Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die häufigsten Nebenwirkungen von HyQvia waren lokale Reaktionen. Die am häufigsten berichteten systemischen Nebenwirkungen waren Kopfschmerz, Müdigkeit, Übelkeit und Fieber. Die meisten dieser Nebenwirkungen waren von leichtem bis mässigem Schweregrad.
Rekombinante humane Hyaluronidase
Die häufigsten Nebenwirkungen, die seit der Zulassung ähnlicher subkutaner Formulierungen der rekombinanten humanen Hyaluronidase zur Unterstützung der Verteilung und Resorption von subkutan verabreichten Flüssigkeiten oder Arzneimitteln berichtet wurden, waren leichte Reaktionen an der Infusionsstelle wie Erytheme oder Schmerzen. Ödeme wurden in den meisten Fällen in Zusammenhang mit der subkutanen Verabreichung grosser Flüssigkeitsmengen beobachtet.
Antikörper gegen rekombinante humane Hyaluronidase
Bei insgesamt 13 von 83 Probanden, die an der pivotalen PID-Studie teilnahmen, kam es zumindest einmal im Verlauf der Studie zur Entwicklung von Antikörpern, die an die rekombinante humane Hyaluronidase (rHuPH20) binden konnten. Diese Antikörper hatten jedoch keine die rekombinante humane Hyaluronidase neutralisierende Wirkung. Es konnte kein zeitlicher Zusammenhang zwischen Nebenwirkungen und dem Bestehen von Anti-rHuPH20-Antikörpern nachgewiesen werden. Es kam zu keinem Anstieg bei der Inzidenz oder Schwere von Nebenwirkungen bei Patienten, die Antikörper gegen rekombinante humane Hyaluronidase entwickelten.
In Studien zu CIDP, die 196 Patientenjahre Nachbeobachtungszeit beinhalteten, traten bei insgesamt 16 von 132 Patienten, die rekombinante humane Hyaluronidase erhalten hatten, mindestens einmal bindende Antikörper gegen rekombinante humane Hyaluronidase auf. Bei einem Patienten traten vorübergehend neutralisierende Antikörper bei einer einzigen Messung über einen Nachbeobachtungszeitraum von 3 Jahren auf. Es wurden keine Wirksamkeits- oder Sicherheitsprobleme im Zusammenhang mit dem Auftreten neutralisierender Antikörper festgestellt.
Zur Sicherheit hinsichtlich übertragbarer Erreger, siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Normales Immunglobulin vom Menschen
Es können gelegentlich Nebenwirkungen, wie etwa Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, Fieber, Erbrechen, allergische Reaktionen, Übelkeit, Arthralgie, verminderter Blutdruck sowie mässig starke lumbale Rückenschmerzen, auftreten.
In seltenen Fällen kann es unter normalem Immunglobulin vom Menschen zu einem plötzlichen Blutdruckabfall und in Einzelfällen zu anaphylaktischem Schock kommen. Dies ist auch dann möglich, wenn der Patient bei früherer Anwendung des Arzneimittels keine Anzeichen einer Überempfindlichkeit entwickelt hat.
Lokale Reaktionen an den Infusionsstellen, wie Schwellung, Wundgefühl, Rötung, Induration, lokale Wärme, Juckreiz, Bluterguss und Ausschlag, können häufig auftreten.
Unter normalem Immunglobulin vom Menschen sind Fälle von vorübergehender aseptischer Meningitis, vorübergehenden hämolytischen Reaktionen, einem Anstieg des Creatinin Serumspiegels und/oder akutem Nierenversagen beobachtet worden (siehe Abschnitt „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
In seltenen Fällen sind unter verabreichten IVIg- oder SCIg-Präparaten thromboembolische Reaktionen wie Myokardinfarkt, Schlaganfall, Lungenembolie und tiefe Venenthrombosen aufgetreten.
Über die folgenden Nebenwirkungen wurde bei der subkutanen Verabreichung von Immunglobulin Produkten berichtet:
Anaphylaktischer Schock, anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktion, Tremor, Tachykardie, Hypotonie, Hitzegefühl, Blässe, peripheres Kältegefühl, Dyspnoe, orale Parästhesie, schwellendes Gesicht, allergische Dermatitis, muskuloskelettale Steifigkeit, Urtikaria an der Injektionsstelle, Ausschlag an der Injektionsstelle, erhöhte Alaninaminotransferase.
Auflistung von Nebenwirkungen
Die Sicherheit von HyQvia wurde in 4 klinischen Studien (160602, 160603, 160902 und 161101) bei 124 erwachsenen Patienten mit primären Immundefekten untersucht, die insgesamt 3.202 Infusionen erhielten, sowie in 2 klinischen Studien (161403 und 161505) an 100 erwachsene Patienten mit CIDP, die 3188 Infusionen erhielten.
