere Rate aller Infektionen pro Teilnehmerjahr betrug 3,20, mit einer Obergrenze des 95 % KI von 4,05, die mit den Ergebnissen der klinischen Zulassungsstudie übereinstimmt.
CIDP
Klinische Studien zu HyQvia an Kindern oder Jugendlichen (0 bis 18 Jahre) mit CIDP wurden nicht durchgeführt.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik (PK) von HyQvia wurde in klinischen Studien (160601, 160602 und 160603) bei Patienten mit PID im Alter ab 12 Jahren untersucht. Den Ergebnissen der klinischen Studien zu PID zufolge können IgG Talspiegel im Serum durch Monatsdosen von 320 bis 1000 mg/kg Körpergewicht/4 Wochen, die in Intervallen von 3 oder 4 Wochen verabreicht werden, aufrechterhalten werden.
Absorption
Bei PID-Patienten wird der maximale IgG Serumspiegel beim Patienten wird etwa 3 bis 5 Tage nach der subkutanen Verabreichung von HyQvia erreicht.
Distribution
Siehe untenstehende Tabelle.
Metabolismus
Siehe untenstehende Tabelle.
Elimination
IgG und IgG Komplexe werden in den Zellen des retikuloendothelialen Systems abgebaut.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Keine Angaben.
Die Ergebnisse zur Pharmakokinetik von HyQvia im Vergleich zu dem in derselben Studie intravenös verabreichten IG 10 % sind in nachstehender Tabelle zusammengefasst.
Tabelle 3: Pharmakokinetische Parameter von HyQvia im Vergleich zur intravenösen Anwendung von IG 10 %

CIDP
Das vollständige pharmakokinetische Profil von HyQvia wurde in der klinischen Studie (161403) bei Patienten mit CIDP ab einem Alter von 18 Jahren nicht untersucht. Es wurden nur die Talspiegel des Gesamt IgG im Serum während der gesamten Studie gemessen. Insgesamt blieben die Serum-Talspiegel des Gesamt IgG während der Behandlungszeit mit HyQvia stabil. Bei Teilnehmern mit einem Schub, die auf IVIg umgestellt wurden (n = 6), blieben die Talspiegel des Gesamt IgG im Serum während der Behandlungszeit mit HyQvia oder IVIg ebenfalls stabil.
Die durchschnittlichen Immunglobulin-G-Restkonzentrationen geteilt durch ihre jeweiligen Monatsdosen (in g/kg Körpergewicht) zeigen eine weitgehend ähnliche Exposition zwischen Patienten mit CIPD und solchen mit PID.
Kinder und Jugendliche
PID
Die Ergebnisse der pädiatrischen Zulassungsstudie (Studie 161503) deuten darauf hin, dass es keine klinisch bedeutsamen Unterschiede zwischen den Altersgruppen (3 bis 16 Jahre) in Bezug auf die Gesamt PK von IgG (AUC/Woche und CL/F/BW) und die Serum-Talspiegel gibt. Die berechneten PK Parameter waren in allen Altersgruppen ähnlich und stimmten mit den Parametern aus früheren klinischen Studien bei Patienten ab 12 Jahren überein.
CIDP
Klinische Studien zu HyQvia an Kindern oder Jugendlichen (0 bis 18 Jahre) mit CIDP wurden nicht durchgeführt.