In nachstehender Liste werden unerwünschten Wirkungen von HyQvia und diejenigen des analogen IV-Produkts integriert, und die Systemorganklassen gemäss MedDRA (Systemorganklasse und Ebene der bevorzugten Bezeichnungen) verwendet.
Die Häufigkeiten pro Infusion wurden gemäss folgender Konvention definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000, < 1/100), selten (≥1/10'000, < 1/1000), sehr selten (< 1/10'000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Nicht bekannt: Aseptische Meningitis*
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig: Anämie**, Lymphadenopathie**
Gelegentlich: erniedrigte Leukozytenzahl**, erniedrigter Hämatokrit**, erniedrigte Erythrozytenzahl**
Selten: Hämolyse**
Nicht bekannt: erniedrigte Sauerstoffsättigung**
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Überempfindlichkeit**, anaphylaktische Reaktion **
Nicht bekannt: Hypersensibilität*, anaphylaktischer Schock**
Endokrine Erkrankungen
Gelegentlich: Schilddrüsenerkrankung**
Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
Häufig: Verminderter Appetit**
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Angstanfälle**
Gelegentlich: Reizbarkeit**
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit**, Hypoaesthesie**
Gelegentlich: Migräne, Schwindelgefühl, Amnesie**, Dysarthrie**, Geschmacksstörung**, Gleichgewichtsstörung**, Tremor**
Selten: Parästhesie
Nicht bekannt: Transitorische ischämische Attacken**, zerebrovaskuläres Ereignis**
Augenerkrankungen
Häufig: Konjunktivitis**
Gelegentlich: Augenschmerzen**, Augenschwellungen**
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Gelegentlich: Vertigo**, Flüssigkeitsansammlung im Mittelohr**
Herzerkrankungen
Häufig: Tachykardie**
Nicht bekannt: Myokardinfarkt**
Gefässerkrankungen
Gelegentlich: Hypertonie, Blutdruck erhöht, peripheres Kältegefühl**, Phlebitis**
Nicht bekannt: Kreislaufkollaps*, tiefe Beinvenenthrombose*, Hypotonie**
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinalraums
Häufig: Rhinorrhoe**, Nasenverstopfung**, Schmerzen im Oropharynx**, Dyspnoe**
Gelegentlich: Oropharyngeale Schwellung**, erhöhte Atemfrequenz**
Nicht bekannt: Lungenembolie**, pulmonales Ödem**, Husten*, Gefühl des Erstickens*, Asthma*, respiratorische Insuffizienz*
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Erbrechen, Übelkeit, Abdominalschmerz (einschliesslich
Schmerzen im Ober- und Unterbauch sowie Druckschmerz), Diarrhoe, Dyspepsie**
Gelegentlich: aufgetriebener Bauch, Blähungen**
Leber- und Gallenerkrankungen
Gelegentlich: Erhöhter Blutcholesterinspiegel**, erhöhte Alaninaminotransferase**
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig: Ausschlag (11.8%)**
Häufig: Quetschung**, Dermatitis**
Gelegentlich: Erythem, Ausschlag (einschliesslich erythematöser, papulöser, makulo papulöser), Pruritus, Urtikaria, Angiooedem**, akute Urtikaria**, kalter Schweiss**, Lichtempfindlichkeitsreaktion**, nächtliche Schweissausbrüche**, Hyperhidrosis**
Nicht bekannt: toxisches Erythem der Abdominalhaut, generalisierter Ausschlag*, exfoliativer Hautausschlag*, Exfoliation der Haut*
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Myalgie, Brustschmerzen die Skelettmuskulatur betreffend, Muskelkrämpfe**, Muskelschwäche**
Gelegentlich: Arthralgie, Rückenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Muskelzucken**
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich: Proteinurie**, erhöhter Blutkreatininspiegel**, erhöhter Blut-Harnstoffspiegel**
Selten: Hämosiderinurie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Lokale Reaktionen (gesamt)a (21.9%): Schmerzen an der Infusionsstelle (einschliesslich Unbehagen, Druckschmerz, Leistenschmerzen)
Häufig: Lokale Reaktionen (gesamt): Erythem an der Infusionsstelle, Schwellung an der Infusionsstelle (einschliesslich lokale Schwellung und Ödem), Juckreiz an der Infusionsstelle (einschliesslich vulvovaginaler Pruritus), Fieber, Schwächezustände (einschliesslich Asthenie, Ermüdung, Lethargie, Unwohlsein), Brustkorbbeschwerden**, Brustkorbschmerz**, Rigor**
Gelegentlich: Lokale Reaktionen (gesamt): Verfärbung an der Infusionsstelle, blauer Fleck an der Infusionsstelle (einschliesslich Hämatom, Blutung), Raumforderung an der Infusionsstelle (einschliesslich Knötchen), Wärme an der Infusionsstelle, Induration an der Infusionsstelle, Gravitationsödem/Schwellung der Genitalienb (einschliesslich Ödem im Genitalbereich, Skrotumschwellung und vulvovaginale Schwellung), Ödem (einschliesslich peripheres Ödem, Schwellung), Schüttelfrost, Hyperhidrose, Brustenge**, Hitzewallungen**
Selten: Entzündung an der Infusionsstelle, Brennen
Nicht bekannt: Grippeähnliche Erkrankung*, Lecken an der Infusionsstelle*
a Die folgenden Nebenwirkungen sind nicht aufgeführt, werden aber bei der Häufigkeit lokaler Reaktionen auch berechnet: Hitzegefühl, Parästhesie an der Infusionsstelle.
b Gravitationsödem/Schwellung im Genitalbereich wurde nach der Verabreichung im unteren Bauchbereich beobachtet.
Untersuchungen
Gelegentlich: Direkter Coombs-Test positiv
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Nicht bekannt: Transfusionsbedingte akute Lungeninsuffizienz**
* unerwünschte Wirkung, die nach Markteinführung mit HyQvia beobachtet wurde.
** unerwünschte Wirkung, die mit dem analogen intravenösen Immunglobulin Präparat beobachtet wurde.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Zu den am häufigsten in den klinischen pivotalen Studien beobachteten lokalen Reaktionen gehören Schmerzen an der Infusionsstelle, Erythem an der Infusionsstelle und Ödem an der Infusionsstelle. Die meisten lokalen Reaktionen hatten einen leichten Schweregrad und waren selbstlimitierend. In den PID-Studien kam es zu 2 schweren lokalen Nebenwirkungen (Schmerzen an der Infusionsstelle und Schwellung an der Infusionsstelle), in den CIDP-Studien traten 4 schwere lokale Nebenwirkungen auf (Extravasation an der Infusionsstelle, Entzündung an der Infusionsstelle, Juckreiz an der Infusionsstelle und Reaktion an der Infusionsstelle). In den PID-Studien kam es in 2 Fällen zu vorübergehendem Genitalödem infolge Diffusion des Arzneimittels von der Infusionsstelle in den Abdominalraum; in einem dieser Fälle war das Ödem von schwerer Intensität. In den CIDP-Studien kam es in einem Fall zu einem leichten Genitalödem (Penisschwellung). Zu Hautveränderungen, die im Verlauf der Studie nicht wieder abgeklungen wären, kam es nicht. Während der Post-Approval-Safety-Study wurde ein Fall eines schwerwiegenden «toxischen Erythems» mit partieller lokaler Nekrose und Narbenbildung beobachtet.
Kinder und Jugendliche
PID
HyQvia wurde in einer Zulassungsstudie (Studie 161503) zur Wirksamkeit und Sicherheit bei pädiatrischen Patienten mit insgesamt 44 Teilnehmern (im Alter von 3 bis 16 Jahren) untersucht. Die Ergebnisse der Zwischenanalyse der Daten, zu deren Zeitpunkt alle Probanden die 12-monatige Teilnahme an der Studie (Beobachtungszeitraum ein Jahr) abgeschlossen hatten, zeigten ähnliche Sicherheitsprofile wie bei Erwachsenen.
In der pivotalen Studie 160603 hatten 2 der 24 pädiatrischen Patienten Gesamt-rHuPH20-Antikörperspiegel von 1:160 oder mehr. Keiner hatte neutralisierende Antikörper.
In einer prospektiven, multizentrischen Phase-4-Studie in Europa (Studie 161504) wurden 42 pädiatrische Teilnehmer (im Alter von 2 bis < 18 Jahren) untersucht, die zuvor eine Immunglobulintherapie erhalten hatten. Es wurden keine neuen Sicherheitsbedenken festgestellt.
Bei keinem Teilnehmer wurde der Nachweis (Titer ≥160) bindender rHuPH20-Antikörper erbracht.
Die Ergebnisse der klinischen Studien wiesen auf ähnliche Sicherheitsprofile bei Erwachsenen sowie Kindern und Jugendlichen, einschliesslich der Art, Häufigkeit, Schwere und Reversibilität von Nebenwirkungen, hin.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von HyQvia wurde bei Patienten im Alter von weniger als 3 Jahren nicht untersucht.
CIDP
Klinische Studien zu HyQvia an Kindern oder Jugendlichen (0 bis 18 Jahre) mit CIDP wurden nicht durchgeführt.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.