Präklinische Daten

Immunglobuline sind physiologische Körperbestandteile.
Die Sicherheit von IG 10 % wurde in verschiedenen nicht klinischen Studien gezeigt. Basierend auf den konventionellen nicht klinischen Studien zur Sicherheitspharmakologie und Toxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Tierexperimentelle Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und Reproduktionstoxizität sind aufgrund der Bildung von Antikörpern gegen heterologe Proteine und die daraus entstehenden Interferenzen nicht praktikabel.
Tierexperimentelle Langzeitstudien zur Einschätzung des kanzerogenen oder mutagenen Potentials von rekombinanter humaner Hyaluronidase wurden nicht durchgeführt.
Es wurden keine unerwünschten Reaktionen beobachtet bei subkutaner Verabreichung von rekombinantem humanem PH20 (rHuPH20) an junge Mäuse, beginnend am postnatalen Tag (PND) 7 bis PND 241 mit 1 mg / kg (120 000 U / kg), was einer 1600-mal höheren Dosis entspricht als die typische menschliche monatliche Dosis. Am Ort der Injektion wurden bei männlichen und weiblichen Mäusen gemischte Zellinfiltrate / Entzündungen festgestellt, die Weibchen hatten ein erhöhtes Milzgewicht mit einer damit verbundenen Zunahme der Hämatopoese, die als Reaktion auf die Entzündung angesehen wurde. Alle Mäuse erzeugten anti-rHuPH20-Antikörper mit einer hohen Inzidenz von neutralisierender rHuPH20-Aktivität und Kreuzreaktivität mit rekombinanter Hyaluronidase im murinen Sperma (rMuPH20 und rMuHyal5). Diese Kreuzreaktivität hatte keinen Einfluss auf andere Parameter, einschliesslich Fruchtbarkeit oder Änderungen der Spermienparameter.
Bei Mäusen, Kaninchen und Cynomolgus Affen, die Antikörpern ausgesetzt waren, die rekombinante humane Hyaluronidase und Spezies-spezifische Hyaluronidase binden, wurden keine negativen Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet. Bei männlichen und weiblichen Meerschweinchen, bei denen die Bildung von Antikörpern gegen Hyaluronidase durch Immunisierung induziert wurde, kam es zu reversibler Infertilität. Anti Hyaluronidase Antikörper führten nach der Immunisierung von Mäusen, Kaninchen, Schafen oder Cynomolgus Affen allerdings zu keiner Beeinflussung der Reproduktion. Die Auswirkungen von Antikörpern, die rekombinante humane Hyaluronidase binden, auf die menschliche Fertilität sind unbekannt.
Entwicklungsstudien an Mäusen haben gezeigt, dass die subkutane Verabreichung von rekombinanter humaner Hyaluronidase bei Dosen von bis zu 18 mg / kg (2,2 x 106 E / kg) keine Teratogenität oder Anzeichen maternaler Toxizität hervorrief. Dies entspricht einer 28'800-fach höheren Dosis als die typische monatliche Dosis beim Menschen. Dosen von 9 mg/kg und 18 mg/kg waren mit einem verringerten Gewicht des Fötus sowie einer erhöhten Anzahl fötaler Resorptionen verbunden. Bei einer Dosis von 3 mg/kg (360.000 E/kg), welche 4800-fach höher ist als die typische monatliche Dosis beim Menschen, wurden keine nachteiligen Auswirkungen auf die Entwicklung des Fötus beobachtet.
In einer peri- und postnatalen Reproduktionsstudie erhielten weibliche Mäuse täglich rekombinante humane Hyaluronidase von der Implantation bis zum Ende der Laktation. Bei Dosen von bis zu 9 mg/kg (1,1 × 106 E/kg), welche 14'400 Mal höher ist als die typische monatliche Dosis für Menschen, traten keine nachteiligen Auswirkungen auf Trächtigkeit, Geburt, Laktation und mütterliches Verhalten sowie auf die Entwicklung der männlichen oder weiblichen Nachkommen der behandelten weiblichen Mäuse in Bezug auf die sexuelle Reifung, das Lernen und das Gedächtnis von Nachkommen oder deren Fähigkeit, eine andere Generation von Nachkommen hervorzubringen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Beeinflussung diagnostischer Methoden
Der nach Infusion von Immunglobulinen auftretende vorübergehende Anstieg verschiedener passiv übertragener Antikörper im Blut des Patienten kann bei serologischen Untersuchungen zu falsch positiven Ergebnissen führen. Die passive Übertragung von Antikörpern gegen Oberflächenantigene auf den Erythrozyten (etwa A, B oder D) kann bei einigen serologischen Tests auf Erythrozyten Antikörper, z.B. beim direkten Antiglobulintest (DAT, direkter Coombs Test), zu Interferenzen führen.
Die Verabreichung von Immunglobulinprodukten kann zu falsch positiven Testergebnissen bei Untersuchungen führen, bei denen das Vorliegen von Beta-D-Glucanen zur Diagnose von Pilzinfektionen festgestellt werden soll. Dies kann Wochen nach der Infusion des Produkts andauern.
Haltbarkeit
Das Medikament darf nur bis zu dem auf der Verpackung angegebenen, mit «EXP» gekennzeichneten Verfalldatum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank lagern (2°C bis 8°C).
Nicht einfrieren.
Die Flaschen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Das Arzneimittel sollte vor der Verwendung auf Zimmertemperatur erwärmt werden. Dafür keine Heizgeräte, wie z.B. Mikrowelle, verwenden.
IG 10 % ist eine klare oder leicht opaleszente farblose bis gelbliche Lösung. Die rekombinante humane Hyaluronidase ist eine klare farblose Lösung.
Dieses Arzneimittel umfasst 2 Durchstechflaschen. Beide Durchstechflaschen sollten vor dem Gebrauch visuell auf Partikel und Verfärbungen überprüft werden. Lösungen, die trüb sind oder Ablagerungen aufweisen, dürfen nicht verwendet werden.
Nicht schütteln.
Die beiden Komponenten von HyQvia vor der Verabreichung nicht mischen.
Zur Entnahme der rekombinanten humanen Hyaluronidase aus der Durchstechflasche keine belüfteten Systeme verwenden.
Die Vorbereitung und Verabreichung von HyQvia hat unter aseptischen Bedingungen zu erfolgen. Sollten jeweils mehr als eine Durchstechflasche des Arzneimittels, IG 10 % oder rekombinante humane Hyaluronidase benötigt werden, um die für die Infusion erforderliche Dosis zu erreichen, sollten die IG 10 % und/oder die rekombinante humane Hyaluronidase vor der Verabreichung getrennt voneinander in geeigneten Lösungsbehältern vorbereitet werden. Der Inhalt nicht zur Gänze aufgebrauchter Durchstechflaschen ist zu verwerfen.
Nicht verwendetes Produkt oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Zulassungsnummer

66684 (Swissmedic)

Packungen

Jede Packung von HyQvia enthält 1 Durchstechflasche mit IG 100 mg/ml und 1 Durchstechflasche mit rekombinanter humaner Hyaluronidase (rHuPH20) in einer Dual Flaschen Einheit.
25 ml/ 1,25 ml [B]
50 ml/ 2,5 ml [B]
100 ml/ 5 ml [B]
200 ml/ 10 ml [B]
300 ml/ 15 ml [B]

Zulassungsinhaberin

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon

Stand der Information

Januar 2025